本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，更具體的說是涉及一種含活性成分甘草次酸30-酰胺衍生物的經(jīng)皮吸收制劑制備方法和用途。
背景技術(shù)：
：甘草次酸是豆科植物甘草的活性物質(zhì)甘草酸去糖苷基后的產(chǎn)物，甘草酸在體內(nèi)也是轉(zhuǎn)變?yōu)楦什荽嗡岫l(fā)揮作用。現(xiàn)代研究表明甘草次酸具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗過敏、抗?jié)?、抗病毒、提高機(jī)體免疫力、保護(hù)肝臟等諸多方面的作用。但臨床上大量使用這類藥物時(shí)常伴有擬醛固酮樣副作用，引起鈉潴留、鉀排泄增加，導(dǎo)致水腫、高血壓、低血壓等一系列的副作用，為了克服甘草次酸的不足，我們研究了甘草次酸的30-酰胺類衍生物(CN200510015371.8)；為了克服藥物溶解和吸收差的問題，我們又研究了甘草次酸的30-酰胺類衍生物的固體分散體、其制備方法和用途(CN200710060528.8)；我們選擇代表性的化合物(代號TY-501)進(jìn)行了進(jìn)一步的研究(CN201110154368.X)，經(jīng)活性測定具有較好的抗炎、鎮(zhèn)痛等藥理作用，是一種具有良好前景的新型抗炎藥；經(jīng)過進(jìn)一步的探索研究發(fā)現(xiàn)，由于甘草次酸本身分子量較大，衍生化后得到的TY-501分子量進(jìn)一步加大，成藥后藥物的溶解性能和口服吸收較差，并且TY-501絕對生物利用度較低，可能妨礙其成為臨床上有效應(yīng)用的藥物。對此，我們根據(jù)其理化性質(zhì)和特點(diǎn)對其進(jìn)行了制劑技術(shù)方面的探索和研究，發(fā)現(xiàn)TY-501的經(jīng)皮吸收制劑具有良好的應(yīng)用前景和開發(fā)價(jià)值。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的內(nèi)容是制備一種含活性成分甘草次酸30-酰胺類衍生物(TY-501)的經(jīng)皮吸收制劑，在制劑處方中加入合適的賦形劑，以及滲透促進(jìn)劑從而達(dá)到藥物容易吸收和藥效更好發(fā)揮的目的，同時(shí)本發(fā)明方法簡單方便，生產(chǎn)成本較低，易于大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種含活性成分TY-501的經(jīng)皮吸收制劑。本發(fā)明提供的一種含活性成分TY-501的經(jīng)皮吸收制劑，該制劑每單位含有1～200mg的TY-501，優(yōu)選1～100mg；其中，單位劑量中藥物活性成分的重量百分比為：0.1％～50％，優(yōu)選0.5～10％。所述制劑的劑型可選自膏劑、凝膠劑、乳劑、膜劑、搽劑、透皮貼劑等藥學(xué)上可接受的經(jīng)皮吸收劑型，優(yōu)選軟膏劑。本發(fā)明提供的一種含活性成分TY-501的經(jīng)皮吸收制劑，包括藥物活性成分和藥用輔料；所述的藥物輔料含有如下的藥用輔料中的一種或幾種的藥用組合物：a、基質(zhì)：可使用經(jīng)皮吸收制劑中所用的任何基質(zhì)。單位劑量中所用基質(zhì)的的重量百分比為5～50％。其處方為：油溶性基質(zhì)選自硬脂酸、油酸、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、白凡士林、石蠟、二甲基硅油、十六醇、十八醇、司盤類、蜂蠟、動(dòng)植物油脂中的一種或幾種的混合物；水溶性基質(zhì)選自甘油、丙二醇、山梨醇、平平加20、聚乙二醇類、吐溫類、十二烷基硫酸鈉、二甲基亞砜、三乙醇胺中的一種或它們的混合物；乳劑型基質(zhì)選自水/油型或油/水型基質(zhì)；b、防腐劑：乙醇、羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯中的一種或它們的混合物；c、抗氧劑：維生素E、丁羥基茴香醚(BHA)、丁羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸、異抗壞血酸、枸櫞酸、酒石酸、EDTA中的一種或它們的混合物；d、保濕劑：甘油、丙二醇、山梨醇中的一種或它們的混合物；5％-30％e、滲透促進(jìn)劑：選自萜類、油酸、丙二醇、精油、乙二醇單乙基醚、油酰聚乙二醇-6甘油酯、亞油酸聚乙二醇-6甘油酯、聚乙二醇-8甘油酯、丙二醇單月桂酸酯、單硝酸異山梨酯、二硝酸異山梨醇酯中的一種或它們的混合物。f、蒸餾水：重量比10％-50％。該制劑克服了藥物口服途徑吸收較差，生物利用度較低的缺點(diǎn)和不足，針對適應(yīng)癥改變了給藥途徑，從而提高了藥物的吸收和生物利用度，可以局部或全身給藥，更好地拓展了藥物的臨床應(yīng)用。本發(fā)明再一個(gè)目的在于提供上述經(jīng)皮吸收制劑的制備方法。所述制備方法包含如下步驟：首先將藥物活性成分(式I所示的化合物)置研缽中，研磨成細(xì)粉，過篩備用；然后將處方中油溶性基質(zhì)加熱至70℃～80℃使熔化，再加入上述活性成分，不斷加以攪拌，使活性成分溶解或形成混懸狀液體；另將水溶性組分溶于水中，加熱到80℃或至較油相溫度略高時(shí)(防止兩相混合時(shí)油相組分過早析出或凝結(jié))，將水相慢慢加入到油相中，邊加邊攪拌，混合直至形成乳狀物質(zhì)；然后在溫度適當(dāng)降低后，可以通過膠體磨、高速攪拌器或高壓乳勻機(jī)使膏體更加均勻細(xì)膩，根據(jù)需要制備成所需的制劑。本發(fā)明所述的一種含活性成分TY-501的經(jīng)皮吸收制劑，可通過將制劑涂抹或粘貼于皮膚局部，每天用藥一次或數(shù)次或者每周換藥一次或數(shù)次，便可以充分發(fā)揮藥效，安全穩(wěn)定有效，給藥方便簡單。本發(fā)明的還一個(gè)目的是提供了所述的一種含活性成分TY-501的經(jīng)皮吸收制劑，在臨床上可用于制備治療骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多種發(fā)熱和各種疼痛等相關(guān)癥狀的緩解的藥物。本發(fā)明所述的一種含活性成分TY-501的經(jīng)皮吸收制劑及其制備方法，其新穎性在于將一種新的甘草次酸30-酰胺類衍生物(TY-501)制備成經(jīng)皮吸收的制劑；創(chuàng)造性在于本發(fā)明的TY-501經(jīng)皮吸收制劑克服了本藥物口服途徑吸收較差，生物利用度較低的缺點(diǎn)和不足，改變了給藥途徑，從而提高了藥物的吸收和生物利用度；實(shí)用性在于本發(fā)明制備方便簡單，易于大規(guī)模生產(chǎn)，并且在臨床上擴(kuò)展了新的適應(yīng)癥，可以局部或全身給藥，更好地拓展了藥物的臨床應(yīng)用。具體實(shí)施方式為了更好的說明本發(fā)明的技術(shù)方案，現(xiàn)結(jié)合具體的實(shí)施例進(jìn)行說明。應(yīng)當(dāng)說明的是，以下所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明的范圍，凡是在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作出的任何修改、等同的替代和改進(jìn)等，均應(yīng)在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。實(shí)施例1軟膏劑處方1：制備方法：首先將藥物活性成分TY-501置研缽中，研磨成細(xì)粉，過篩備用；然后將處方中油溶性基質(zhì)單硬脂酸甘油酯、白凡士林、液體石蠟、司盤-60等加熱至70℃～80℃使熔融，再加入上述活性成分，不斷加以攪拌，使活性成分溶解或形成混懸狀液體；另將水溶性組分甘油、尼泊金乙酯、吐溫-80和蒸餾水混合均勻，加熱到80℃或至較油相溫度略高時(shí)(防止兩相混合時(shí)油相組分過早析出或凝結(jié))，將水相慢慢加入到油相中，邊加邊攪拌，混合直至形成乳狀物質(zhì)；然 后在溫度適當(dāng)降低后，可以通過膠體磨、高速攪拌器或高壓乳勻機(jī)使膏體更加均勻細(xì)膩。實(shí)施例2軟膏劑處方2：制備方法：同實(shí)施例1。實(shí)施例3軟膏劑處方3：制備方法：同實(shí)施例1。實(shí)施例4軟膏劑處方4：制備方法：首先將處方量瓜爾膠、甘油和叔丁基羥基苯甲醚混合，于80℃加熱、不斷攪拌使溶解，得到基質(zhì)；再將處方量藥物活性成分TY-501、聚乙二醇400和聚乙二醇6000分別過120目篩后，混合均勻，于80℃條件下慢慢加入上述基質(zhì)中，不斷攪拌使均勻，然后在溫度適當(dāng)降低后，可以通過膠體磨、高速攪拌器或高壓乳勻機(jī)使膏體更加均勻細(xì)膩。實(shí)施例5軟膏劑處方5：制備方法：首先將處方量植物油、蜂蠟、瓜爾膠和十六醇等加熱至70℃～80℃，使各成分熔融，混合均勻，然后將處方量TY-501原料加入混合油相中，另將山梨酸和蒸餾水混合均勻，加熱到80℃或至較油相溫度略高時(shí)(防止兩相混合時(shí)油相組分過早析出或凝結(jié))，將水相慢慢加入到油相中，邊加邊攪拌，混合直至形成乳狀物質(zhì)；然后過膠體磨3-5次，混合均勻。實(shí)施例6本發(fā)明研制樣品耐熱、耐寒試驗(yàn)試驗(yàn)方法：取所制備的樣品，分別置于55℃條件下恒溫6小時(shí)及-15℃條件下放置24小時(shí)，應(yīng)無油水分離(分層現(xiàn)象)、液化或粗化現(xiàn)象。試驗(yàn)結(jié)果：表1和表2為本發(fā)明的TY-501軟膏劑的耐熱、耐寒試驗(yàn)，由試驗(yàn)結(jié)果表明，TY-501軟膏劑通過了耐熱、耐寒試驗(yàn)考察，初步穩(wěn)定性良好。表1耐熱試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)樣品顏色變化分層現(xiàn)象液化現(xiàn)象實(shí)施例1無變化無分層未發(fā)生實(shí)施例2無變化無分層未發(fā)生實(shí)施例3無變化無分層未發(fā)生實(shí)施例4無變化無分層未發(fā)生實(shí)施例5無變化無分層未發(fā)生表2耐寒試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)樣品顏色變化粗化現(xiàn)象失水現(xiàn)象實(shí)施例1無變化未發(fā)生未發(fā)生實(shí)施例2無變化未發(fā)生未發(fā)生實(shí)施例3無變化未發(fā)生未發(fā)生實(shí)施例4無變化未發(fā)生未發(fā)生實(shí)施例5無變化未發(fā)生未發(fā)生實(shí)施例7本發(fā)明研制樣品加速及長期留樣試驗(yàn)試驗(yàn)方法：參照中國藥典2010年版二部附錄“藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”中規(guī)定，取樣品，按市售包裝，加速試驗(yàn)(30℃±2℃，相對濕度65％±5％)條件下放置，并分別于第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測；長期留樣試驗(yàn)(25℃±2℃，相對濕度60％±10％)條件下放置，并分別于0、3、6、9、12個(gè)月末取樣檢測。主要從樣品的性狀、均勻性、油水分離現(xiàn)象(有無分層)、含量等方面進(jìn)行考察?？疾旖Y(jié)果見表3和表4。表3TY-501軟膏劑加速試驗(yàn)結(jié)果表4TY-501軟膏劑長期留樣試驗(yàn)結(jié)果由TY-501軟膏劑加速及長期留樣試驗(yàn)結(jié)果可知，本發(fā)明所制備的TY-501軟膏劑經(jīng)試驗(yàn)穩(wěn)定性良好，質(zhì)量可控可靠。實(shí)施例8TY-501經(jīng)皮吸收制劑刺激性實(shí)驗(yàn)：試驗(yàn)對象：大耳白兔，由北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供；實(shí)驗(yàn)方法：將家兔背部的剃掉，將制備的TY-501經(jīng)皮吸收制劑涂抹于家兔背部裸露的皮膚上，經(jīng)24小時(shí)后觀察涂藥部位無發(fā)紅、起泡、充血等過敏現(xiàn)象。實(shí)施例9試驗(yàn)動(dòng)物：ICR小鼠，由北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供試驗(yàn)藥物：氫化可的松，天津金耀氨基酸有限公司；造模試劑：二甲苯實(shí)驗(yàn)方法：健康ICR小鼠，18－22g，50只，雌雄兼用，按體重隨機(jī)分為5組，每組10只。分別為模型組、陽性藥組、TY-501高、中、低三個(gè)劑量組；模型對照組給予同容量的常水對照，TY-501三個(gè)劑量組分別為10mg/kg、40mg/kg和100mg/kg。根據(jù)體重灌胃給藥，給藥后30min后向小鼠右耳滴加50μl二甲苯溶液，30分鐘后脫頸椎處死，迅速剪下小鼠雙耳，用直徑0.6cm的打孔器取下相同部位的耳片，稱重。結(jié)果用t檢驗(yàn)進(jìn)行生物統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。表5TY-501對二甲苯致鼠耳腫脹的影響(n＝10)注：與模型組相比，*p<0.05；**p<0.01.表5結(jié)果顯示，模型組致炎模型造模成功。劑量40mg/kg和100mg/kg的TY-501對二甲苯致鼠耳腫脹有顯著的抑制作用，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05，p<0.01)，劑量相關(guān)性明顯。表明TY-501具有明顯的抗炎作用。實(shí)施例10試驗(yàn)動(dòng)物：ICR小鼠，由北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供試驗(yàn)藥物：雙氯芬酸鈉，上海信誼金朱藥業(yè)有限公司；造模試劑：巴豆油實(shí)驗(yàn)方法：健康ICR小鼠，18－22g，50只，雌雄兼用，按體重隨機(jī)分為5組，每組10只。分別為模型組、陽性藥組、TY-501高、中、低三個(gè)劑量組；模型對照組給予同容量的常水對照，TY-501三個(gè)劑量組分別為10mg/kg、40mg/kg和100mg/kg。根據(jù)體重灌胃給藥，給藥后30min后將30μl巴豆油滴于小鼠右耳，30分鐘后脫頸椎處死，迅速剪下小鼠雙耳，用直徑0.6cm的打孔器取下相同部位的耳片，稱重。結(jié)果用t檢驗(yàn)進(jìn)行生物統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。表6TY-501對巴豆油致鼠耳腫脹的影響(n＝10)注：與模型組相比，*p<0.05；**p<0.01.表6結(jié)果顯示，模型組致炎模型造模成功。劑量40mg/kg的TY-501對巴豆油致鼠耳腫脹有顯著的抑制作用，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05，p<0.01)，劑量相關(guān)性明顯。表明TY-501具有明顯的抗炎作用。當(dāng)前第1頁1 2 3