專利名稱：包含屈螺酮和炔雌醇的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包含溶出率改善的屈螺酮和炔雌醇。此外，本發(fā)明涉及制備包含屈螺酮和炔雌醇的藥物制劑的方法，以改善其溶出曲線。
當(dāng)正確地給人施用時(shí)，所述制劑可以用于產(chǎn)生阻止排卵的效果。
背景技術(shù)：
已知雌激素和結(jié)合孕激素類性激素實(shí)際上在水中是不溶的，或者緩慢溶解而使這種性能或性質(zhì)直接影響了它們的生物藥劑學(xué)性質(zhì)。
特別地，在附

圖1放大了200x的顯微照片中可以看到，由專利DE3022337和DE2652761而已知的合成的結(jié)合孕激素屈螺酮，或6β，7β，15β，16β-二亞甲基-3-氧-17α-孕-4-烯-21，17-碳內(nèi)酯(carbolactone)在晶態(tài)中具有不小于50微米的“鏟”的形狀。在口服藥物制劑例如片劑中該晶體的溶出率如附圖17所示，顯示了非常緩慢的溶出率(見LP01、LP02和LP03批次)。
已公開的申請(qǐng)EP1216712A1披露了為增加屈螺酮在水中的溶解度而在環(huán)糊精和屈螺酮之間進(jìn)行的包合絡(luò)合物的制備。
在施用后即刻，在體內(nèi)含水流體特別是胃液中差的溶出會(huì)限制藥物的生物利用度。因此，溶出率對(duì)于快速達(dá)到治療有效的藥物水平是非常關(guān)鍵的或除此以外，對(duì)于屈螺酮，它會(huì)受到活性成分的降解的影響，其中活性成分的降解是由于與pH非常低的胃液接觸時(shí)間延長(zhǎng)而導(dǎo)致的，如申請(qǐng)WO01/15701(EP1214076B1的同族專利)所述。
在體外可以在酸性介質(zhì)(HCl0.1N)中看到不同粒徑的屈螺酮的樣品的這種性質(zhì)(見附圖16)?？梢杂^測(cè)到，在初始溶出后，無論顆粒的大小如何，酸性介質(zhì)中存在的藥物都快速減少。因此，屈螺酮的生物利用度就受到了在含水介質(zhì)中較低的溶出率和與非常低pH的胃液的接觸時(shí)間延長(zhǎng)的雙重影響。
已公開的專利EP1214076B1披露了一種包含屈螺酮和炔雌醇的藥物組合物，其中屈螺酮是微粒化的形式，以使得活性物質(zhì)的顆粒具有超過10.000cm2/g的表面積，和在顯微鏡下確定的微粒的粒徑分布，其中在給定批次中沒有超過2個(gè)的顆粒的直徑大于30μm，優(yōu)選20個(gè)顆?；蚋俚念w粒的直徑在10μm到30μm之間，因此，增加了它的溶出率特別可用于口服避孕。
此外，EP1214076B1的段的最后一部分指出“取代提供微?；问降那萃?，也可以將其溶解在適當(dāng)?shù)娜軇?，例如甲醇或乙酸乙酯中，再噴霧到惰性載體顆粒的表面，然后在組合物中摻入在其表面包含屈螺酮的顆粒?！钡?，該段在EP1214076B1的說明書中僅是單獨(dú)給出的。所有的工作實(shí)施例和主要的獨(dú)立權(quán)利要求都涉及該微?；苿?br> 發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明要解決的問題是提供一種屈螺酮和炔雌醇的藥物組合物，其在水和體液中具有改善的溶出率和改善的生物利用度。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)藥物組合物中屈螺酮和炔雌醇是無定形，而不是以晶態(tài)存在時(shí)，那么它們可以改善這兩種活性成份的溶出曲線，因此提高它們的生物利用度。
此外，本發(fā)明人也證明了，使用揮發(fā)性溶劑二氯甲烷，特別是聯(lián)合使用溶劑二氯甲烷和甲醇的混合物，與單獨(dú)使用甲醇相比會(huì)顯著改善溶出率的結(jié)果。進(jìn)一步的描述，參見例如本文實(shí)施例4的表2和實(shí)施例5的表3。單獨(dú)使用甲醇是現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)EP1214076B1理論上推薦的(見上)。
如這里解釋的，使用揮發(fā)性溶劑二氯甲烷溶解藥物。在接下來的制粒步驟中，進(jìn)行干燥直到溶劑的殘留水平非常低(見實(shí)施例1)。但是，盡管很低，但本領(lǐng)域技術(shù)人員明白，仍有可能在最終的藥物組合物中測(cè)定出少量的感興趣的揮發(fā)性溶劑。如技術(shù)人員所知，這可以通過，例如使用氣相色譜法(GC)和質(zhì)譜法(MS)來完成。
因此，本發(fā)明的第一個(gè)方面涉及一種藥物組合物，包含無定形形式的屈螺酮和炔雌醇，其吸附于治療惰性的固體載體上，并與藥學(xué)可接受的賦形劑聯(lián)合，其特征在于該組合物包含可測(cè)定量的揮發(fā)性溶劑二氯甲烷。
如上所述，優(yōu)選使用溶劑二氯甲烷和甲醇的混合物。因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，第一個(gè)方面的組合物其特征在于，該組合物包含可測(cè)定量的揮發(fā)性溶劑二氯甲烷和甲醇。
提高屈螺酮和炔雌醇的溶出率，包括引導(dǎo)它們的晶體結(jié)構(gòu)改變，以使得溶解藥物所需的能量大大降低。在此情況下，將大大提高溶出率，從而實(shí)現(xiàn)藥物吸收率的提高。這樣就減少了藥物與pH過低的胃介質(zhì)的接觸時(shí)間，因此避免了敏感藥物通過如上所述的水解而發(fā)生最終的降解反應(yīng)。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種藥物組合物，包含無定形而不存在晶態(tài)的屈螺酮和炔雌醇，優(yōu)選在其制備中從非微?；乃幬镩_始并使用足夠的溶出/?；軇?br> 令人驚奇地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過在溶劑二氯甲烷和甲醇混合物的適當(dāng)組合中屈螺酮和炔雌醇的增溶作用和隨后在適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)惰性賦形劑上的吸附作用，獲得了最大的溶出率。
已經(jīng)觀察到，使用另外的溶劑例如乙醇，甚至在加熱下，盡管溶解了藥物，但無法應(yīng)用到藥學(xué)上適當(dāng)?shù)馁x形劑上。
此外，與單獨(dú)使用甲醇相比，二氯甲烷的使用，特別是溶劑二氯甲烷和甲醇的混合物的聯(lián)合使用得到了改善的結(jié)果。
設(shè)計(jì)本發(fā)明的新藥物組合物，以使屈螺酮和炔雌醇在作為參照溶劑的水中的快速溶出。
更特別地，本發(fā)明提供一種固體顆粒組合物，包含無定形態(tài)并吸附到治療惰性的載體上的屈螺酮和炔雌醇，其中一些組分在水中是可溶的，另一些在水中是不溶的，特征在于其促進(jìn)了藥物制劑的快速崩出。
更為特別的是，本發(fā)明的藥物組合物的另一個(gè)目的是提供溶出改善的屈螺酮和炔雌醇，其包含由無定形態(tài)并吸附在固體、治療惰性的載體上的屈螺酮和炔雌醇構(gòu)成的被吸附物，并與藥學(xué)可接受的賦形劑聯(lián)合的固體顆粒制劑。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該固體顆粒組合物包含選自下列材料或其適當(dāng)混合物的顆粒用無定形態(tài)的屈螺酮和炔雌醇涂敷的玉米淀粉、預(yù)膠凝淀粉、乳糖、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、黃色氧化鐵和聚維酮。
此外，本發(fā)明的另一個(gè)目的是屈螺酮和炔雌醇的藥物組合物的制備方法，其中所述活性化合物被發(fā)現(xiàn)是無定形態(tài)，不含晶體形式。
因此，本發(fā)明的第二個(gè)方面涉及制備第一個(gè)方面的屈螺酮和炔雌醇的新的藥物組合物的方法，包括下列步驟i)將屈螺酮和炔雌醇溶解于揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性溶劑的混合物中，ii)任選加入水溶性聚合物，iii)混合，直至溶解，iv)將所得到的溶液施用于固體、治療惰性載體的顆粒上，和v)干燥所得到的被吸附物。優(yōu)選地，至少一種步驟(i)的揮發(fā)性溶劑是二氯甲烷。優(yōu)選地，在步驟(ii)中加入水溶性聚合物。
在本發(fā)明的藥物組合物的制備中使用的活性化合物屈螺酮和炔雌醇，優(yōu)選是非微?；念w粒形式，更優(yōu)選用BET技術(shù)測(cè)定的平均直徑不小于50μm，表面積小于約5000cm2/g。
有利地，使用非微?；男问綔p少了與在處理激素例如微粒化過程中還需增加的步驟有關(guān)的環(huán)境方面的不便。
本發(fā)明的第三個(gè)方面涉及藥物制劑，包含多個(gè)劑量單元，用于在至少連續(xù)21天的時(shí)間里每日口服，其中所述劑量單元包含約1到4mg屈螺酮和約0.01到0.05mg炔雌醇，其特征在于如本發(fā)明的第一個(gè)方面或其實(shí)施方案所述，所述屈螺酮和炔雌醇是無定形，吸附到治療惰性固體載體上，并與藥學(xué)可接受的賦形劑聯(lián)合。
本發(fā)明的第四個(gè)方面涉及屈螺酮與炔雌醇的組合在制備本發(fā)明的第一個(gè)方面或其實(shí)施方案所述的阻止哺乳動(dòng)物特別是人排卵的藥物組合物中的用途，該組合物包含對(duì)應(yīng)于每日劑量量的屈螺酮，當(dāng)施用該組合物時(shí)是約1mg到4mg，和包含對(duì)應(yīng)于每日劑量量的炔雌醇，當(dāng)施用該組合物時(shí)是約0.01到0.05mg。
可替代地，該第四方面可以是哺乳動(dòng)物，特別是人阻止排卵的方法，包括施用本發(fā)明的第一方面或其實(shí)施方案所述的藥物組合物，該組合物包含多個(gè)用于每日口服的劑量單元，其中所述劑量單元包含約1到4mg屈螺酮和約0.01到0.05mg炔雌醇，其中屈螺酮和炔雌醇是無定形，吸附到治療惰性固體載體上，并與藥學(xué)可接受的賦形劑聯(lián)合。
附圖簡(jiǎn)述附圖1顯示的是晶態(tài)屈螺酮的顯微照片(放大200x)附圖2A顯示的是一個(gè)乳糖顆粒的顯微照片；附圖2B顯示的是一批乳糖顆粒的顯微照片；附圖2C顯示的是一個(gè)玉米淀粉顆粒的顯微照片；附圖2D顯示的是一批玉米淀粉顆粒的顯微照片；附圖2E顯示的是一個(gè)預(yù)膠凝淀粉顆粒的顯微照片；附圖2F顯示的是一批預(yù)膠凝淀粉顆粒的顯微照片；附圖2G顯示的是一個(gè)交聯(lián)羧甲纖維素鈉顆粒的顯微照片；附圖2H顯示的是一批交聯(lián)羧甲纖維素鈉顆粒的顯微照片；附圖2I顯示的是一個(gè)黃色氧化鐵顆粒的顯微照片；附圖2J顯示的是一批黃色氧化鐵顆粒的顯微照片；附圖2K顯示的是一個(gè)聚維酮顆粒的顯微照片；附圖2L顯示的是一批聚維酮顆粒的顯微照片；附圖3顯示的是被吸附物的兩種不同組分的物理混合物的顯微照片；附圖4A和4B顯示的是在適合獲得片劑的組分上屈螺酮和炔雌醇被吸附物的顯微照片。
附圖5顯示的是乳糖單獨(dú)的DSC曲線附圖6顯示的是屈螺酮的DSC曲線圖；附圖7顯示的是硬脂酸鎂的DSC曲線圖；附圖8顯示的是玉米淀粉的DSC曲線圖；附圖9顯示的是預(yù)膠凝淀粉的DSC曲線圖；附圖10顯示的是黃色氧化鐵的DSC曲線圖；附圖11顯示的是交聯(lián)羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol)的DSC曲線圖；附圖12顯示的是聚維酮的DSC曲線圖；附圖13顯示的是安慰劑(不含屈螺酮和炔雌醇的賦形劑組分的混合物)的DSC曲線圖；附圖14顯示的是被吸附物組分的簡(jiǎn)單混合物的DSC曲線圖。
附圖15顯示的是實(shí)施例1的包含吸附到惰性賦形劑上的屈螺酮和炔雌醇的顆粒的DSC曲線圖。
附圖16顯示的是在強(qiáng)酸性水介質(zhì)HCl0.1N中屈螺酮片劑的溶出曲線。
附圖17顯示的是本發(fā)明的包含吸附到惰性賦形劑上的無定形屈螺酮的片劑，與包含不同大小顆粒的晶體屈螺酮的組合物的溶出曲線的比較。
附圖18顯示的是本發(fā)明的包含吸附到惰性賦形劑上的無定形炔雌醇的片劑，與包含不同大小顆粒的晶體炔雌醇的組合物的溶出曲線的比較。
發(fā)明詳述包含屈螺酮和炔雌醇的藥物組合物及其制備方法關(guān)于第一方面，本發(fā)明提供一種固體顆粒制劑，包括吸附于藥學(xué)可接受和治療惰性載體上的無定形態(tài)的屈螺酮和炔雌醇。
本文中術(shù)語“吸附到治療惰性的固體載體上”也作“吸附到治療惰性的固體基質(zhì)上”，這兩個(gè)術(shù)語可以互換使用。
優(yōu)選地，該固體顆粒制劑包含用無定形態(tài)的屈螺酮和炔雌醇涂敷的藥學(xué)可接受的賦形劑的顆粒，并準(zhǔn)備壓制成最終的藥物制劑。
根據(jù)下列步驟可以獲得本發(fā)明的組合物i)將屈螺酮和炔雌醇溶解于揮發(fā)性溶劑的混合物中，ii)加入水溶性和/或可溶于揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性溶劑的混合物的聚合物，iii)混合，直至溶解，iv)將所得到的溶液施用于藥學(xué)可接受和治療惰性的固體顆粒的載體上，和v)干燥所得到的被吸附物。
該揮發(fā)性溶劑可以是甲醇。但是，優(yōu)選地該揮發(fā)性溶劑是二氯甲烷，更優(yōu)選是二氯甲烷和甲醇的混合物，其用于藥物制備方法中是可接受的。
優(yōu)選地，該揮發(fā)性溶劑是二氯甲烷/甲醇的[9到4]∶[3到0.5]v/v混合物。在混合物的范圍內(nèi)，優(yōu)選該揮發(fā)性溶劑是二氯甲烷/甲醇的6∶1v/v混合物或二氯甲烷/甲醇的5∶2v/v混合物。
可以如例如US4.129.564所述來制備屈螺酮。在本發(fā)明的藥物組合物的制備中使用的藥物屈螺酮優(yōu)選是非微?；念w粒，該顆粒用BET技術(shù)測(cè)定的平均直徑不小于50μm，表面積小于約5000cm2/g。
可以根據(jù)GB516.444，US2.243.887，US2.251.939，US2.265.976和US2.267.257所述的方法來制備雌激素炔雌醇。在本發(fā)明的藥物組合物的制備中使用的藥物炔雌醇優(yōu)選是非微?；念w粒，該顆粒用BET技術(shù)測(cè)定的平均直徑不小于50μm，表面積小于約5000cm2/g。
制備粘合溶劑可接受的水溶性聚合物與在本發(fā)明的方法中優(yōu)選的一樣，優(yōu)選選自聚乙烯吡咯烷酮，更優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮Povidone K30(例如由BASF或ISP提供)。
其它適當(dāng)?shù)乃苄跃酆衔锏睦影ㄟx自下列的聚合物海藻酸、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、角叉菜膠、糊精、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇和Povidone K90。
將所得到的溶液應(yīng)用于固體顆粒的基質(zhì)上，該顆粒是藥學(xué)可接受和治療惰性的。該應(yīng)用優(yōu)選是用混合器/制粒機(jī)例如小型混合器完成的。但是，這也可以通過其他技術(shù)例如基于流化床的噴霧技術(shù)來完成。
用于制備本發(fā)明的基質(zhì)的適當(dāng)?shù)念w粒材料優(yōu)選選自淀粉、預(yù)膠凝淀粉、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、或黃色氧化鐵，以及它們的混合物。
使用的乳糖優(yōu)選是一水合乳糖，其在制藥工業(yè)中一般用作賦形劑和稀釋劑。該乳糖可以是由制造商例如MEGGLE、QUEST International、或BORCULO Whey Products提供的。
淀粉可以來自玉米或馬鈴薯，通常在制藥工業(yè)中用作稀釋劑。該淀粉可以是由下列廠商提供的ORCON、OAVEBE、CERESTAR INT.SALES、GRAIN PROCESSING CORP.、PARTICLE DYNAMICs INC.、GLUTAL等等。
預(yù)膠凝淀粉可以來自玉米或馬鈴薯，通常在制藥工業(yè)中用作稀釋劑和粘著劑。該預(yù)膠凝淀粉可以是由下列廠商提供的COLORCON、OAVEBE、CERESTAR INT.SALES、GRAIN PROCESSING CORP.、PARTICLEDYNAMICs INC.、GLUTAL等等。
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉通常在制藥工業(yè)中用作超崩解劑，可以由COLORCON、ALLCHEM INTERNATIONAL、METSA SPECIALITY CHEMICAL LTD、AVEBE等等來提供。
黃色氧化鐵通常在制藥工業(yè)中用作著色材料，可以由COLORCON來提供。
硬脂酸鎂通常在制藥工業(yè)中用作潤(rùn)滑劑，可以由LE STAR QUIMICA來提供。
所獲得的顆?？梢杂帽绢I(lǐng)域內(nèi)的任何已知的干燥技術(shù)來干燥，優(yōu)選可以在靜止床干燥器中完成干燥。
進(jìn)行干燥，直至獲得的溶劑殘留水平在國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)會(huì)議對(duì)人用的藥物產(chǎn)品的注冊(cè)的技術(shù)需要所要求的，即其Q3C標(biāo)準(zhǔn)的100倍以下。
通過干燥該顆粒，在屈螺酮和炔雌醇溶液中聚乙烯吡咯烷酮的存在通過形成三維聚合物結(jié)構(gòu)而發(fā)揮作用，以阻止屈螺酮和炔雌醇的晶體生長(zhǎng)，從而使得藥物以無定形態(tài)沉積于賦形劑顆粒之上。隨后，應(yīng)當(dāng)僅使該混合物潤(rùn)滑，以進(jìn)行壓制，并獲得可以給予劑量單元的藥物制劑。
本發(fā)明的一個(gè)單獨(dú)的方面涉及一種藥物組合物，包含無定形的吸附到治療惰性的固體載體上的屈螺酮和炔雌醇，并與藥學(xué)可接受的賦形劑聯(lián)合，該藥物組合物是由本發(fā)明的第二個(gè)方面和其實(shí)施方案所述的制備藥物組合物的方法獲得的。
下面給出制備的具體實(shí)施例。其目的僅僅是解釋說明，而不是打算限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍是由權(quán)利要求確定的。
藥物制劑優(yōu)選地，本發(fā)明的第三方面的藥物制劑的特征在于，其包含無定形的吸附到固體基質(zhì)上的屈螺酮和炔雌醇，其中固體基質(zhì)選自玉米淀粉、預(yù)膠凝淀粉、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、黃色氧化鐵、聚乙烯吡咯烷酮、或它們中一種或多種的混合物的顆粒，并與藥學(xué)可接受的賦形劑聯(lián)合。
進(jìn)一步地，該藥物制劑優(yōu)選特征在于在根據(jù)美國(guó)藥典第27版裝置2的溶出裝置中，在37℃和以50rpm攪拌的900ml蒸餾水中進(jìn)行的測(cè)試中，至少80％的屈螺酮在20分鐘內(nèi)從所述劑量單元中溶出。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該藥物制劑優(yōu)選的特征在于在根據(jù)美國(guó)藥典第27版裝置2的溶出裝置中，在37℃和以50rpm攪拌的900ml蒸餾水中進(jìn)行的測(cè)試中，至少80％的炔雌醇在20分鐘內(nèi)從所述劑量單元中溶出。
特別適合口服的組合物是單一劑量制劑例如片劑、膠囊、丸劑、小包中的粉末等等。這些劑量單元通常包含約1mg到約4mg，優(yōu)選3mg的屈螺酮，和約0.01到約0.05mg，優(yōu)選0.02到0.03mg的炔雌醇。
阻止哺乳動(dòng)物排卵的方法可替代地，第四個(gè)方面是阻止哺乳動(dòng)物特別是人排卵的方法，包括施用如本發(fā)明的第一方面或其實(shí)施方案所述的藥物組合物，該組合物包括多個(gè)每日口服的劑量單元，其中所述劑量單元包括約1mg到4mg屈螺酮和約0.01到0.05mg炔雌醇，其中屈螺酮和炔雌醇是無定形的形式，吸附在固體治療惰性的載體上，并與可接受的藥學(xué)賦形劑聯(lián)合。
在本發(fā)明的第四方面的阻止哺乳動(dòng)物特別是人排卵的方法中，每日口服優(yōu)選連續(xù)至少21天。
進(jìn)一步地，7或更少的所述劑量單元不包含活性劑。可替代地，也可能在給藥方案中包括7天或更短的時(shí)間里不攝取劑量單元。
在適當(dāng)?shù)膶?shí)施方案中，包含屈螺酮和炔雌醇的組合的每日劑量的數(shù)目可以是21，22，23或24，然后不包含活性劑的每日劑量單元的數(shù)目可以是7，6，5或4，視情況而定。
可替代地，本發(fā)明的第一個(gè)方面或其實(shí)施方案所述的藥物組合物可以用于激素代替療法(HRT)。技術(shù)人員明白如何優(yōu)化激素代替療法的劑量和給藥。
藥學(xué)可接受的賦形劑當(dāng)使用“藥學(xué)可接受的賦形劑”時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解為任何藥學(xué)可接受的常規(guī)載體，包括粘合劑、片劑崩解劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、片劑助流劑、片劑和膠囊的遮光劑、著色劑、甜味劑、調(diào)味劑、抗氧化劑、緩沖劑等等。
所使用的表述“粘合劑”是指用于引起片劑顆粒中粉狀粒子附著的物質(zhì)，包括的例子為，但不限于羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、糖類、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、聚乙二醇、聚氧化乙烯或其組合，和具有本領(lǐng)域一般知識(shí)的技術(shù)人員已知的類似物質(zhì)。
所使用的表述“片劑崩解劑”是指在固體給藥制劑中用于促進(jìn)固體塊破裂成小顆粒的化合物。崩解劑的例子包括但不限于，淀粉、預(yù)膠凝淀粉、膨潤(rùn)土、微晶纖維素和其酯和鹽、羧甲基纖維素鈣或鈉和其修飾物、藻酸鹽、網(wǎng)狀的聚維酮、膠例如瓜爾膠、瓊脂、果膠和具有本領(lǐng)域一般知識(shí)的技術(shù)人員已知的類似物質(zhì)。
所使用的表述“片劑稀釋劑或填充劑”是指在片劑和膠囊的制備中，用于產(chǎn)生所需的質(zhì)量的作為填充材料的惰性物質(zhì)，包括的例子為，但不限于二堿式磷酸鈣、高嶺土、乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、山梨糖醇、淀粉和糖類(單和多糖)和具有本領(lǐng)域一般知識(shí)的技術(shù)人員已知的類似物質(zhì)。
所使用的表述“潤(rùn)滑劑”是指在片劑的制備中使用的在壓片期間減少摩擦的物質(zhì)，包括的例子為，但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸、1-亮氨酸、硬脂酸鋅、滑石和具有本領(lǐng)域一般知識(shí)的技術(shù)人員已知的類似物質(zhì)。
所使用的表述“片劑助流劑”或“流動(dòng)促進(jìn)劑”是指在膠囊和片劑的制備中使用的用于促進(jìn)顆粒的流動(dòng)性的試劑，包括的例子為，但不限于膠體硅、玉米淀粉、滑石、硅酸鈣、硅酸鎂、和具有本領(lǐng)域一般知識(shí)的技術(shù)人員已知的類似物質(zhì)。
所使用的表述“片劑和膠囊的遮光劑”是指用不透明的覆蓋物與或不與著色劑組合來涂敷片劑或膠囊的化合物，包括的例子為，但不限于二氧化鈦、碳酸鎂、碳酸鈣和具有本領(lǐng)域一般知識(shí)的技術(shù)人員已知的類似物質(zhì)。
所使用的表述“著色劑”是指使藥物組合物具有顏色的化合物，例如但不限于，焦糖、氧化鐵、β-胡蘿卜素、胭脂紅、姜黃、發(fā)色母體和其噴霧劑和具有本領(lǐng)域一般知識(shí)的技術(shù)人員已知的其他物質(zhì)。
所使用的表述“甜味劑”是指使制劑具有甘甜味道的化合物，包括的例子為，但不限于蔗糖、葡萄糖、阿斯帕坦、甘露醇、糖精鈉、山梨糖醇和具有本領(lǐng)域一般知識(shí)的技術(shù)人員已知的類似物質(zhì)。
所使用的表述“調(diào)味劑”是指用于使藥物制劑具有香味和/或令人愉快的香氣的化合物。調(diào)味劑的例子包括但不限于，調(diào)味料和芳香油、合成的調(diào)味料和/或天然油、和植物提取物、樹葉、花、果以及這些的另外組合。
所使用的表述“抗氧化劑”是指阻止氧化，并以此阻止了活性劑和其他組分經(jīng)氧化過程變質(zhì)的試劑，包括的例子為，但不限于抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸鹽、硫酸氫鈉和具有本領(lǐng)域一般知識(shí)的技術(shù)人員已知的類似物質(zhì)。
此處使用的表述“緩沖劑”是指當(dāng)在組合物中溶解或加入酸或堿時(shí)，用于抵抗pH改變的化合物，包括的例子為，但不限于，聚偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、單堿式醋酸鈉、枸櫞酸鈉和具有本領(lǐng)域一般知識(shí)的技術(shù)人員已知的類似物質(zhì)。
應(yīng)當(dāng)理解的是，在藥物制劑領(lǐng)域使用的化合物一般都具有不同的功能和目的，也就是說，因此所述的試劑并不是只有一個(gè)特定的功能或局限于該功能。
本發(fā)明另外獨(dú)立方面如所解釋和在本文的實(shí)施例(見例如實(shí)施例4的表2和實(shí)施例5的表3)中所證明的那樣，所述的藥物組合物的特征在于非常好的溶出曲線。更具體地，其特征在于在公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)溶出裝置中進(jìn)行的試驗(yàn)中，至少80％的屈螺酮和炔雌醇在20分鐘內(nèi)從所述的組合物中溶出。
這是第一次描述了一種具有優(yōu)選的溶出曲線的藥物組合物，這是對(duì)本領(lǐng)域的顯著貢獻(xiàn)。如所解釋的，這樣的藥物組合物優(yōu)選是通過使用二氯甲烷作為揮發(fā)性溶劑的一種而獲得的。但是，當(dāng)本領(lǐng)域技術(shù)人員現(xiàn)在知道可以獲得這樣的藥物組合物時(shí)，他可以進(jìn)一步研究該問題，并可能鑒定出其他能用于制備適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物的除二氯甲烷以外的溶劑。
因此，本發(fā)明的一個(gè)另外的獨(dú)立方面涉及一種藥物組合物，包含無定形和吸附在治療惰性固體載體上的屈螺酮和炔雌醇，并與藥學(xué)可接受的賦形劑聯(lián)合，其特征在于在根據(jù)美國(guó)藥典第27版裝置2的溶出裝置中，在37℃和以50rpm攪拌的900ml蒸餾水中進(jìn)行的測(cè)試中，至少80％的屈螺酮和至少80％的炔雌醇在20分鐘內(nèi)從所述組合物中溶出。
如上述討論，本發(fā)明的該另外的獨(dú)立方面的藥物組合物可以通過使用二氯甲烷作為揮發(fā)性溶劑來制備。但是，也可以通過使用不包括二氯甲烷的其他揮發(fā)性溶劑來制備。
此外，本發(fā)明的另一獨(dú)立方面涉及一種制備本發(fā)明的上述另外的獨(dú)立方面的藥物組合物的方法，包括下列步驟i)將屈螺酮和炔雌醇溶解于揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性溶劑的混合物中，
ii)任選地，加入水溶性聚合物，iii)混合，直至溶解，iv)將所得到的溶液施用于治療惰性的固體顆粒的基質(zhì)上，和v)干燥所得到的成粒的被吸附物。
優(yōu)選地，在步驟ii)中加入水溶性聚合物。
本文的實(shí)施例為鑒定其他適當(dāng)?shù)膿]發(fā)性溶劑(非二氯甲烷)提供了指導(dǎo)。例如，比較實(shí)施例2B表明，單獨(dú)使用16ml甲醇不足以完全溶解3.06g屈螺酮。這可以用于作為鑒定適當(dāng)溶劑的基礎(chǔ)?？梢灾貜?fù)如實(shí)施例1所述的溶出度方案，但使用一組其他的適當(dāng)溶劑候選者。能完全溶解屈螺酮的溶劑就是本文優(yōu)選的溶劑。
因此，上述另外的獨(dú)立方面的方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是，其中步驟i)的揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性溶劑的混合物是能在下列溶出分析中完全溶解屈螺酮的溶劑取16.0ml揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性溶劑的混合物置于不銹鋼攪拌裝置中，然后在恒定的攪拌下加入0.0306g炔雌醇(粒徑不小于50μm非微?；?，振蕩/攪拌該混合物直至完全溶劑，然后恒定的攪拌下加入3.06g屈螺酮(粒徑不小于50μm、非微?；?，直至屈螺酮完全溶解。
上述涉及本發(fā)明各個(gè)方面的所有實(shí)施方案也是涉及本部分所述的本發(fā)明的另外的獨(dú)立方面的優(yōu)選實(shí)施方案。
實(shí)施例參考實(shí)施例晶體屈螺酮在酸性介質(zhì)中的溶出曲線該溶出曲線是來自包含具有不同大小顆粒的晶態(tài)屈螺酮的片劑，用美國(guó)藥典第27版裝置2指定的溶出裝置，在37℃恒溫和以50rpm攪拌的900ml硫酸月桂基酯、0.07％的強(qiáng)酸性介質(zhì)HCl0.1N中獲得的。在不同時(shí)間點(diǎn)溶出的藥物量的結(jié)果概述于下表中
表1
樣品LP01一批平均粒徑＞100μm的非微?；木w屈螺酮的片劑LP02一批平均粒徑＝100μm的非微粒化的晶體屈螺酮的片劑LP04一批平均粒徑＝10μm的微?；木w屈螺酮的片劑為對(duì)表1所示結(jié)果進(jìn)行更好的解釋，該結(jié)果也顯示于附圖16。從該附圖中，我們可以看出不管顆粒的大小如何，屈螺酮在酸性介質(zhì)中都是不穩(wěn)定的。
實(shí)施例1制備1000個(gè)片劑所需的量顆粒屈螺酮(+2％過量為彌補(bǔ)過程中的損失) 3.0600g炔雌醇(+2％過量為彌補(bǔ)過程中的損失) 0.0306g玉米淀粉12.7800g預(yù)膠凝淀粉 15.4400g一水合乳糖 44.0000g交聯(lián)羧甲纖維素鈉0.4000g黃色氧化鐵 0.0900g聚維酮 3.4000g
二氯甲烷/甲醇(6∶1) 16.0000ml潤(rùn)滑和最終的混合物交聯(lián)羧甲纖維素鈉 0.4000g硬脂酸鎂 0.4000g覆蓋物/包衣含水的澄清色淀5％0.0060g(5％的OPADRY YS-1-7006)II.制備技術(shù)II.1.活性成分和粘合劑的溶出將16.00ml的6∶1的二氯甲烷/甲醇溶液置于不銹鋼攪拌裝置中。接著在恒定攪拌下加入0.0306g粒徑不小于50μm的非微?；娜泊拼?預(yù)先加入過量2％以彌補(bǔ)過程中的損失)。振蕩/攪拌該混合物直至完全溶解。接著在恒定攪拌下加入3.0600g粒徑不小于50μm的非微?；那萃?預(yù)先加入過量2％以彌補(bǔ)過程中的損失)直至完全溶解。當(dāng)溶解后，攪拌下加入％3.4000g聚乙烯吡咯烷酮K-30直至完全溶解。
II.2.?；?干燥在預(yù)先大小調(diào)節(jié)為30目網(wǎng)的行星式混合器中加入下列物質(zhì)44.0000g一水合乳糖、12.7800g米淀粉、15.4400g預(yù)膠凝淀粉、0.4000g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和0.0900g黃色氧化鐵?；旌?5到20分鐘。
然后，加入包含活性成分的預(yù)先制好的粘合溶液，捏合它們，直至達(dá)到適合?；某矶?。如果必要，可以加入另外的溶劑(二氯甲烷/甲醇6∶1的混合物)。
將其通過10目網(wǎng)而?；摑駢K。在加熱器中在40℃干燥24小時(shí)，直至獲得的溶劑殘留水平在國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)會(huì)議對(duì)人用的藥物產(chǎn)品的注冊(cè)的技術(shù)需要所允許的，即其Q3C標(biāo)準(zhǔn)的100倍以下。
在一個(gè)單獨(dú)的試驗(yàn)中，通過噴霧將粘合溶劑施用于固體顆粒的基質(zhì)上。其通過下列方法來完成。在預(yù)先大小調(diào)節(jié)為30目的流化床干燥器/制粒機(jī)中加入44.0g一水合乳糖、12.780g玉米淀粉、15.44g預(yù)膠凝淀粉、0.400g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和0.0900g黃色氧化鐵。攪拌15到20分鐘。然后噴霧該包含活性成分的預(yù)先制好的粘合溶劑。在40℃干燥該濕塊。
II.3.最終的混合物-壓制-覆蓋將干燥后的顆粒通過網(wǎng)18，然后加入0.4000g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和0.4000g硬脂酸鎂?；旌?5分鐘。用裝有一組直徑13/64”、重量為80mg/片和6-12的Stron Cobb單元的力量的平雙凹面沖床的旋轉(zhuǎn)器將所得到的顆粒壓制成片劑。
用含水的澄清色淀5％將該壓制片包衣。在行星式混合器中?；呐蔚拿Q為L(zhǎng)PDIVuru，在流化床干燥器中?；呐蔚拿Q為L(zhǎng)PDISpray。
在電子顯微鏡下分析在該方法的每個(gè)步驟中各組分的形態(tài)。在放大200x的圖1的顯微照片中顯示的是屈螺酮的晶體，其特征是大于50μm的“鏟”形。附圖2A至2L顯示的是用作活性劑基質(zhì)的治療惰性材料的顯微照片。具體地，附圖2A和2B分別顯示的是一個(gè)乳糖顆粒和一批乳糖顆粒的顯微照片；附圖2C和2D分別顯示的是一個(gè)玉米淀粉顆粒和一批玉米淀粉顆粒的顯微照片；附圖2E和2F分別顯示的是一個(gè)預(yù)膠凝淀粉顆粒和一批預(yù)膠凝淀粉顆粒的顯微照片；附圖2G和2H分別顯示的是一個(gè)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉顆粒和一批交聯(lián)羧甲基纖維素鈉顆粒的顯微照片；附圖2I和2J分別顯示的是一個(gè)黃色氧化鐵顆粒和一批黃色氧化鐵顆粒的顯微照片；附圖2K和2L分別顯示的是一個(gè)聚維酮顆粒和一批聚維酮顆粒的顯微照片。
附圖3顯示的是不同組分的物理混合物的顯微照片。附圖4A和4B是在惰性組分上屈螺酮和炔雌醇被吸附物的顆粒的2個(gè)視角的顯微照片。
實(shí)施例2用與實(shí)施例1所述類似的方法制備一批1000個(gè)片劑，其中揮發(fā)性溶劑二氯甲烷/甲醇的混合物中，其比例是5∶2。獲得與實(shí)施例1所述類似的結(jié)果。
實(shí)施例2B這是一個(gè)比較實(shí)施例，其中僅使用甲醇作為溶劑。下面僅給出與實(shí)施例1相比的差異。用與實(shí)施例1相同的方法完成該試驗(yàn)。
在第一個(gè)實(shí)施例中僅使用16ml甲醇。這16ml與在實(shí)施例1中使用的16ml二氯甲烷/甲醇(6∶1)體積相等。當(dāng)完成步驟“II.1.活性成分和粘合劑的溶解”時(shí)，重要的是需要注意，16ml量的甲醇并不足以全部溶解屈螺酮，因?yàn)榧状嫉娜芙庑院艿?。回想在?shí)施例1中，屈螺酮是完全溶解的。盡管如此，但是根據(jù)實(shí)施例1繼續(xù)施行該方法，其中在步驟“II.2.在化-干燥”中使用行星式混合器并捏合。?；淖罱K批次的名稱為L(zhǎng)PDIMet-16ml。
有鑒于此，進(jìn)行額外的試驗(yàn)，其中在步驟“II.1.活性成分和粘合劑的落解”中加入甲醇，直至完全溶解。需求量是154.3ml甲醇。對(duì)甲醇如此之高的需求量一般對(duì)于相關(guān)的工業(yè)?；椒ㄊ沁^度的。根據(jù)實(shí)施例1繼續(xù)進(jìn)行該方法，其中在步驟“II.2.?；?干燥”中使用流化床干燥器并噴霧。?；淖罱K批次的名稱為L(zhǎng)PDIMet-154ml。
實(shí)施例3差示掃描量熱法(DSC)DSC-使用10℃/分鐘的Shimadzu DSC-60，30ml/分鐘的氮?dú)饬髯鳛榇祾哂玫臍怏w-證明了不存在根據(jù)實(shí)施例1獲得的被吸附物中屈螺酮的晶態(tài)的融合性質(zhì)的吸熱信號(hào)。
在根據(jù)實(shí)施例1制備屈螺酮和炔雌醇被吸附物以前，通過DSC分析不同的惰性組分和屈螺酮。附圖5顯示的是一水合乳糖單獨(dú)的DSC曲線圖；附圖6顯示的是晶態(tài)屈螺酮(吸熱開始時(shí)的溫度To＝198.9+0.8℃)的DSC曲線圖。附圖7顯示的是硬脂酸鎂的DSC曲線圖；附圖8顯示的是玉米淀粉的DSC曲線圖；附圖9顯示的是預(yù)膠凝淀粉的DSC曲線圖；附圖10顯示的是黃色氧化鐵的DSC曲線圖；附圖11顯示的是交聯(lián)羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol)的DSC曲線圖；附圖12顯示的是聚維酮K30的DSC曲線圖。
附圖13顯示的是不舍屈螺酮和炔雌醇的惰性賦形劑組分或安慰劑的DSC曲線圖。
附圖14顯示的是簡(jiǎn)單混合物形態(tài)的被吸附物組分的混合物的DSC曲線圖，其中特別地標(biāo)記了晶態(tài)(在197℃融合的吸熱)的屈螺酮的融合的信號(hào)。
附圖15顯示的是實(shí)施例1獲得的包含吸附到惰性賦形劑上的屈螺酮和炔雌醇的顆粒的DSC曲線圖，其中注意到缺少晶態(tài)屈螺酮的融合的峰。峰的缺失表明了實(shí)施例1提供的方法導(dǎo)致了屈螺酮晶態(tài)的喪失，其中通過將顆粒干燥，在屈螺酮和炔雌醇溶液中聚乙烯吡咯烷酮的存在通過三維聚合物結(jié)構(gòu)的形成而發(fā)揮作用，阻止了兩種活性化合物的晶體生長(zhǎng)，從而使得藥物以無定形態(tài)沉積于賦形劑顆粒之上。
實(shí)施例4屈螺酮的比較溶出曲線用美國(guó)藥典第27版裝置2指定的溶出裝置，在37℃以50rpm攪拌的900ml蒸餾水中測(cè)定從根據(jù)實(shí)施例1和“僅甲醇”的比較實(shí)施例2B所得的壓制片中獲得屈螺酮的溶出曲線。類似地，由包含具有不同大小的顆粒的晶態(tài)屈螺酮的片劑獲得屈螺酮的溶出曲線。不同時(shí)間溶解的藥物的量的結(jié)果概述于下表中
表2
樣品LP01一批平均粒徑＞100μm的非微粒化的晶體屈螺酮的片劑LP02一批平均粒徑＝10μm的非微?；木w屈螺酮的片劑LP03一批平均粒徑＝70μm的非微?；木w屈螺酮的片劑LPDIVuru和LPDISpray一批含有根據(jù)實(shí)施例1(即使用二氯甲烷和甲醇的混合物)獲得的無定形的屈螺酮和炔雌醇被吸附物的片劑。對(duì)于LPDIVuru，在行星式混合器中進(jìn)行?；⒛蠛?，對(duì)于LPDISpray，在流化床干燥器中進(jìn)行粒化并噴霧。
LPDIMet-16ml和LPDIMet-154ml一批含有根據(jù)比較實(shí)施例2B(即僅使用甲醇)獲得的無定形的屈螺酮和炔雌醇的被吸附物的片劑。前者是使用16ml甲醇(與實(shí)施例1相同的量。屈螺酮未完全溶解。見實(shí)施例2B)，后者使用154ml甲醇，以便完全溶解屈螺酮。
為對(duì)表2所示結(jié)果進(jìn)行更好的解釋，該結(jié)果也顯示于附圖17。從該附圖中，我們可以看出各批次的具有不同大小顆粒的晶態(tài)屈螺酮的片劑顯示了非常緩慢的溶出率。但是，根據(jù)本發(fā)明的LPDIVuru批次顯示的溶出率是，在20分鐘內(nèi)溶出了至少80％的屈螺酮。
此外，從表2中我們可以看出，使用二氯甲烷作為溶劑與單獨(dú)使用甲醇作為溶劑相比，帶來了顯著更好的結(jié)果。
實(shí)施例5炔雌醇的比較溶出曲線用美國(guó)藥典第27版裝置2指定的溶出裝置，在37℃以50rpm攪拌的900ml蒸餾水中測(cè)定從根據(jù)實(shí)施例1和“僅甲醇”的比較實(shí)施例2B所得的壓制片中獲得炔雌醇的溶出曲線。類似地，由包含具有不同大小顆粒的晶態(tài)炔雌醇的片劑獲得炔雌醇的溶出曲線。不同時(shí)間溶解的藥物的量的結(jié)果概述于下表中表3
樣品LP01一批平均粒徑＞100μm的非微?；木w炔雌醇的片劑LP02一批平均粒徑＝90μm的非微?；木w炔雌醇的片劑LP03一批平均粒徑＝80μm的非微粒化的晶體炔雌醇的片劑LPDIVuru和LPDISpray一批含有根據(jù)實(shí)施例1(即使用二氯甲烷和甲醇的混合物)獲得的無定形的屈螺酮和炔雌醇的被吸附物的片劑。對(duì)于LPDIVuru，在行星式混合器中進(jìn)行?；⒛蠛?，對(duì)于LPDISpray，在流化床干燥器中進(jìn)行?；婌F。
LPDIMet-16ml和LPDIMet-154ml一批含有根據(jù)比較實(shí)施例2B(即僅使用甲醇)獲得的無定形的屈螺酮和炔雌醇的被吸附物的片劑。前者是使用16ml甲醇(與實(shí)施例1相同的量一屈螺酮未完全溶解)，后者使用154ml甲醇，以完全溶解屈螺酮。
為對(duì)表3所示結(jié)果進(jìn)行更好的解釋，該結(jié)果也顯示于附圖18。從該附圖中，我們可以看出各批次的具有不同大小顆粒的晶態(tài)炔雌醇的片劑顯示了非常緩慢的溶出率。但是，根據(jù)本發(fā)明的LPDIVuru批次顯示的溶出率是，在20分鐘內(nèi)溶出了至少80％的炔雌醇。
此外，從表3中我們可以看出，使用二氯甲烷作為溶劑與單獨(dú)使用甲醇作為溶劑相比，帶來了更好的結(jié)果。
實(shí)施例6由于其較低的水溶解性，屈螺酮和炔雌醇通常顯示低的溶出率。增加水溶性較差藥物的溶出率仍然是藥品發(fā)展中最有挑戰(zhàn)性的一個(gè)方面。在水溶性表面活性載體中水溶性較差的藥物的固體分散提高了藥物溶解和生物利用度。
研究屈螺酮和炔雌醇在聚乙烯吡咯烷酮K-30中分散的性質(zhì)。
該比較實(shí)施例是重復(fù)實(shí)施例1，但是在溶出步驟中不使用聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮K-30)。通過電子顯微鏡檢查獲得顯微照片。使用UNLP(Universidad Nacional de La Plata-Argentina)的電子顯微性質(zhì)，以獲得顯微照片。
通過與實(shí)施例1相同的方法，但不使用聚乙烯吡咯烷酮K-30獲得的屈螺酮和炔雌醇的顯微照片表明了在賦形劑上有微-晶沉積物。相反地，通過如實(shí)施例1的濕顆粒(用聚乙烯吡咯烷酮K-30固體分散體的基質(zhì))獲得的屈螺酮和炔雌醇顆粒的顯微照片，該圖像顯示在賦形劑上沒有微-晶沉積物。
此外，用上述的USP的裝置進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)，該結(jié)果表明，來自固體分散體(用聚乙烯吡咯烷酮K-30)的屈螺酮和炔雌醇固體分散體的釋放要比來自純晶體藥物(不用聚乙烯吡咯烷酮K-30)快。
因此，通過以本文所述的方法加入水溶性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮K-30(聚維酮)，可獲得改善的產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，包含無定形的吸附在治療惰性固體載體上的屈螺酮和炔雌醇，并與藥學(xué)可接受的賦形劑聯(lián)合，其特征在于該組合物包含可測(cè)定量的揮發(fā)性溶劑二氯甲烷。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于該組合物包含可測(cè)定量的揮發(fā)性溶劑二氯甲烷和甲醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中惰性固體載體選自玉米淀粉、預(yù)膠凝淀粉、乳糖、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、黃色氧化鐵和聚乙烯吡咯烷酮或它們中一種或多種的混合物的顆粒，并與藥學(xué)可接受的賦形劑聯(lián)合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3任一的藥物組合物，其特征在于在根據(jù)美國(guó)藥典第27版裝置2的溶出裝置中，在37℃和以50rpm攪拌的900ml蒸餾水中進(jìn)行的測(cè)試中，至少80％的屈螺酮和至少80％的炔雌醇在20分鐘內(nèi)從所述組合物中溶出。
5.制備上述任一權(quán)利要求的藥物組合物的方法，包括下列步驟i)將屈螺酮和炔雌醇溶解于揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性溶劑的混合物中，其中至少一種揮發(fā)性溶劑是二氯甲烷ii)任選地，加入水溶性聚合物，iii)混合，直至溶解，iv)將所得到的溶液施用于治療惰性的固體顆粒的基質(zhì)上，v)干燥所得到的粒化的被吸附物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中揮發(fā)性溶劑是二氯甲烷和甲醇的混合物。
7.權(quán)利要求6的方法，其中二氯甲烷和甲醇的混合物是二氯甲烷∶甲醇的[9到4]∶[3到0.5]v/v的混合物。
8.權(quán)利要求7的方法，其中二氯甲烷混合物是二氯甲烷∶甲醇的6∶1v/v的混合物。
9.權(quán)利要求5到8任一的方法，其中在權(quán)利要求5的步驟2加入了水溶性聚合物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
11.權(quán)利要求5到10任一的方法，其中治療惰性的固體載體是選自玉米淀粉、預(yù)膠凝淀粉、乳糖、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、黃色氧化鐵和聚乙烯吡咯烷酮或它們中一種或多種的混合物的顆粒。
12.權(quán)利要求5到11任一項(xiàng)的方法，其中除此以外，該干燥的?；谋晃轿锱c藥學(xué)可接受的賦形劑聯(lián)合，用于壓制片劑。
13.藥物制劑，包含多個(gè)劑量單元，用于在至少連續(xù)21天的時(shí)間里每日口服，其中所述劑量單元包含約1到4mg屈螺酮和約0.01到0.05mg炔雌醇，其特征在于如權(quán)利要求1到4任一的所述屈螺酮和炔雌醇是無定形的，吸附到治療惰性固體載體上，并與藥學(xué)可接受的賦形劑聯(lián)合。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物制劑，其特征在于包含無定形的屈螺酮和炔雌醇，其吸附到選自玉米淀粉、預(yù)膠凝淀粉、乳糖、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、黃色氧化鐵和聚乙烯吡咯烷酮或它們中一種或多種的混合物的顆粒的固體基質(zhì)上，并與藥學(xué)可接受的賦形劑聯(lián)合。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的藥物制劑，其特征在于在根據(jù)美國(guó)藥典第27版裝置2的溶出裝置中，在37℃和以50rpm攪拌的900ml蒸餾水中進(jìn)行的測(cè)試中，至少80％的屈螺酮在20分鐘內(nèi)從所述劑量單元中溶出。
16.根據(jù)權(quán)利要求13到15任一的藥物制劑，其特征在于在根據(jù)美國(guó)藥典第27版裝置2的溶出裝置中，在37℃和以50rpm攪拌的900ml蒸餾水中進(jìn)行的測(cè)試中，至少80％的炔雌醇在20分鐘內(nèi)從所述劑量單元中溶出。
17.屈螺酮聯(lián)合炔雌醇在制備權(quán)利要求1到4任一的阻止哺乳動(dòng)物特別是人排卵的藥物組合物中的應(yīng)用，該組合物包含對(duì)應(yīng)于每日劑量量的屈螺酮，當(dāng)施用該組合物時(shí)是約1mg到4mg，和包含對(duì)應(yīng)于每日劑量量的炔雌醇，當(dāng)施用該組合物時(shí)是約0.01到0.05mg。
18.權(quán)利要求16的用途，其特征在于所述劑量單元包含無定形的屈螺酮和炔雌醇，其吸附到選自玉米淀粉、預(yù)膠凝淀粉、乳糖、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、黃色氧化鐵和聚乙烯吡咯烷酮或它們中一種或多種的混合物的顆粒的固體載體上，并與藥學(xué)可接受的賦形劑聯(lián)合。
19.權(quán)利要求17或18的應(yīng)用，其特征在于在根據(jù)美國(guó)藥典第27版裝置2的溶出裝置中，在37℃和以50rpm攪拌的900ml蒸餾水中進(jìn)行的測(cè)試中，至少80％的屈螺酮在20分鐘內(nèi)從所述劑量單元中溶出。
20.權(quán)利要求17到19任一的應(yīng)用，其特征在于在根據(jù)美國(guó)藥典第27版裝置2的溶出裝置中，在37℃和以50rpm攪拌的900ml蒸餾水中進(jìn)行的測(cè)試中，至少80％的炔雌醇在20分鐘內(nèi)從所述劑量單元中溶出。
21.權(quán)利要求17到20任一的應(yīng)用，其中每日口服給藥優(yōu)選連續(xù)進(jìn)行至少21天。
22.藥物組合物，包含無定形的吸附在治療惰性固體載體上的屈螺酮和炔雌醇，并與藥學(xué)可接受的賦形劑聯(lián)合，其特征在于在根據(jù)美國(guó)藥典第27版裝置2的溶出裝置中，在37℃和以50rpm攪拌的900ml蒸餾水中進(jìn)行的測(cè)試中，至少80％的屈螺酮和至少80％的炔雌醇在20分鐘內(nèi)從所述組合物中溶出。
23.制備權(quán)利要求22的藥物組合物的方法，包括下列步驟i)將屈螺酮和炔雌醇溶解于揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性溶劑的混合物中，ii)任選地，加入水溶性聚合物，iii)混合，直至溶解，iv)將所得到的溶液施用于治療惰性的固體顆粒的基質(zhì)上，v)干燥所得到的?；谋晃轿?。
24.權(quán)利要求23的方法，其中步驟i)的揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性溶劑的混合物是在下列溶出試驗(yàn)中能完全溶解屈螺酮的溶劑取16.0ml揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性溶劑的混合物置于不銹鋼攪拌裝置中，然后在恒定的攪拌下加入0.0306g炔雌醇(粒徑不小于50μm，非微?；?，振蕩/攪拌該混合物直至完全溶解，然后在恒定的攪拌下加入3.06g屈螺酮(粒徑不小于50μm，非微?；?，直至屈螺酮完全溶解。
全文摘要
一種藥物組合物，包含溶出率改善的屈螺酮和炔雌醇。制備包含屈螺酮和炔雌醇的藥物組合物，以改善其溶出曲線的方法。當(dāng)給人正確施用時(shí)，所述制劑可以用于產(chǎn)生阻止排卵的效果。
文檔編號(hào)A61P15/18GK101022811SQ200580027105
公開日2007年8月22日 申請(qǐng)日期2005年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月9日
發(fā)明者C·A·桑德羅恩, J·M·薩克森, M·D·C·卡賈維里巴塞斯蒂蓋, J·D·拉羅薩波米 申請(qǐng)人:利肯薩實(shí)驗(yàn)室股份有限公司