一種苯并三氮唑類衍生物及其制備方法
【專利摘要】一種苯并三氮唑類衍生物及其制備方法，本發(fā)明涉及一種苯并三氮唑類衍生物新骨架化合物及其制備方法。所述的苯并三氮唑類衍生物以苯并氮三唑?yàn)樵?，?jīng)過硝化、1-溴-2-甲基丙烷縮合、二水合氯化亞錫還原和苯甲酰氯、苯磺酰氯、C1-C6烷基取代的苯甲酰氯或苯磺酰氯、鹵素取代的苯甲酰氯或苯磺酰酰氯?；襟E制備獲得。所述的苯并三氮唑類化合物作為溫和的線粒體膜電位抑制劑，細(xì)胞安全性更好，成藥性更佳，可以作為制備人體代謝類治療藥物和減肥類保健品。
【專利說明】-種苯并三氮唑類衍生物及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種可用于制備人體代謝類治療藥物及減肥類保健品的苯并三氮唑 衍生物及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 線粒體是細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化和形成ATP的主要場所，被稱為細(xì)胞〃動力工廠〃 (power plant)。在線粒體中，經(jīng)過電子傳遞系統(tǒng)產(chǎn)生的能量被用于ATP的合成，但某些化合 物能調(diào)節(jié)跨線粒體內(nèi)外膜的質(zhì)子濃度梯度或電位梯度，我們稱之為線粒體膜電位調(diào)節(jié)劑。
[0003] 各種各樣的大量的化合物被發(fā)現(xiàn)并證實(shí)為線粒體膜電位調(diào)節(jié)劑。其中典型的代 表是質(zhì)子型的解偶聯(lián)劑。質(zhì)子跨過內(nèi)膜向膜間隙的轉(zhuǎn)運(yùn)使得膜間隙積累了大量的質(zhì)子， 建立了質(zhì)子梯度。由于膜間隙質(zhì)子梯度的建立，使內(nèi)膜兩側(cè)發(fā)生兩個顯著的變化：一 是線粒體膜間隙產(chǎn)生大量的正電荷，而線粒體基質(zhì)產(chǎn)生大量的負(fù)電荷，使內(nèi)膜兩側(cè)形成 電位差；二是兩側(cè)氫離子濃度的不同而產(chǎn)生pH差（ApH)，這兩種梯度合稱為電化學(xué)梯度 (electrochemical gradient)。線粒體內(nèi)膜兩側(cè)電化學(xué)梯度的建立，能夠形成質(zhì)子運(yùn)動力 (proton-motive force, Ap)。根據(jù)英國生物化學(xué)家P.Mitchell于1961年提出的解釋氧 化憐酸化偶聯(lián)機(jī)理的假說（Mitchell, P.，Coupling of phosphorylation to electron and hydrogen transfer by a chemi-osmotic type of mechanism. Nature 1961， 191， 144-8.)，這種電化學(xué)梯度正是ATP合成的直接能量動力。而質(zhì)子型解偶聯(lián)劑消除或降低了 這種電化學(xué)梯度，從而對人體代謝等多方面產(chǎn)生影響。
[0004]目前，對線粒體膜電位調(diào)節(jié)劑的研究已成為研究熱點(diǎn)，已有報(bào)道明確了線粒體解 偶聯(lián)劑與許多疾病有關(guān)，包括代謝綜合癥、神經(jīng)退行性疾病、癌癥、衰老等（Wallace，D. C. , A mitochondrial paradigm of metabolic and degenerative diseases, aging, and cancer: a dawn for evolutionary medicine. Annu Rev Genet 2005， 39， 359-407.)〇


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的之一是提供一種式（I)結(jié)構(gòu)的苯并三氮唑類衍生物，其特征在于， 所述化合物具有如以下式（I)所示的結(jié)構(gòu)：

【權(quán)利要求】
1. 一種苯并三氮唑類衍生物，其特征在于，所述化合物分別如以下式（I)所示：
其中取代基R選自未取代的苯甲?；虮交酋；1-C6烷基取代的苯甲?；虮交??；?、鹵素取代的苯甲?；虮交酋；?、C1-C6烷氧基取代的苯甲?；虮交酋；?。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（I)結(jié)構(gòu)的苯并三氮唑類衍生物，其特征在于，所述的取代 基R選自苯甲?；?、苯磺?；妆交酋；?qū)妆锦；?br> 3. 權(quán)利要求1或2所述的式（I)結(jié)構(gòu)的苯并三氮唑類衍生物的制備方法，其特征在于： 步驟（i):先將苯并氮三唑溶于10-15 mL濃硫酸中，以發(fā)煙硝酸和濃硫酸配成的混酸 加入溶有苯并三氮唑的濃硫酸溶液中，進(jìn)行硝化反應(yīng)，生成4-硝基苯三氮唑； 步驟（ii):將步驟⑴中獲得的4-硝基苯三氮唑與1-溴-2-甲基丙烷在#，#-二甲 基甲酰胺中，在縮合劑碳酸鉀和碘化鉀的存在下進(jìn)行縮合反應(yīng)，生成1-異丁基-4-硝基苯 三氮唑；所述反應(yīng)溫度緩慢升至回流溫度并在回流條件下反應(yīng)2小時； 步驟（iii):將步驟（ii)中獲得的1-異丁基-4-硝基苯三氮唑和二水合氯化亞錫在醇 溶劑中進(jìn)行還原反應(yīng)，加熱回流4 h，將反應(yīng)物冷卻后用K2C03將體系pH調(diào)到8,獲得1-異 丁基-4-氨基苯三氮唑；所述醇溶劑選自乙醇或丙醇； 步驟（iv):在催化劑N，N-二甲基甲酰胺的作用下和縛酸劑的存在下，將步驟（iii)中 獲得的1-異丁基-4-氨基苯三氮唑與?；噭┍郊柞Ｂ?、苯磺酰氯、C1-C6烷基取代的苯 甲酰氯或苯磺酰氯、鹵素取代的苯甲酰氯或苯磺酰酰氯在二氯甲烷中進(jìn)行?；磻?yīng)得到目 標(biāo)化合物式（I)所示的苯并三氮唑衍生物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（i )中所述的混酸配比為發(fā) 煙硝酸與濃硫酸體積比為1:3~1:7,優(yōu)選1:4,配制控溫在15°C以下進(jìn)行；混酸既作為反應(yīng) 物又作為溶劑，使用量以發(fā)煙硝酸計(jì)算，與所述苯并三氮唑的摩爾比為Γ10:1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，所述步驟（ii)中的縮合劑為碳酸鉀和碘化鉀； 4-硝基苯三氮唑、碳酸鉀、碘化鉀的質(zhì)量比為1:4-5:1-2,其中1-溴-2-甲基丙烷相對于 4-硝基苯三氮唑的質(zhì)量與體積之比為1-2:1 g/mL。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，所述步驟（iii)中還原劑二水合氯化亞錫與1-異 丁基-4-硝基苯三氮唑的摩爾量比為3-4:1,所述還原反應(yīng)加熱回流4 h,將反應(yīng)物冷卻后 用1(20)3將體系pH調(diào)到8,水洗，乙酸乙酯萃取各三次，合并有機(jī)相，再用飽和食鹽水洗，干 燥，得還原產(chǎn)物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，所述還原劑與1-異丁基-4-硝基苯三氮唑的摩爾 量比為4:1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，所述步驟（iv)中在氮?dú)獗Ｗo(hù)冰水浴條件下，緩慢 加入縛酸劑，自然升至室溫后反應(yīng)4個小時，將反應(yīng)完全后的反應(yīng)物濃縮，用5%稀HC1洗 滌，最后用95%EtOH重結(jié)晶得到產(chǎn)品；所述縛酸劑為吡啶；縛酸劑、催化劑和?；噭┡c所 述1-異丁基-4-氨基苯三氮唑的摩爾比為1. (Γ2. 5:0. 005?0. 1: 1-2:1。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，所述縛酸劑、催化劑、?；噭┡c1-異丁基-4-氨 基苯三氮唑摩爾比為1. 5:0. 025:1. 25:1。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式（I)結(jié)構(gòu)的苯并三氮唑類衍生物作為線粒體解偶聯(lián) 齊U、制備人體代謝類治療藥物及減肥類保健品的用途。
【文檔編號】A61P3/00GK104292172SQ201410466706
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年9月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月12日
【發(fā)明者】金甲, 呂正兵, 張文平, 舒建洪 申請人:浙江理工大學(xué)