對羥基苯丙烯酸衍生物及其應用的制作方法
【專利摘要】本申請是針對申請?zhí)枮?00980101704.5，申請日為2009年12月18日，名稱為“對羥基苯丙烯酸衍生物及其應用”的發(fā)明專利申請的分案申請。本發(fā)明涉及對羥基苯丙烯酸衍生物及其可藥用鹽，所述對羥基苯丙烯酸衍生物是如下化合物：(E)-2-(4-氨基磺酰基苯基)-3-(3,4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸，(E)-2-(4-甲磺?；交?-3-(3,4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸和(E)-2-(4-(N-乙?；被酋；?苯基)-3-(3,4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸，包含其成分的藥物組合物以及在制備治療和預防炎癥或炎癥相關的病癥的藥物中的應用，特別是在制備環(huán)氧合酶和/或脂氧化酶選擇性抑制藥物中的應用。
【專利說明】對羥基苯丙烯酸衍生物及其應用
【技術領域】
[0001]本申請是針對申請?zhí)枮?00980101704.5，申請日為2009年12月18日，名稱為“對羥基苯丙烯酸衍生物及其應用”的發(fā)明專利申請的分案申請。本發(fā)明涉及一種對羥基苯丙烯酸衍生物及其應用，尤其涉及通式(I )的化合物、其水合物，其可藥用鹽，其制備方法和含有一個或多個這些化合物的組合物，以及該化合物在制備治療和預防炎癥或炎癥相關的病癥的藥物中的應用，特別是在制備環(huán)氧合酶和/或脂氧化酶選擇性抑制藥物中的應用。
【背景技術】
[0002]非留體抗炎(NSAIDs)藥物由于其具有確定的抗炎、鎮(zhèn)痛效果，被廣泛應用于炎癥、疼痛、風濕性疾病和運動損傷的治療，但腸胃并發(fā)癥是長期服用非留體抗炎藥物最常見的副作用，包括威脅生命的潰瘍，限制了非留體抗炎藥物的應用。新開發(fā)的環(huán)氧合酶(C0X-2)抑制劑在治療炎癥、疼痛的同時，可以明顯降低腸胃并發(fā)癥的發(fā)生，這類藥物在上市后很快被廣泛使用，代表性的藥物有默克公司的羅非昔布和輝瑞公司的塞來昔布等。
[0003]2008年10月，英國醫(yī)學雜志《柳葉刀》報道了環(huán)氧合酶抑制劑的最新研究結果，環(huán)氧合酶抑制藥物會增加患中風和心臟病的幾率，服用羅非昔布，心臟病復發(fā)或死亡的風險是未服用的2.7倍，服用塞來昔布的風險為2倍，服用雙氯芬酸的風險為1.9倍，服用布洛分的風險為1.3倍。
[0004]本發(fā)明的化合物是對羥基苯丙烯酸衍生物及其可藥用鹽。對羥基苯丙烯酸衍生物有良好的心血管安全 性，其結構特征為對羥基苯丙烯酸衍生物的α位上的苯環(huán)和β位上的苯環(huán)位于不飽和雜環(huán)的同一側，在α-位苯環(huán)的對位上有氨基磺?；龋谖槐江h(huán)的對位上有氧原子可與不飽和鍵形成對羥基苯丙烯酸結構。本發(fā)明的化合物結構中的對羥基苯乙烯能與多種酶活性中心相作用，苯環(huán)對位上的羥基與抑制前列腺素(PGs)有關，去掉羥基后其活性會明顯降低(Chem.Pharm.Bull.34 (1986): 121-129);與苯環(huán)共軛的烯烴雙鍵，也能夠提高抑制前列腺素的活性，如果還原為飽和烷烴，則活性會消失(Chem.Pharm.Bull.34(1986): 1619-1627.);另一個苯環(huán)上的磺?；菍Νh(huán)氧合酶進行選擇性抑制的藥效基團(J.Med.Chem.40 (1997): 1347-1365.);對羥基苯丙烯酸結構具有較強的抗炎活性和心血管安全性。另外對羥基苯乙烯也表現出較強的脂氧化酶(LOX)選擇性抑制活性(US4440784;US4971996)，對環(huán)氧合酶和脂氧化酶的協(xié)同抑制作用有利于降低心血管風險(Cancer Prev.Res.2(2009):288-290.)。
[0005]咖啡酸和阿魏酸都是具有對羥基苯丙烯酸結構的中藥活性成分，其中咖啡酸是3，4- 二羥基苯丙烯酸，阿魏酸是3-甲氧基-4-羥基苯丙烯酸。
[0006]咖啡酸具有縮短血凝及出血時間的作用，對內臟的止血效果較好，毒性較小?？Х人徇€有廣泛的抑菌和抗病毒活性，對腺病毒和副流感都有較強的抑制作用?？Х人岜揭阴ナ欠涑蚕災z中的活性成分，是咖啡酸所形成的酯，它具有抗病毒，抗炎，抗氧化、調節(jié)免疫的功能，可以抑制腫瘤細胞增殖和誘導細胞凋亡等(咖啡酸苯乙酯對激活的大鼠血管平滑肌細胞增殖的抑制作用.心臟雜志，05(2007):513-516)。綠原酸是金銀花的抗菌有效成分之一，也是咖啡酸所形成的酯，它具有顯著的藥理活性，如抗菌，抗病毒、抗誘變、抗腫瘤和保肝等。
[0007]阿魏酸除了抗炎、抗菌作用以外，在降血脂、抗血栓、防治冠心病方面也具有優(yōu)良的活性，且毒副作用較小。研究表明阿魏酸有以下生理作用:抗菌消炎、抗動脈粥樣硬化、抗血小板凝集和血栓、抗腫瘤、抗突變等，能被人體吸收并易于從尿中排出，不會在體內累積，因此是一種安全性很高的藥物。在30例冠心病充血性心力衰竭治療研究中，總有效率96.7% (注射用阿魏酸鈉治療冠心病充血性心力衰竭療效觀察.河北醫(yī)學，10(2004): 982-984)，在對36例腦梗塞治療中，有效率為83.3% (阿魏酸鈉治療腦梗塞36 例.海南醫(yī)學，18 (2007): 1-2)。
[0008]對羥基苯丙烯酸衍生物還具有較強的擴血管活性，同時表現出一定的鉀通道開放活性，對于治療和預防高血壓病很有前途(α -苯基取代肉桂酰胺類化合物的合成及其鉀通道開放活性.藥學學報，36(2001): 502-506)。
[0009]本發(fā)明提供一種新型的對羥基苯丙烯酸衍生物及其可藥用鹽，實驗表明對羥基苯丙烯酸衍生物在治療炎癥的同時，降低腸胃的副作用，在心血管方面也有較好的安全性，本發(fā)明的化合物做為治療炎癥或炎癥相關的病癥的前體藥物將有很好的前途。

【發(fā)明內容】

[0010]針對現有技術的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種新型對羥基苯丙烯酸衍生物、其互變異構體、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的水合物和其藥物可接受的溶劑化物；
[0011]本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備對羥基苯丙烯酸衍生物、其互變異構體、其藥物可接受的鹽或其藥物可接受的水合物的方法；
[0012]本發(fā)明的再一目的在于提供一種含有一個或多個所述對羥基苯丙烯酸衍生物、其可藥用鹽、其可藥用的水合物和含有該化合物或其混合物的藥物組合物；
[0013]本發(fā)明的又一目的在于提供一種所述對羥基苯丙烯酸衍生物及其可藥用鹽，在治療和預防炎癥或炎癥相關的病癥中的應用。
[0014]本發(fā)明的再一目的在于提供一種所述對羥基苯丙烯酸衍生物及其可藥用鹽，在制備治療和預防炎癥或炎癥相關的病癥的藥物中的應用，特別是在制備環(huán)氧合酶和/或脂氧化酶選擇性抑制藥物中的應用。
[0015]實現本發(fā)明目的的一類對羥基苯丙烯酸衍生物，其化學結構如通式(I )所示:
[0016]
【權利要求】
1.一種對羥基苯丙烯酸衍生物或其可藥用鹽，其特征在于:所述對羥基苯丙烯酸衍生物是如下化合物: (E)-2-(4-氨基磺酰基苯基)-3-(3,4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸，(E)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(3,4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸，(E)-2-(4-(N-乙?；被酋；?苯基)-3-(3，4-二乙酸氧基苯基)丙烯酸。
2.如權利要求1所述的對羥基苯丙烯酸衍生物或其可藥用鹽，其特征在于:所述對羥基苯丙烯酸衍生物是如下化學結構式的化合物:
3.—種權利要求1所述的對羥基苯丙烯酸衍生物或其可藥用鹽在制備治療和預防炎癥或炎癥相關的病癥的藥物中的應用，特別是在制備環(huán)氧合酶和/或脂氧化酶選擇性抑制藥物中的應用。
4.一種藥物組合物，其包括治療有效量的權利要求1所述的對羥基苯丙烯酸衍生物或其可藥用鹽，以及藥學上可接受的載體或輔料。
5.根據權利要求4的藥物組合物，其用于治療和預防哺乳動物的普通感冒、發(fā)熱、疼痛、頭痛、牙痛、頸痛、扭傷和拉傷、痛經、月經痛性痙攣、關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨性關節(jié)炎、脊椎關節(jié)病、痛風關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡，抑制類前列腺素引起的平滑肌收縮或結腸直腸癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、小腸癌、胰腺癌、胃癌、胸癌、肺癌、唇癌、口腔癌、食道癌或皮膚 的癌癥。
【文檔編號】A61P19/02GK103951594SQ201410116059
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2009年12月18日 優(yōu)先權日:2009年12月18日
【發(fā)明者】毛近隆 申請人:毛近隆