N-2-羥基-乙基-哌嗪-n’-2-乙磺酸（hepes）在疼痛控制和脫髓鞘損傷逆轉(zhuǎn)中的作用的制作方法
【專利摘要】本文公開了HEPES和其衍生物的組合物以及HEPES和其衍生物在治療與癌癥相關(guān)的疼痛和包括化療后認(rèn)知損害的化療后副作用的治療用途。HEPES也用于治療神經(jīng)變性疾病和神經(jīng)疾病、脫髓鞘損傷以及與苯二氮類、抗抑郁劑和其他神經(jīng)藥劑相關(guān)的副作用和脫癮癥狀。
【專利說明】N-2-羥基-乙基-哌嗪-N’ -2-乙磺酸(HEPES)在疼痛控制和脫髓鞘損傷逆轉(zhuǎn)中的作用
[0001]本申請是申請日為2010年9月17日、申請?zhí)枮?01080052103.2、發(fā)明名稱為“N-2-羥基-乙基-哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)在疼痛控制和脫髓鞘損傷逆轉(zhuǎn)中的作用”的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002]發(fā)明【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明一般涉及化療后疼痛控制領(lǐng)域，更具體地，涉及N-2-羥基-乙基-哌嗪-N’ -2-乙磺酸(HEPES)的組合物和HEPES作為疼痛控制劑的用途以及逆轉(zhuǎn)脫髓鞘損傷的用途。
[0004]發(fā)明背景
[0005]在不限制本發(fā)明范圍的前提下，結(jié)合基于哌嗪的化合物和它們的衍生物的組合物和治療用途來描述本發(fā)明的背景。
[0006]授予Bloomfield的第5，248，680號(hào)美國專利(1993)描述了兩性離子化合物，該兩性離子化合物選自:?；撬?2-氨基乙磺酸)、2 (N-嗎啉)乙磺酸(MES)、N-(2-乙酰氨基)亞氨基二乙酸(ADA)、哌嗪-N，N’ 二(2-乙磺酸)(PIPES)、N-(2-乙酰氨基)_2_氨基乙磺酸(ACES)、N，N- 二 (2-羥乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)、3_(N_嗎啉)丙磺酸(MOPS)、N-N[三(羥甲基)_甲基]-2-氨基乙磺酸(TES)、N-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)、^2-羥乙基哌嗪4’3-丙磺酸(H)EPES)、2-(環(huán)己氨基)乙磺酸(CHES)或3-(環(huán)己氨基)丙磺酸(CAPS)，以及它們的N-鹵衍生物，所述N-鹵衍生物可以通過刺激髓過氧物酶活性，髓過氧物酶反過來刺激在體內(nèi)生成尤其導(dǎo)致增強(qiáng)的白三烯失活的次氯酸，來單獨(dú)或聯(lián)合用于治療相關(guān)的臨床疾病。
[0007]授予Theodore和Van Zandt的第5，716，959號(hào)美國專利(1998)公開了取代的哌嗪兩性離子組合物和用于治療癌癥、自身免疫性疾病、關(guān)節(jié)炎和其他哺乳動(dòng)物疾病的方法，所述取代的哌嗪兩性離子組合物含有例如，作為活性劑的HEPES (N-2-羥乙基哌嗪-N’-2乙磺酸)。
[0008]第20090149464號(hào)美國專利申請(Sergeant等人，2009)描述了 1，4_ 二(3_氨烷基)哌嗪衍生物用于制備藥物組合物的用途，所述藥物組合物用來治療神經(jīng)變性疾病、相關(guān)的神經(jīng)變性疾病、發(fā)育性疾病或癌癥。本發(fā)明也涉及一些具體的1，4-二(3-氨烷基)哌嗪衍生物和包含它們的藥物組合物。
[0009]發(fā)明概述
[0010]本發(fā)明描述了 HEPES和其衍生物作為鎮(zhèn)痛劑、抗腫瘤劑，用于穩(wěn)定細(xì)胞膜，尤其是神經(jīng)元膜和用于逆轉(zhuǎn)脫髓鞘損傷的用途。本發(fā)明的分別的實(shí)施方案詳述了 HEPES在治療神經(jīng)變性疾病、脫髓鞘疾病、神經(jīng)疾病中的用途以及還用于治療如妥瑞綜合征(Tourette’ ssyndrome)的神經(jīng)精神障礙的用途。如本文所描述的,HEPES的組合物也用于治療采用抗抑郁劑和選擇性血清素抑制劑(SSRI)治療之后的脫癮癥狀(withdrawal symptoms)、副作用或者脫癮癥狀和副作用兩者。HEPES也用作鎮(zhèn)痛劑去治療與一種或多種癌癥相關(guān)的疼痛和用于治療化療后的副作用，所述化療后的副作用包括化療后認(rèn)知損害。[0011]在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明公開了用于治療在受試者中采用抗抑郁劑、選擇性血清素抑制劑(SSRI)或其他神經(jīng)藥劑治療之后的脫癮癥狀、副作用或者脫癮癥狀和副作用兩者的藥物組合物，所述藥物組合物包含N-2-羥基-乙基-哌嗪-N’ -2-乙磺酸(HEPES)和其衍生物，所述N-2-羥基-乙基-哌嗪-N’ -2-乙磺酸(HEPES)和其衍生物以足以治療采用一種或多種抗抑郁劑、一種或多種選擇性血清素抑制劑(SSRI)或其他神經(jīng)藥劑治療之后的脫癮癥狀、副作用或者脫癮癥狀和副作用兩者的量溶解于無菌水、緩沖液、鹽水或其他藥學(xué)上可接受的載體中。本發(fā)明的組合物可以任選地包含一種或多種賦形劑、稀釋劑、緩釋劑或控釋劑、著色劑、防腐劑或它們的任意組合。在一個(gè)方面，將HEPES溶解在無菌水中用于口服給藥、皮下給藥、腸胃外給藥、靜脈內(nèi)給藥、腹腔內(nèi)給藥或肌內(nèi)給藥，并且基于體重計(jì)以10-100mg/kg每日一次給藥所述組合物。在另一個(gè)方面，所述抗抑郁劑選自:苯二
氮掌類、SSRIs、血清素-去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRIs)、去甲腎上腺素能和特異性5-輕色胺能抗抑郁劑(NaSSAs)、去甲腎上腺素(Norepinephrine, noradrenaline)重?cái)z取抑制劑(NRIs)、去甲腎上腺素-多巴胺重?cái)z取抑制劑(NDRIs)、選擇性血清素重?cái)z取增強(qiáng)劑(SSREs)、褪黑素能激動(dòng)劑、三環(huán)類抗抑郁劑(TCAs)以及單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)并且所述SSRIs包括西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、齊美利定或它們的任意組合。
[0012]在相關(guān)的實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了在人受試者的受試者中治療采用抗抑郁劑、選擇性血清素抑制劑(SSRI)或其他神經(jīng)藥劑治療之后的脫癮癥狀、副作用或者脫癮癥狀和副作用兩者的方法，所述方法包括以下步驟:鑒定需要對采用抗抑郁劑、選擇性血清素抑制劑(SSRI)或其他神經(jīng)藥劑治療之后的脫癮癥狀、副作用或者脫癮癥狀和副作用兩者進(jìn)行治療的受試者；和以10-100mg/kg體重的劑量每日一次給藥溶解在無菌水、緩沖液、鹽水或其他藥學(xué)上可接受 的載體中的N-2-羥基-乙基-哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)和其衍生物，其中所述藥物組合物經(jīng)口服給藥、皮下給藥、腸胃外給藥、靜脈內(nèi)給藥、腹腔內(nèi)給藥或肌
內(nèi)給藥。在一個(gè)方面,所述抗抑郁劑包含苯二氮革類或其衍生物。
[0013]在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了用于在受試者中治療一種或多種神經(jīng)變性疾病、治療一種或多種脫髓鞘疾病或治療神經(jīng)變性疾病和脫髓鞘疾病兩者的藥物組合物，所述藥物組合物包含:N-2-羥基-乙基-哌嗪-N’ -2-乙磺酸(HEPES)和其衍生物以及一種或多種任選的賦形劑、稀釋劑、緩釋劑或控釋劑、著色劑、防腐劑或它們的任意組合，所述N-2-羥基-乙基-哌嗪-N’ -2-乙磺酸(HEPES)和其衍生物以足以治療一種或多種神經(jīng)變性疾病、一種或多種脫髓鞘疾病或神經(jīng)變性疾病和脫髓鞘疾病兩者的量溶解在無菌水、緩沖液、鹽水或其他藥學(xué)上可接受的載體中。在一個(gè)方面，所述一種或多種脫髓鞘疾病包括:多發(fā)性硬化、橫貫性脊髓炎、德維克病(Devic’s disease)、進(jìn)行性多病灶性腦白質(zhì)病、視神經(jīng)炎、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、格林-巴利綜合征(Guillain-Barr6 syndrome)、夏科-馬里-圖思病(Charcot-Marie-Tooth Disease)或它們的任意組合。在另一個(gè)方面，所述一種或多種神經(jīng)變性疾病包括帕金森病、阿爾珀斯病(Alper’s disease)、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)、路格里克氏病(Lou Gehrig’s Disease)、皮質(zhì)基底節(jié)變性、克雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、額顳葉變性、亨廷頓舞蹈病(Huntington’sdisease)、克拉伯病(Krabbe’s disease)、多系統(tǒng)萎縮、多發(fā)性硬化、皮克病(Pick’sdisease)、原發(fā)性側(cè)索硬化、進(jìn)行性核上性麻痹、雷弗素姆氏病(Refsum’s disease)、山霍夫氏病(Sandhoff disease)、謝耳德氏病(Schilder's disease)、脊髓性肌萎縮、斯-里-奧綜合征(Steele-Richardson-Olszewski disease)或它們的任意組合。在具體方面，脫髓鞘疾病是多發(fā)性硬化，而神經(jīng)變性疾病是帕金森病。在又一個(gè)方面，將HEPES溶解在無菌注射用水中用于口服給藥、皮下給藥、腸胃外給藥、靜脈內(nèi)給藥、腹腔內(nèi)給藥或肌內(nèi)給藥，基于體重計(jì)以10-100mg/kg每日一次給藥所述組合物，并且所述組合物通過恢復(fù)、修復(fù)和/或再生髓鞘來治療一種或多種脫髓鞘疾病。
[0014]在又一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了在人受試者中治療一種或多種神經(jīng)變性疾病、治療受試者的一種或多種脫髓鞘疾病或神經(jīng)變性疾病和脫髓鞘疾病兩者的方法，所述方法包括以下步驟:(i)鑒定需要對一種或多種神經(jīng)變性疾病進(jìn)行治療、需要治療一種或多種脫髓鞘疾病或神經(jīng)變性疾病和脫髓鞘疾病兩者的受試者；和(ii)以10-100mg/kg體重的劑量每日一次給藥溶解在無菌水、緩沖液、鹽水或其他藥學(xué)上可接受的載體中的包含N-2-羥基-乙基-哌嗪-N’ -2-乙磺酸(HEPES)和其衍生物的藥物組合物，其中所述藥物組合物經(jīng)口服給藥、皮下給藥、腸胃外給藥、靜脈內(nèi)給藥、腹腔內(nèi)給藥或肌內(nèi)給藥。在本發(fā)明方案的具體方面，所述脫髓鞘疾病是多發(fā)性硬化，而所述神經(jīng)變性疾病是帕金森病，并且所述組合物通過恢復(fù)、修復(fù)和/或再生髓鞘來治療一種或多種脫髓鞘疾病。
[0015]本發(fā)明的另一種實(shí)施方案涉及用于在受試者中治療與一種或多種神經(jīng)疾病、一種或多種神經(jīng)精神障礙或神經(jīng)疾病和神經(jīng)精神障礙兩者相關(guān)的癥狀的藥物組合物，所述藥物組合物包含:以足以治療一種或多種神經(jīng)變性疾病、一種或多種脫髓鞘疾病或神經(jīng)變性疾病和脫髓鞘疾病兩者的量溶解在無菌水、緩沖液、鹽水或其他藥學(xué)上可接受的載體中的N-2-羥基-乙基-哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)和其衍生物。如本發(fā)明所描述的組合物可以任選地包含一種或多種賦形劑、稀釋劑、緩釋劑或控釋劑、著色劑、防腐劑或它們的任意組合。在一個(gè)方面，所述一種或多種神經(jīng)疾病或神經(jīng)精神障礙包括腦性癱瘓、妥瑞綜合征(Tourettej s syndrome)、舞蹈病(choreia)、手足徐動(dòng)癥、雙相紊亂、精神分裂癥或它們的任意組合。在另一個(gè)方面，將HEPES溶解在無菌注射用水中用于口服給藥、皮下給藥、腸胃外給藥、靜脈內(nèi)給藥、腹腔內(nèi)給藥或肌內(nèi)給藥。在又一個(gè)方面，基于體重計(jì)以10-100mg/kg每日一次給藥所述組合物。
[0016] 在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明詳述了用于在人受試者中治療與一種或多種神經(jīng)疾病、一種或多種神經(jīng)精神障礙或神經(jīng)疾病和神經(jīng)精神障礙兩者相關(guān)的癥狀的方法，所述方法包括以下步驟:鑒定需要對與一種或多種神經(jīng)疾病、一種或多種神經(jīng)精神障礙或神經(jīng)疾病和神經(jīng)精神障礙兩者相關(guān)的癥狀進(jìn)行治療的受試者；和以10-100mg/kg體重的劑量每日一次給藥溶解在無菌水、緩沖液、鹽水或其他藥學(xué)上可接受的載體中的N-2-羥基-乙基-哌嗪-N’ -2-乙磺酸(HEPES)和其衍生物的藥物組合物，其中所述藥物組合物經(jīng)口服給藥、皮下給藥、腸胃外給藥、靜脈內(nèi)給藥、腹腔內(nèi)給藥或肌內(nèi)給藥。在本發(fā)明方法的一個(gè)方面，所述神經(jīng)疾病是腦性癱瘓、舞蹈病(choreia)或手足徐動(dòng)癥，而所述神經(jīng)精神障礙是妥瑞綜合征。
[0017]本發(fā)明的一種實(shí)施方案公開了用于在受試者中治療與癌癥相關(guān)的疼痛、癌癥治療之后的副作用或者與癌癥相關(guān)的疼痛和癌癥治療后的副作用兩者的藥物組合物，所述癌癥治療后的副作用包括化療后認(rèn)知損害，所述藥物組合物包含:N-2-羥基-乙基-哌嗪-N’ -2-乙磺酸(HEPES)和其衍生物以及一種或多種任選的賦形劑、稀釋劑、緩釋劑或控釋劑、著色劑、防腐劑或它們的任意組合，所述N-2-羥基-乙基-哌嗪-N’ -2-乙磺酸(HEPES)和其衍生物以足以治療與癌癥相關(guān)的疼痛、癌癥治療之后的副作用或者與癌癥相關(guān)的疼痛和癌癥治療后的副作用兩者的量溶解在無菌水、緩沖液、鹽水或其他藥學(xué)上可接受的載體中，所述癌癥治療后的副作用包括化療后認(rèn)知損害。在一個(gè)方面，所述組合物用于治療與胰腺癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、肺癌、宮頸癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤、腦瘤、多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌和膀胱癌相關(guān)的疼痛。在另一個(gè)方面，所述組合物用于治療在乳腺癌治療之后的化療后認(rèn)知損害。在又一個(gè)方面，將HEPES溶解在無菌注射用水中，用于口服給藥、皮下給藥、腸胃外給藥、靜脈內(nèi)給藥、腹腔內(nèi)給藥或肌內(nèi)給藥，并且基于體重計(jì)以10-100mg/kg每日一次給藥所述HEPES。
[0018]在相關(guān)的實(shí)施方案中，本發(fā)明公開了在人受試者中治療與癌癥相關(guān)的疼痛、癌癥治療后的副作用或癌癥相關(guān)的疼痛和癌癥治療后的副作用兩者的方法，所述癌癥治療后的副作用包括化療后認(rèn)知損害，所述方法包括以下步驟:(i)鑒定需要對與癌癥相關(guān)的疼痛、癌癥治療后的副作用或癌癥相關(guān)的疼痛和癌癥治療后的副作用兩者進(jìn)行治療的受試者，所述癌癥治療后的副作用包括化療后認(rèn)知損害；和(ii)以10-100mg/kg體重的劑量每日一次給藥溶解在無菌水、緩沖液、鹽水或其他藥學(xué)上可接受的載體中的包含N-2-羥基-乙基-哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)和其衍生物的藥物組合物，其中所述藥物組合物經(jīng)口服給藥、皮下給藥、腸胃外給藥、靜脈內(nèi)給藥、腹腔內(nèi)給藥或肌內(nèi)給藥。在具體方面，所述組合物用于治療與胰腺癌相關(guān)的疼痛并且用于治療乳腺癌治療后的化療后認(rèn)知損害。
[0019]在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明公開了用于在受試者中治療胰腺癌的藥物組合物，所述藥物組合物包含:N-2 -羥基-乙基-哌嗪-N’ -2-乙磺酸(HEPES)和其衍生物以及一種或多種任選的賦形劑、稀釋劑、緩釋劑或控釋劑、著色劑、防腐劑或它們的任意組合，所述N-2-羥基-乙基-哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)和其衍生物以足以治療胰腺癌的量溶解在無菌水、緩沖液、鹽水或其他藥學(xué)上可接受的載體中。
[0020]在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明是在人受試者中治療胰腺癌的方法，所述方法包括以下步驟:鑒定需要對胰腺癌進(jìn)行治療的受試者和以10-100mg/kg體重的劑量每日一次給藥藥物組合物，所述藥物組合物包含溶解在無菌水、緩沖液、鹽水或其他藥學(xué)上可接受的載體中的N-2-羥基-乙基-哌嗪-N’ -2-乙磺酸(HEPES)和其衍生物，其中所述藥物組合物經(jīng)口服給藥、皮下給藥、腸胃外給藥、靜脈內(nèi)給藥、腹腔內(nèi)給藥或肌內(nèi)給藥。
[0021]附圖的簡要i兌明
[0022]無。
[0023]發(fā)明詳沭
[0024]盡管在下文中詳細(xì)討論了本發(fā)明的多種實(shí)施方案的制備和使用，但應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到本發(fā)明提供了多種可適用的發(fā)明構(gòu)思，所述的發(fā)明構(gòu)思可以在大量的具體環(huán)境下進(jìn)行實(shí)施。在本文中討論的具體實(shí)施方案僅僅是為了舉例說明制備和使用本發(fā)明的具體方式，而不限制本發(fā)明的范圍。
[0025]為了便于理解本發(fā)明，在下文中定義了多個(gè)術(shù)語。本文中所定義的術(shù)語具有本發(fā)明相關(guān)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的意義。術(shù)語例如“一個(gè)(a)”、“一個(gè)(an)”和“該(the) ”無意于僅指單個(gè)的實(shí)體，而是包括用具體例子舉例說明的一般的類。本文的術(shù)語用于描述本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但是它們的使用不限制本發(fā)明，除非在權(quán)利要求中指出。
[0026]如在本發(fā)明的各種實(shí)施方案中所使用的，術(shù)語“PEPES”是指N-2-羥乙基-哌嗪-N’ -2-乙磺酸(C8H18N2O4S)。
[0027]如本文所使用的術(shù)語“脫癮癥狀”意圖包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的伴隨麻醉物質(zhì)或毒品攝取的強(qiáng)迫中止的那些癥狀，并且包括嘔吐、重度肌肉痙攣、激動(dòng)、從鼻和雙眼流淚(lacramation from the nose and eyes)、不可控制的排尿、惡心，以及在重度病例中抽搐、呼吸衰竭和心臟驟停。
[0028]如本文所使用的，術(shù)語“神經(jīng)變性疾病”(或“神經(jīng)疾病”)是指尤其涉及腦的神經(jīng)系統(tǒng)疾病或障礙，其表現(xiàn)為腦或神經(jīng)機(jī)能障礙的癥狀特性，例如短期或長期記憶喪失或缺損、癡呆、認(rèn)知缺損、平衡與協(xié)調(diào)問題以及情緒和行為缺陷。
[0029]術(shù)語“脫髓鞘疾病”是指導(dǎo)致軸突周圍髓磷脂降解或丟失的任何病理過程，包括但不限于:多發(fā)性硬化和格林-巴利綜合征(Guillain-Barre syndrome)。如本文所使用的，術(shù)語“多發(fā)性硬化”是指解剖學(xué)特征為產(chǎn)生以下癥狀的腦和脊髓中的硬化斑塊的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘紊亂，所述癥狀包括(但不限于):視力喪失、復(fù)視、眼球震顫、構(gòu)音障礙、虛弱、感覺異常和膀胱異常 。
[0030]如本文所使用的，術(shù)語“神經(jīng)精神障礙”是指具有減弱的NMDA受體介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞的病理生理組分(pathophysiological component)的疾病。該種障礙的實(shí)例包括精神分裂癥、阿爾茨海默病、自閉癥、抑郁癥、良性健忘癥、兒童學(xué)習(xí)障礙、閉合性顱腦損傷和注意力缺失癥。
[0031]如本文所使用的，術(shù)語“癌癥”是指以不受控制或不受調(diào)節(jié)的細(xì)胞增殖、降低的細(xì)胞分化、不適當(dāng)?shù)厍趾χ車M織的能力和/或在異常位置建立新的生長為特征的細(xì)胞紊舌L。該術(shù)語還包括但不限于:實(shí)體瘤和血行腫瘤。術(shù)語“癌癥”涵蓋皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液和血管的疾病并且包括原發(fā)性癌癥和轉(zhuǎn)移性癌癥。如本文所使用的，術(shù)語“化療”被定義為采用化學(xué)物質(zhì)治療疾病。本文使用的化療是指將抗腫瘤化學(xué)品應(yīng)用于患有癌癥的個(gè)體?；煹哪繕?biāo)是對于癌細(xì)胞具有選擇性毒性。
[0032]如本文所使用的，術(shù)語化合物的“給藥(administration) ”或“給藥(administering) ”是指將本發(fā)明的化合物以治療上有用的形式和治療上有用的量，以能夠進(jìn)入個(gè)體體內(nèi)的形式提供給需要治療的個(gè)體，所述形式包括但不限于:口服劑量形式，例如片劑、膠囊劑、糖漿劑、懸液劑等等；可注射劑量形式，例如靜脈注射(IV)、肌肉注射(IM)或腹腔注射(IP)等等；經(jīng)皮劑量形式，包括乳膏劑、凝膠劑、粉劑或貼劑(patches);頰劑量形式；吸入粉劑、噴霧劑、懸液劑等等；和直腸栓劑。
[0033]術(shù)語“有效量”或“治療上有效的量”表示將引起研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師正在探索的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物反應(yīng)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的受試化合物的量。如本文所使用的，術(shù)語“治療”是指所提及情況的治療，尤其是在展現(xiàn)疾病或紊亂癥狀的患者中的疾病的治療。
[0034]如本文所使用的，術(shù)語“賦形劑”意圖包括一種或多種適用于給予人受試者的相容的固體或液體填充稀釋劑或包被物質(zhì)?？梢杂米髻x形劑的物質(zhì)的一些實(shí)例包括:糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素和其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、醋酸纖維素；粉末狀的西黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；硬脂酸；硬脂酸鎂；硬脂酸鈣；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；瓊脂；和藻酸；以及在藥物制劑中使用的其他非毒性相容的物質(zhì)。也可以存在濕潤劑和潤滑劑如十二烷基硫酸鈉，以及著色劑、調(diào)味齊?、甜味劑(包括無營養(yǎng)甜味劑，例如阿斯巴甜和糖精)、成片劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、制冷劑和防腐劑。
[0035]所謂“藥學(xué)上可接受的”應(yīng)當(dāng)理解的是，所述載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑的其他成分相容并且對其接受者沒有害。
[0036]本發(fā)明使用的Ν-2-羥基-乙基-哌嗪-N’ -2-乙磺酸，商業(yè)上稱為“HEPES”，是常規(guī)地并且廣泛地用作動(dòng)物源和人源細(xì)胞培養(yǎng)中的緩沖液的兩性離子分子。研究已經(jīng)證實(shí)，HEPES在所有已知的緩沖液中具有最小的細(xì)胞毒性。HEPES是基于哌嗪的兩性離子分子。哌嗪化合物衍生自吩噻嗪。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)吩噻嗪作為抗焦慮和抗精神病藥劑。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)非兩性離子哌嗪化合物作為驅(qū)腸蟲劑(antihelminthic agents)。其他基于哌嗪的分子批準(zhǔn)作為食品添加劑。HEPES的作用機(jī)制包括以下:
[0037](i)鎮(zhèn)痛活性，在與阿片類相比沒有顯著副作用的情況下，可能與延長的抗大麻素作用相關(guān)；
[0038](ii)抗腫瘤活性，可能與先前采用異丙嗪發(fā)現(xiàn)的機(jī)制相關(guān)；
[0039](iii)細(xì)胞膜，尤其是神經(jīng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定作用，可能是通過各種離子通道的調(diào)節(jié)作用；和
[0040](iv)脫髓鞘損傷的逆轉(zhuǎn)。
[0041]產(chǎn)品HEPES以超純形式制備并且可得自GIBCOL Technologies, Inc.?；隗w重計(jì)給藥該產(chǎn)品，確定的最小有效日劑量為70-75mg/kg。通過口服或腸胃外途徑可以安全地給予該物質(zhì)。本發(fā)明人多次觀察到，可以通過這兩種途徑進(jìn)行藥物治療，而沒有任何顯著的副作用。所給予的產(chǎn)品由配方藥商制備，并且每例患者接受者的劑量被個(gè)體化。
[0042]各種神經(jīng)障礙的臨床病例
[0043] 脫髓鞘疾病:髓鞘包裹許多神經(jīng)纖維，并由生命早期形成的脂蛋白層組成。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中由少突神經(jīng)膠質(zhì)形成的髓磷脂與通過雪旺細(xì)胞在周邊形成的髓磷脂在化學(xué)和免疫學(xué)上不同，但兩種類型的髓磷脂均提供促進(jìn)神經(jīng)沖動(dòng)沿軸突傳遞的相同功能。
[0044]1.多發(fā)性硬化:許多先天性代謝失調(diào)可以導(dǎo)致有缺陷的髓鞘形成。生命后期的脫髓鞘是許多神經(jīng)障礙的特征，脫髓鞘可以由很多原因引起，例如，來自局部損傷的損害、局部缺血、毒性劑或代謝失調(diào)。大量的髓磷脂損失常常跟著發(fā)生軸突變性并且常常通過細(xì)胞體變性發(fā)生，軸突變性和細(xì)胞體變性二者可以是不可逆的。
[0045]幸運(yùn)的是，自發(fā)髓鞘再生可以在許多情況下發(fā)生，并且修復(fù)、再生和完成回復(fù)在一些病例中可以伴隨神經(jīng)功能的快速回復(fù)而發(fā)生，而在其他病例中，存在持續(xù)不斷進(jìn)展和惡化的神經(jīng)損傷，并且生理功能完全喪失。中樞脫髓鞘(即脊髓、腦或視神經(jīng)脫髓鞘)是原發(fā)性脫髓鞘疾病中的主要發(fā)現(xiàn)，因?yàn)闆]有已知的病因。最熟知的疾病是多發(fā)性硬化(MS)。MS癥狀的加重和緩解充當(dāng)損傷和恢復(fù)的主要實(shí)例。MS的癥狀是高度變化和多種多樣的，并且認(rèn)為可以分為幾個(gè)類別:(i)精神-冷漠、判斷力差、抑郁、情緒易變；(ii)顱神經(jīng)功能障礙-第三、第四和第六顱神經(jīng)問題，其常與伴隨疲勞的輕度眼球震顫相關(guān)；(iii)感覺神經(jīng)功能-減弱的位置感覺，尤其是涉及四肢、側(cè)面軀干和臉兩側(cè)的多發(fā)性感覺異常；(iv)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能-減弱的淺反射，增加的，常常顯著增加的深部腱反射和巴賓斯基反射、意向性震顫以及全身性肌無力；(iv)自主神經(jīng)功能-尿急和尿流減弱(urinary urgency andhesitation),常輕微失禁，便秘。
[0046]實(shí)施例1
[0047]B.F.是一位42歲的公立小學(xué)教師，當(dāng)她35歲時(shí)被診斷患有MS。每4_6個(gè)月，她具有顯著的復(fù)發(fā)癥狀并具有不同的癥狀特征，暗示累及可變部位。
[0048]精神上，她常常經(jīng)歷缺乏集中力和缺乏即時(shí)項(xiàng)目的徹底完成(follow-through ofimmediate projects)的時(shí)間段、全身性肌肉僵硬、伴有步態(tài)蹣跚和不平衡發(fā)作的缺乏精細(xì)動(dòng)作協(xié)調(diào)。非常麻煩的是她的手動(dòng)失協(xié)調(diào)，這對她在黑板上寫字產(chǎn)生不良影響。事實(shí)上，由于這些癥狀太頻繁以至于她的教學(xué)合同沒有重新簽訂。她隨后獲得了在學(xué)術(shù)上優(yōu)秀的小主教學(xué)校(academically excellent small Episcopal school)的工作，在那里班級較小并且壓力水平比公立學(xué)校系統(tǒng)少很多。
[0049]盡管地點(diǎn)的這些改變，她具有更加頻繁的加重和緩解并與她非常關(guān)心的精神科醫(yī)師一起經(jīng)歷了多種藥物治療計(jì)劃。在黑板上她繼續(xù)使用印刷體字母，而不是草書黑板書寫作為與她的學(xué)生交流的方式。
[0050]在特別重度的問題出現(xiàn)之后，由于手部感覺功能喪失和不穩(wěn)定的運(yùn)動(dòng)動(dòng)作，她完全喪失了書寫(例如，寫支票)的能力。本發(fā)明人通過作為她的朋友和知己的學(xué)校管理人員要求與她見面。她以每日 5000mg(5tsp)的劑量-早餐2tsp、下午三點(diǎn)左右Itsp和睡覺時(shí)2tsp開始用HEPES。在治療僅3天后，她恢復(fù)了以可識(shí)別方式草書書寫和簽名的能力。她繼續(xù)口服藥物，并且保持了她的運(yùn)動(dòng)功能以及沒有新的加重。
[0051]2.腦性癱瘓:術(shù)語腦性癱瘓(CP)鑒定了具有無進(jìn)行性痙攣、共濟(jì)失調(diào)或不自主運(yùn)動(dòng)的兒童。0.1-0.2%的兒童具有CP癥狀，同時(shí)高達(dá)1%的早產(chǎn)新生兒或那些小于胎齡兒受到影響。原因很難被發(fā)現(xiàn)，但早產(chǎn)、子宮內(nèi)疾病、新生兒黃疸和圍產(chǎn)期窒息被認(rèn)為對特別關(guān)注的產(chǎn)傷和圍產(chǎn)期窒息或核黃疸有作用。CP綜合征被分成4個(gè)主要的類別，痙攣形式、手足徐動(dòng)形式、共濟(jì)失調(diào)形式和混合形式。痙攣性截癱在早產(chǎn)后尤其常見，痙攣性四肢麻痹在圍產(chǎn)期敗血癥之后常見，以及手足徐動(dòng)形式和肌張力障礙形式在圍產(chǎn)期窒息或核黃疸之后常見。痙攣性病例在約70%的病例中發(fā)生。痙攣性是由于上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元與輕度至重度的運(yùn)動(dòng)功能的影響，例如偏癱、截癱、四肢麻痹或雙側(cè)癱瘓。做出CP類型的確定診斷可能花費(fèi)兩年的時(shí)間。治療包括物理療法、職業(yè)療法、安矯形支架、矯形手術(shù)和言語訓(xùn)練。與所有殘疾兒童一樣，父母需要在理解兒童的狀態(tài)和潛能以及在釋放他們自己的情感方面給予幫助和指導(dǎo)。
[0052]實(shí)施例2
[0053]M.S.是一位中國血統(tǒng)的17歲男孩，他的出生十分困難，并且很可能與一定程度的新生兒窒息相關(guān)，盡管這在Apgar評分中沒有認(rèn)真地反映出來。M.S.在其整個(gè)生命中具有極好的醫(yī)療護(hù)理以及有愛心和支持性的父母能夠提供被推薦的治療。
[0054]盡管治療計(jì)劃豐富，但對于M.S.來說以獨(dú)立方式緩慢行走需要近5年的時(shí)間。令人驚訝的是，他的言語模式和智力能力具有顯著功能。主要的問題是他的手具有顯著的運(yùn)動(dòng)機(jī)能障礙。給予M.S.的HEPES的口服劑量為每日5000mg (早餐2tsp、下午三點(diǎn)左右Itsp和睡覺時(shí)2tsp)。三周后，他的行走模式顯示相當(dāng)大的改善，并且共濟(jì)失調(diào)特征顯著減少，他的手的運(yùn)動(dòng)和控制，尤其是他的手指改善到他可以選擇性(依據(jù)口頭指令)按壓計(jì)算機(jī)上的正確鍵的程度。治療8個(gè)月后，他的行走和手機(jī)能提高到了正常的85%。他開始每日在計(jì)算機(jī)上投入幾個(gè)小時(shí)，并且他獲得并保持的知識(shí)量確實(shí)是驚人的。這位年輕男人的改變是顯著的，并且真正令他的父母、他的兄弟姐妹，尤其是他的醫(yī)師感到欣慰。
[0055]3.化療后認(rèn)知損害(PCCI):化療后認(rèn)知損害(也稱為化療誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙，化療腦或化療腦霧(brain fog))描述了認(rèn)知損害，其可以由化療治療引起。接受化療的大約30-40%的人具有一定水平的PCCI?，F(xiàn)象開始出現(xiàn)，因?yàn)榇罅康娜橄侔┥嬲咧髟V記憶、流暢和其他認(rèn)知傾向，阻礙了他們像他們化療前一樣工作的能力。在大多數(shù)病例中，沒有減少與紫杉烷類、沙利度胺和基于鉬的化合物相關(guān)的化療劑作用的已知方式，但認(rèn)知需要采用神經(jīng)的先天能力至少在一定程度上修復(fù)它們自身，從而代謝和分泌這些化合物、改變血腦屏障的滲透性、逆轉(zhuǎn)包括端粒減少和細(xì)胞氧化性應(yīng)激的DNA損傷。其他理論表明了血管損傷、炎癥、自身免疫性、貧血和載脂蛋白E基因ε 4型的存在。受化療藥物影響最大的比較系統(tǒng)包括視覺記憶和語義記憶、注意力和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)。這些影響可以損害患者的智力理解和做出關(guān)于治療的決定、在學(xué)校或工作中的表現(xiàn)的能力，并顯著降低生活質(zhì)量。
[0056]認(rèn)知障礙(或腦霧)通常與心智功能差相關(guān)，尤其是關(guān)于概念、單詞、記憶的心智功能差，并且其特征是意識(shí)錯(cuò)亂、健忘、難以集中精力和保持注意力。睡眠型式常受到打擾，而有缺陷的REM(做夢)睡眠可以導(dǎo)致嚴(yán)重的抑郁障礙。一位護(hù)士的經(jīng)歷:“使我們認(rèn)識(shí)到我們出了問題的首要事情之一是不能像我們曾經(jīng)進(jìn)行的那樣進(jìn)行智力活動(dòng)。我們看來似乎接受了漸增的疼痛、肌肉痙攣、失眠，但當(dāng)我們總是忘記我們自己的電話號(hào)碼時(shí)，問題出現(xiàn)了。我們在我們知道的路線上丟三落四、我們迷路-我們忘記我們要去哪里-購物單失去了它們的意義，因?yàn)槲覀兛偸峭泿鼈?我們一次又一次地在停車場弄丟我們的車-我們買東西回到家里才意識(shí) 到我們在前一天買了完全一樣的東西。我們忘記朋友的名字。我們在談話中途停止因?yàn)槲覀兺浟宋覀冋谡務(wù)撌裁?。為了記住我們正常的工作安排，我們開始使用小工具和記事薄。如果我們處理我們自己的支票薄，我們逐漸地遇到越來越多的麻煩。即使洗澡，也要做出努力，因?yàn)槲覀儾挥浀梦覀兪欠駴_洗掉了我們頭發(fā)上的洗發(fā)劑-我們丟失了毛巾-我們弄丟了一切-我們忘記了我們是否清洗了所有難以達(dá)到的區(qū)域。曾經(jīng)我們不需要思考處理的作用是什么，現(xiàn)在我們需要在它發(fā)生之前有意識(shí)地恢復(fù)該過程的每一個(gè)方面。我們對此一笑而過。我們學(xué)會(huì)了用笑來“掩蓋”錯(cuò)誤。但我們很尷尬并且默默地質(zhì)疑我們自己的神智健全性。我們擔(dān)心腦腫瘤和阿爾茨海默病，因?yàn)槲覀冎绬栴}遠(yuǎn)比其他人所看到的廣泛得多。如一位同事所說的，“我對自己再也沒有信心了 ！”。因此我們就此來彼此開玩笑。這不是每個(gè)人有時(shí)經(jīng)歷的日常的健忘。這是24小時(shí)，七天一周連續(xù)努力才看起來正常和行動(dòng)正常。已經(jīng)通過腦的SPECT和PET掃描得到了證實(shí)。它確實(shí)全在我們的頭腦中-并且是真的?！睂δX霧的重復(fù)“治療”表明醫(yī)學(xué)專業(yè)人員掌握的信息不足。建議的治療包括:抗氧化劑、認(rèn)知行為矯正、促紅細(xì)胞生成素注射劑、興奮藥物、催眠、甲狀腺替代治療、神經(jīng)回饋治療。
[0057]實(shí)施例3
[0058]KL是一位45歲婦女，在她診斷為乳腺癌之前，她一直負(fù)責(zé)涉及許多必需業(yè)務(wù)的家族企業(yè)，包括維護(hù)財(cái)務(wù)記錄和納稅義務(wù)。
[0059]化療后，她對于記住今天是星期幾、現(xiàn)在是什么時(shí)間、她早上是否洗澡了、任何一餐要做什么具有極度困難，忘記每日的家務(wù)雜事，將她的孩子送到學(xué)校主辦的活動(dòng)中，突然中斷與她關(guān)心的母親的電話談話，而對于這件事沒有任何回憶。主要的商業(yè)智慧缺失是不能進(jìn)行簡單的數(shù)學(xué)計(jì)算。這些缺點(diǎn)導(dǎo)致了她完全不知道的稅務(wù)后果。慢性、持續(xù)不斷的身體疲勞在家庭排列，尤其是與她的丈夫的家庭排列中創(chuàng)造了嚴(yán)重的障礙，而她的丈夫并沒有認(rèn)識(shí)到發(fā)生了什么。她的丈夫認(rèn)為她“瘋了！”
[0060]她母親詢問如何做可以緩和迅速惡化的家庭問題。推薦嘗試HEPES，因?yàn)榘Y狀至少部分與脫髓鞘相關(guān)。她開始口服HEPES，每日5，000mg，分次服用。在三天內(nèi)，她表現(xiàn)出“烏云” “上升”了。于此同時(shí)，而她的認(rèn)知能力，尤其是關(guān)于當(dāng)前事件和她在實(shí)現(xiàn)她的目標(biāo)中的義務(wù)得到了改善。再過些天內(nèi)，烏云上升得更高，并且一個(gè)月后“烏云”消散了。她繼續(xù)以令人滿意的方式顯示改善。
[0061]帕金森病:帕金森病是老年人的第四大最常見神經(jīng)變性疾病，影響約1%的65歲及以上老人和0.4%的40歲及以上的人。平均發(fā)病年齡是57歲，但可以在童年和青少年時(shí)期(少年型帕金森病)開始。每年診斷的新病例有大約50，000例。由于不明的原因，黑質(zhì)、藍(lán)斑和其他腦干多巴胺能細(xì)胞群的色素神經(jīng)元丟失了。
[0062]有癥狀地，在50-80%癥狀患者中，疾病悄然開始，伴隨一只手靜止4-8Hz捻丸樣震顫。震顫在休息時(shí)最大，運(yùn)動(dòng)時(shí)減少，而在睡眠時(shí)不存在；其可以在情緒緊張和疲勞時(shí)顯著增強(qiáng)。通常，手、臂和腿受影響最大，按次序，頜、舌頭和前額以及眼瞼也可以受到影響，而聲音保持不受影響。
[0063]在許多患者中，僅發(fā)生僵直而沒有明顯的震顫。由于僵直進(jìn)展和動(dòng)作變慢、減少并難以開始，肌肉疼痛和疲勞感覺顯著增加。面部變成面具(mask)，如張著嘴和減弱的裂紋(diminished clinking)。姿勢開始拘僂?；颊唛_始行走具有困難并且步態(tài)變成小步滑移，臂屈曲到腰部并且沒有任何隨步擺動(dòng)。步子無意中加快，而患者可以突然跑起來以避免跌倒(急促步伐)。在各種方向的跌倒由受損傷的姿勢反射引起。言語變得過弱，伴隨單調(diào)、口吃的發(fā)音困難。抑郁是常見的。
[0064]左旋多巴，多巴胺的代謝前體穿過血腦屏障浸入基底神經(jīng)節(jié)，在基底神經(jīng)節(jié)處其可以脫羧基形成多巴胺，代替有缺陷的神經(jīng)遞質(zhì)。在采用該藥物治療2-5年后，超過50%的患者在他們對左旋多巴的響應(yīng)中開始經(jīng)歷波動(dòng)。金剛烷胺可以增加左旋多巴和多巴胺激動(dòng)劑(溴隱亭和培高利特)直接刺激基底神經(jīng)節(jié)中的多巴胺受體的作用。惡兆的三聯(lián)疾病(ominous triad of the disease)、抗帕金森藥物的副作用以及無活性導(dǎo)致了顯著程度的頑固性便秘，盡管高纖維攝入、歐車前和大便軟化劑，頑固性便秘仍持續(xù)不斷。
[0065]實(shí)施例4
[0066]F.S.是一位45歲的園藝技師，自從他將近40歲時(shí)就具有帕金森病癥狀。他的家族史是陽性的。他嘗試了多種帕金森病藥物，這些帕金森病藥物的有益作用在幾個(gè)月內(nèi)就似乎消失了。
[0067]他的主訴是顯著的肌無力和僵硬，這些癥狀以顯著干擾他的苗圃/園藝活動(dòng)的程度存在。手震顫僅在小的程度上存在，但頭震顫和抽搐在非常顯著程度上存在，使得如果他保持他的視力瞄準(zhǔn)，他就變得惡心。
[0068] 他接受每日5，OOOmg的HEPES，分次給藥，而在三周的時(shí)間內(nèi)他的肌肉疲勞、僵硬和抽搐全部消失。在另外幾周后，他說他感覺他回到了診斷之前的狀態(tài)并且能夠及時(shí)地完成為委托方提供的所有他的草坪/庭院服務(wù)。
[0069]實(shí)施例5
[0070]B.S.是一位83歲的男性，他從75歲開始具有帕金森病癥狀。他接受左旋多巴并逐漸增加至每日六次，以及大劑量的普拉克索和聚乙二醇用于他的便秘問題。他的便秘確實(shí)十分難治，伴隨腹部膨脹和凸出，惡心和嘔吐。還令人擔(dān)憂的是他的減少的吞咽活動(dòng)和咬舌癖及口腔出血。他不能在沒有輔助下站立，并且慢吞吞的行走促進(jìn)急促方面。由于他的疾病的顯著性，他接受每日6，OOOmg的HEPES，分次給藥，該治療在三天內(nèi)除去了他的吞咽困難并消除他的咬舌癖。隨著時(shí)間的過去，左旋多巴的日劑量從規(guī)定的6次/日減少到2次/日，向該藥物中加入小劑量的多巴胺激動(dòng)劑，溴隱亭，具有奇異的有益結(jié)果。他的疾病改善到他再次能夠駕車去倉庫，購買汽油和在外面吃飯。確實(shí)最最欣慰！
[0071]他接受積極的腸治療計(jì)劃，結(jié)果良好，當(dāng)需要時(shí)補(bǔ)充隔天一次的灌腸劑。他繼續(xù)受到嚴(yán)密監(jiān)測。他的精神水平得到了顯著改善，他的面部僵化完全消失了，并且他的生活質(zhì)量得到很大改善。
[0072]基于HEPES作用機(jī)制的臨床病例。HEPES的鎮(zhèn)痛和抗腫瘤活性-胰腺的癌癥
[0073]實(shí)施例6
[0074]JWH是一名68歲的白種男性，他擁有并操作商業(yè)供暖和空調(diào)業(yè)務(wù)，他在2005年9月之前一直都很 健康，當(dāng)他發(fā)生易疲勞癥狀和上腹直到背部疼痛的間歇性發(fā)作時(shí)，暗示胰腺問題。通過穿腸蠕動(dòng)或任何其他努力，疼痛沒有得到減輕。他的私人醫(yī)生對他進(jìn)行檢查，他被診斷為II型糖尿病。他接受抗糖尿病藥物和飲食。沒有進(jìn)行與腹部疼痛相關(guān)的其他研究，即使這些癥狀在糖尿病患者中是罕見的。幾周內(nèi)，他的糖尿病狀態(tài)得到了令人滿意的控制，但腹部疼痛問題依然存在。
[0075]腹部疼痛的強(qiáng)度增加，在背部中央胸椎中具有新的重度疼痛。在2005年12月末，他遭受了突發(fā)事件，在急診室觀察到在脊柱區(qū)域非常強(qiáng)的疼痛，在急診室，他的脊柱疼痛的起源被發(fā)現(xiàn)是繼發(fā)于骨轉(zhuǎn)移瘤。他住院進(jìn)行病情檢查并發(fā)現(xiàn)具有原發(fā)性胰腺癌，并轉(zhuǎn)移到肝、肺、肩部和胸部脊柱。他接受針對胸部損害的放射治療，該治療在有限程度上使疼痛在該區(qū)域減輕。
[0076]通過咨詢位于Houston, Texas的M.D.Anderson Hospital的病人意見收集組，他的家人被告知當(dāng)前的研究方案均不適合他的廣泛擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的胰腺癌的當(dāng)前病情和這種晚期疾病。指出他可以存活2-4個(gè)月的時(shí)間。推薦他在Dallas-Fort Worth地區(qū)由當(dāng)?shù)貦C(jī)構(gòu)采用疼痛方案治療。他由他的私人醫(yī)生治療，使他接受阿片類鎮(zhèn)痛劑用于疼痛控制。
[0077]在2006年2月，當(dāng)他接受最大水平的阿片藥物，該阿片藥物沒有控制患者正在經(jīng)歷的疼痛時(shí)，他的私人醫(yī)生就添加HEPES的可能性聯(lián)系了本發(fā)明人。在2006年3月，他接受通過靜脈輸注給藥的每日劑量的產(chǎn)品，同時(shí)繼續(xù)他的最大水平的阿片鎮(zhèn)痛藥物。在添加HEPES5天后，他的疼痛完全得到控制。在2006年的4月、5月和6月期間，他的麻醉藥物慢慢減少，因?yàn)檫^多的麻醉相關(guān)的副作用(表1)，以及使用最大劑量的約25%的阿片類鎮(zhèn)痛劑產(chǎn)生的良好的疼痛控制。
[0078]此時(shí)，他的生活質(zhì)量顯著改善。在2006年7月，他得了顯著的厭食癥，可能是繼發(fā)于增加水平的內(nèi)源性TNF- α (惡病質(zhì)因子)。推薦屈大麻酚，但由于該藥物得自大麻而被患者拒絕。此后，推薦惡病質(zhì)因子的天然源抑制劑(表2)，但患者拒絕服用任何這些藥物，因?yàn)樗杏X這些藥物可能干擾令人滿意的疼痛控制。然后，他被給予非腸道營養(yǎng)支持，他拒絕了。
[0079]他的生活質(zhì)量相當(dāng)好，并且他的狀況是他能夠每日在林蔭路上行走30分鐘，能夠參加2006年9月他的50年中學(xué)重聚，在2006年10月出席給他專用的VIP中學(xué)停車場，在2006年11月初與他的妻子去跳舞，以及中學(xué)足球賽和與全家人慶祝他的69歲生日。
[0080]從2006年11月中期開始，他出現(xiàn)了與連續(xù)重量損失相關(guān)的虛弱，并且從11月末他臥床不起。他繼續(xù)遭受細(xì)胞因子誘導(dǎo)的(惡病質(zhì)因子/TNF-α)厭食癥，厭食癥導(dǎo)致了幾乎完全的營養(yǎng)不足，并且接著于2006年12月19日死亡。雖然死亡證明列出了死亡原因是胰腺癌，真實(shí)的死亡原因是晚期厭食癥、營養(yǎng)不足和營養(yǎng)失調(diào)，并失去了超過65磅重量。
[0081]然而，HEPES給藥與改進(jìn)的疼痛控制、需要的阿片麻醉鎮(zhèn)痛劑的量的減少、阿片副作用的消除、顯著的抗腫瘤作用及幾個(gè)月的生活質(zhì)量相關(guān)，而幾個(gè)月的生活質(zhì)量受到家人的極大感激。
[0082]神經(jīng)膜的穩(wěn)定作用。與鏈霉素相關(guān)的兒科自身免疫神經(jīng)性疾病(PANDAS)
[0083]實(shí)施例7
[0084]HSff是一位由我們的兒科神經(jīng)科專門醫(yī)師之一推薦給本發(fā)明人的8歲男孩。從病史上看，該年輕男孩在三歲時(shí)患了由超強(qiáng)毒性的鏈球菌微生物引起的感染。在癥狀減退以前需要三個(gè)療程的抗生素治療，并且產(chǎn)生了明顯恢復(fù)。約6周后，他開始具有不自主的抽搐，涉及他的頭、頸和肩膀并且常亂擺手臂。起初，這些動(dòng)作10-15/天。在接下來的三個(gè)月內(nèi)，手足徐動(dòng)增加至1，300-1, 500/天。
[0085]表1:阿片類鎮(zhèn)痛劑的副作用
[0086]
【權(quán)利要求】
1.藥物組合物在制備用于在受試者中治療采用抗抑郁劑、選擇性血清素抑制劑(SSRI)或其他神經(jīng)性藥劑治療后的脫癮癥狀、副作用或者脫癮癥狀和副作用兩者的藥物中的用途，所述藥物組合物包含: N-2-羥基-乙基-哌嗪-N’ -2-乙磺酸(HEPES)和其衍生物，所述N-2-羥基-乙基-哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)和其衍生物以足以治療采用一種或多種抗抑郁劑、一種或多種選擇性血清素抑制劑(SSRI)或其他神經(jīng)性藥劑治療之后的脫癮癥狀、副作用或者脫癮癥狀和副作用兩者的量溶解在無菌水、緩沖液、鹽水或其他藥學(xué)上可接受的載體中；和 一種或多種任選的賦形劑、稀釋劑、緩釋劑或控釋劑、著色劑、防腐劑或它們的任意組口 ο
2.權(quán)利要求1所述的用途，其中，基于體重計(jì)以10-100mg/kg每日一次給藥所述組合物。
3.權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述抗抑郁劑選自:苯二氮類、SSRIs、血清素-去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑類(SNRIs)、去甲腎上腺素能和特異性5-羥色胺能抗抑郁劑(NaSSAs)、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(NRIs)、去甲腎上腺素-多巴胺重?cái)z取抑制劑(NDRIs)、選擇性血清素重?cái)z取增強(qiáng)劑(SSREs)、褪黑素能激動(dòng)劑、三環(huán)類抗抑郁劑(TCAs)和單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)。
4.權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述SSRIs包括西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍 曲林、齊美利定或它們的任意組合。
5.藥物組合物在制備用于在受試者中治療一種或多種神經(jīng)變性疾病、治療一種或多種脫髓鞘疾病或治療神經(jīng)變性疾病和脫髓鞘疾病兩者的藥物中的用途，所述藥物組合物包含: N-2-羥基-乙基-哌嗪-N’ -2-乙磺酸(HEPES)和其衍生物，所述N-2-羥基-乙基-哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)和其衍生物以足以治療一種或多種神經(jīng)變性疾病、一種或多種脫髓鞘疾病或神經(jīng)變性疾病和脫髓鞘疾病兩者的量溶解在無菌水、緩沖液、鹽水或其他藥學(xué)上可接受的載體中；和 一種或多種任選的賦形劑、稀釋劑、緩釋劑或控釋劑、著色劑、防腐劑或它們的任意組口 ο
6.權(quán)利要求5所述的用途，其中，所述一種或多種脫髓鞘疾病包括:多發(fā)性硬化、橫貫性脊髓炎、德維克病、進(jìn)行性多病灶性腦白質(zhì)病、視神經(jīng)炎、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、格林-巴利綜合征、夏科-馬里-圖思病或它們的任意組合。
7.權(quán)利要求5所述的用途，其中，所述一種或多種神經(jīng)變性疾病包括帕金森病、阿爾珀斯病、阿爾茨海默病、路格里克氏病、皮質(zhì)基底節(jié)變性、克雅二氏病、額顳葉變性、亨廷頓舞蹈病、克拉伯病、多系統(tǒng)萎縮、多發(fā)性硬化、皮克病、原發(fā)性側(cè)索硬化、進(jìn)行性核上性麻痹、雷弗素姆氏病、山霍夫氏病、謝耳德氏病、脊髓性肌萎縮、斯-里-奧綜合征或它們的任意組口 ο
8.權(quán)利要求5所述的用途，其中，所述脫髓鞘疾病是多發(fā)性硬化。
9.權(quán)利要求5所述的用途，其中，所述神經(jīng)變性疾病是帕金森病。
10.權(quán)利要求5所述的用途，其中，基于體重計(jì)以10-100mg/kg每日一次給藥所述組合物。
11.藥物組合物在制備用于在受試者中治療與一種或多種神經(jīng)疾病、一種或多種神經(jīng)精神障礙或神經(jīng)疾病和神經(jīng)精神障礙兩者相關(guān)的癥狀的藥物中的用途，所述藥物組合物包含: N-2-羥基-乙基-哌嗪-N’ -2-乙磺酸(HEPES)和其衍生物，所述N-2-羥基-乙基-哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)和其衍生物以足以治療一種或多種神經(jīng)變性疾病、一種或多種脫髓鞘疾病或神經(jīng)變性疾病和脫髓鞘疾病兩者的量溶解在無菌水、緩沖液、鹽水或其他藥學(xué)上可接受的載體中；和 一種或多種任選的賦形劑、稀釋劑、緩釋劑或控釋劑、著色劑、防腐劑或它們的任意組口 ο
12.權(quán)利要求 11所述的用途，其中，所述一種或多種神經(jīng)疾病或神經(jīng)精神障礙包括腦性癱瘓、妥瑞綜合征、舞蹈病、手足徐動(dòng)癥、雙相情感障礙、精神分裂癥或它們的任意組合。
13.權(quán)利要求11所述的用途，其中，基于體重計(jì)以10-100mg/kg每日一次給藥所述組合物。
【文檔編號(hào)】A61K45/00GK103977405SQ201410166019
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2010年9月17日 優(yōu)先權(quán)日:2009年9月17日
【發(fā)明者】I·E·丹霍夫 申請人:北德克薩斯醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(huì)