取代四氫化萘酰胺類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽及制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及通式為Ⅰ所示的取代四氫化萘酰胺類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽及制備方法和應(yīng)用。做為一種抗腫瘤藥物，本發(fā)明還提供了這類化合物的制備方法，以及含有它們的藥物組合物，體外、體內(nèi)的抗腫瘤作用研究結(jié)果和急性毒性研究結(jié)果，本發(fā)明得到的抗腫瘤藥物取代苯并環(huán)酰胺類化合物，具有更優(yōu)良的抗腫瘤活性和安全性，尤其是抗伊馬替尼耐藥的腫瘤，可在治療白血病、胃腸道間質(zhì)瘤、肺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌及腎癌等腫瘤中的應(yīng)用，因而治療窗寬，所以在醫(yī)藥領(lǐng)域中作為抗腫瘤劑是非常有應(yīng)用價(jià)值的。
【專利說明】取代四氫化萘酰胺類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽及制備 方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)揮抗腫瘤效果的取代四氫 化萘酰胺類化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽及制備方法及用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 伊馬替尼競(jìng)爭(zhēng)性抑制三磷酸腺苷（ATP)與胸苷激酶（TK)受體如KIT的結(jié)合位點(diǎn)， 阻滯TK磷酸化，從而抑制信號(hào)傳導(dǎo)，并可抑制與激酶活性相關(guān)的KIT突變（引起KIT受體 活化）和野生型的KIT。其作用靶位主要有3種：Abels 〇n(ABL)蛋白、KIT蛋白和血小板衍 生生長(zhǎng)因子（PDGF)受體。伊馬替尼可通過功能獲得性KIT突變引起不依賴干細(xì)胞因子的 激活作用，來減少來自GIST的細(xì)胞系（GIST882)的激酶磷酸化，當(dāng)濃度達(dá)到lymol/L時(shí)， 可完全抑制激酶磷酸化。
[0003] 伊馬替尼，2001年5月被FDA批準(zhǔn)用于治療慢性粒細(xì)胞白血?。–ML)，2003年被 FDA批準(zhǔn)用于治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST)。
[0004] 其結(jié)構(gòu)為：
[0005]
【權(quán)利要求】
1. 取代四氫化萘酰胺類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于具有通式[I ]的 結(jié)構(gòu)：
[I] 式中： R是含有取代基的乙基、乙稀基或乙塊基； 札是一個(gè)飽和環(huán)狀氨基，所述的飽和環(huán)狀氨基選自于哌啶基、取代或不取代的哌嗪基、 味卩坐燒基、批略燒基、雜氣環(huán)丁燒基或嗎琳基； X選自于碳、氧或硫； D-E是含有酰胺結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，所述的D為氨基或羰基，所述的E為羰基或氨基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的取代四氫化萘酰胺類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征 在于具有通式[II ]的結(jié)構(gòu)：
[II] 式中： 馬是含氮的芳雜環(huán)，所述的含氮的芳雜環(huán)選自于咪唑并[l，2-b]噠嗪、咪唑并[l，2-a] 嘧啶、咪唑并[4, 5-b]嘧啶、4-氨基-噻吩并[3, 2-d]吡啶、8-氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶、 吡啶或咪唑并[1，2-a]吡嗪； a_b選自于乙基、乙烯基、乙炔基等。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于具有通式[III] 的結(jié)構(gòu)：
[III] 〇
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于具有通式[IV] 的結(jié)構(gòu)：
[IV] ο
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于Ri是取代的哌嗪 基，具有通式[V]的結(jié)構(gòu)： [V] 式中：
R3獨(dú)立地選自于氫原子、Cm烷基、C2_6羥烷基、C2_ 6鹵代烷基、(V6氰代烷基、?；汪?酸酯。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于&是取代的哌嗪 基，具有通式[VI]的結(jié)構(gòu)： [\1] 式中：
R3獨(dú)立地選自于氫原子、Cm烷基、C2_6羥烷基、C2_ 6鹵代烷基、(V6氰代烷基、?；汪?酸酯。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5或6所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于 藥學(xué)上可接受的鹽由無機(jī)酸或有機(jī)酸制備，所述的無機(jī)酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷 酸；所述的有機(jī)酸是乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富 馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸或水楊 酸。
8. 權(quán)利要求1、2、3、4、5或6所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物上 的應(yīng)用。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于所述的腫瘤是：白血病、胃腸道間質(zhì)瘤、肺 癌、肝癌、結(jié)腸癌、神經(jīng)癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、前列腺癌和乳腺癌。
10. -種藥物組合物，其特征在于：包括權(quán)利要求1-6任一所述的化合物及其藥學(xué)上可 接受的鹽，和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104250253SQ201410466940
【公開日】2014年12月31日 申請(qǐng)日期:2014年9月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月12日
【發(fā)明者】陳燁, 王洋, 劉晶, 趙楠, 宋詩博, 印麗麗 申請(qǐng)人:遼寧大學(xué)