專利名稱：：對羥基苯丙烯酸衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種對羥基苯丙烯酸衍生物及其應(yīng)用，尤其涉及通式(I)的化合物、藥理學(xué)允許的鹽以及水合物，及其制備方法，和含有一個或多個這些化合物的組合物，以及該化合物在制備C0X—2選擇性抑制劑藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：非甾體抗炎藥(NSAIDs)藥物由于其具有確定的抗炎、鎮(zhèn)痛效果，被廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕性疾病、炎性疾病、疼痛、軟組織疾病和運(yùn)動損傷的治療，但腸胃并發(fā)癥是長期服用NSAIDs藥物最常見的副作用，新開發(fā)的環(huán)氧合酶(COX-2)抑制劑在治療炎癥、疼痛的同時，可以明顯降低腸胃并發(fā)癥的發(fā)生。萬絡(luò)是一種上市后很快被廣泛使用的環(huán)氧合酶抑制劑，在該藥研究表明引發(fā)心臟病后，2004年默克公司對其進(jìn)行了召回。美國心臟學(xué)會宣布，心臟病患者服用萬絡(luò)，心臟病復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險是未服用的2.7倍，服用西樂葆的風(fēng)險為2倍，服用雙氯芬酸的風(fēng)險為1.9倍，服用布洛芬的風(fēng)險為1.3倍。2008年10月，英國醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》報道了環(huán)氧合酶抑制劑的最新研究結(jié)果，研究人員表示，環(huán)氧化酶-2(Cox-2)抑制劑等同類藥物增加患中風(fēng)和心臟病的幾率。2500多名病人參加了試驗(yàn)，研究人員對其中的84%病人進(jìn)行了長期跟蹤。病人被分成兩組，其中一組每天服用萬絡(luò)，另一組服用不含有效成分的安慰劑，與不服用任何藥物相比，患者服用萬絡(luò)后，患心臟病和中風(fēng)的風(fēng)險增加了將近一倍。但研究發(fā)現(xiàn)，患者停止服用萬絡(luò)一年后，患病風(fēng)險基本消失。Thomson公司對默克公司將萬絡(luò)撤離后的鎮(zhèn)痛藥市場進(jìn)行了考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如果力'絡(luò)仍然留在市場上進(jìn)行銷售，那么，即使知道萬絡(luò)有引發(fā)心血管副作用的危險，47%的曾經(jīng)使用過萬絡(luò)的病人也會繼續(xù)使用該藥。在美國，西樂葆是唯一仍被允許銷售的環(huán)氧合酶抑制劑藥物。到2006年，60%以前用過西樂葆的病人已經(jīng)放棄了該藥。在萬絡(luò)召回事件發(fā)生之前，西樂葆在2005年的銷售收入曾經(jīng)預(yù)計(jì)達(dá)到40億美元，而現(xiàn)在，西樂葆每年在全球的銷售額只有20億美元，而且還帶上了黑框警告標(biāo)簽。但最近市場預(yù)測表明，到2010年，西樂葆的銷售收入將達(dá)到27億美元，比目前的銷售水平要高出7億多美元，顯然，該藥還有著相當(dāng)?shù)匿N售活力。事實(shí)上，大型制藥公司并沒有放棄開發(fā)治療骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的新藥物。輝瑞公司研發(fā)的5個候選藥物已經(jīng)處于II期試驗(yàn)階段，分別被用來治療骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，另有3個用來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物處于I期試驗(yàn)階段。諾華公司研制的SMC021用來治療骨關(guān)節(jié)炎，該藥己經(jīng)完成了II期試驗(yàn)。Nic0x公司正在開發(fā)一種Naproxcinod，其為第一個C0X抑制性一氧化氮供體類抗炎化合物，由于其有良好的心血管潛在特性，該藥已經(jīng)通過了III期臨床試驗(yàn)，公司希望Naproxcinod不會引發(fā)許多鎮(zhèn)痛藥都會產(chǎn)生的增高血壓的副作用。Co油inatoRx公司研制的CRx-102藥物正處于II期試驗(yàn)階段，該藥被用來治療骨關(guān)節(jié)炎疼痛。研究人員表示，疼痛和發(fā)炎是兩大重要研究目標(biāo)，因此需要進(jìn)行系統(tǒng)性治療，而系統(tǒng)性藥物會引起系統(tǒng)性副作用，治療疼痛和發(fā)炎這類藥物有著廣闊的市場，制藥公司仍在尋找新的藥物。
發(fā)明內(nèi)容針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種對羥基苯丙烯酸衍生物；本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備對羥基苯丙烯酸衍生物的方法；本發(fā)明的再一目的在于提供一種含有一個或多個所述對羥基苯丙烯酸衍生化合物的藥物組合物；本發(fā)明的又一目的在于提供一種所述對羥基苯丙烯酸衍生化合物在制備C0X—2選擇性抑制劑藥物中的應(yīng)用。本專利的化合物是對羥基苯丙烯酸衍生物。4-羥基苯乙烯能與多種酶活性中心親水性基團(tuán)相作用，認(rèn)為與芳環(huán)連接的側(cè)鏈a，e-不飽和共扼體系能與花生四烯酸相契合并增強(qiáng)藥效，而烯烴上的e-芳環(huán)對位的羥基是必需基團(tuán)且可干擾酶的活性，羧基可能會使它在滑液中有較長的持續(xù)時間?？Х人岷桶⑽核岫际蔷哂袑αu基苯丙烯酸結(jié)構(gòu)的中藥活性成分，其中咖啡酸是3，4-二羥基苯丙烯酸，阿魏酸是3-甲氧基-4-羥基苯丙烯酸?？Х人崴嬖谟谠S多中藥中，如野胡蘿卜、光葉水蘇、蕎麥、木半夏等?？Х人嵊袕V泛的抑菌和抗病毒活性，體外使用效果較強(qiáng)，對腺病毒和副流感都有抑制作用，低濃度可抑制膠原酶活性，有防齲牙效用，它對牛痘和腺病毒抑制作用較強(qiáng)，其次為脊髓灰質(zhì)炎I型和副流感III型病毒?？Х人徇€有縮短血凝及出血時間的作用，對內(nèi)臟的止血效果較好，毒性較小。還可以抑制過氧化脂質(zhì)，可以抑制鼠腦組織勻漿脂質(zhì)過氧化物的生成?？Х人岜揭阴ナ欠宄蚕?zāi)z中的活性成分，是咖啡酸所形成的酯，它具有抗病毒，抗炎，抗氧化、調(diào)節(jié)免疫的功能。可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等。(參見文獻(xiàn)《咖啡酸苯乙酯對激活的大鼠血管平滑肌細(xì)胞增殖的抑制作用》)綠原酸是金銀花的抗菌有效成分之一，也是咖啡酸所形成的酯，它具有顯著的藥理活性，如抗菌，抗病毒、抗誘變、抗腫瘤和保肝等，另外還可以提高中樞神經(jīng)興奮性，增強(qiáng)小腸蠕動、增進(jìn)膽汁分泌、利膽，以及止血、增高白細(xì)胞作用、縮短血凝及出血時間和抗氧化劑活性等。美國專利IIS6632459和US7288271中指出，綠原酸可以提高人體的免疫力，提高對皰疹病毒，腺病毒，流感病毒，艾滋病毒，冠狀病毒，EB病毒，肺炎球菌，金黃色葡萄球菌等的抵抗力。US5788971闡述了綠原酸抗氧化作用對清除氧自由基，治療炎癥反應(yīng)的作用。阿魏酸是當(dāng)歸、川芍等中藥材提取物中的活性成分，除了具有抗炎、抗菌作用以外，在降血脂、抗血栓、防治冠心病方面也具有優(yōu)良的活性，且毒副作用較小?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，阿魏酸有以下生理作用抗菌消炎、抗動脈粥樣硬化、抗血小板凝集和血栓、抗腫瘤、抗突變，清除亞硝酸鹽、氧自由基、過氧化亞硝基，增加免疫功能、人體精于活力和運(yùn)動性等，阿魏酸能為人體吸收并易于從尿中排出，不會在體內(nèi)累積，因此是一種安全性極高的藥物。(《阿魏酸的抗炎作用》；《利脈膠囊(復(fù)方阿魏酸鈉)的抗血小板聚集和抗血栓作用》；《阿魏酸鈉對缺氧性肺動脈高壓大鼠血小板聚集率和……》等)。在30例冠心病充血性心力衰竭治療研究中，總有效率96.7%。(何秀蘭，王傳中.注射用阿魏酸鈉治療冠心病充血性心力衰竭療效觀察.河北醫(yī)學(xué).2004;10:982-984)，在對36例腦梗塞治療中，總有效率為83.3%(朱江，林飛英，鐘秀丹.阿魏酸鈉治療腦梗塞36例.海南醫(yī)學(xué).2007;18:1-2)在相關(guān)化合物的調(diào)査當(dāng)中，(1劉鷹祥、計(jì)志忠等人對阿魏酸的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改造(如結(jié)構(gòu)式2)，考査了羥基取代后，當(dāng)R,為乙酰基，尤其是肉桂?；鶗r有較好的抗癌活性(劉鷹翔，計(jì)志忠，牟孝碩等.(E)-4-酰氧基苯基丙烯酸類衍生物的合成及抑癌活性.中國藥物化學(xué)雜志，11(2):72-79)和抗炎活性(劉鷹翔，馬玉卓，計(jì)志忠等.(E)-4-桂皮酰氧基苯乙烯衍生物的合成及抗炎活性.中國藥物化學(xué)雜志.1999，9(3):186-191.);將乙酸基團(tuán)成酯以后，取代苯環(huán)R2上的取代基不同，則表現(xiàn)出不同的活性(劉鷹翔，計(jì)志忠，徐穎等.4-肉桂酰阿魏酸苯酚酯衍生物的合成及其抗炎活性.中國藥物化學(xué)雜志，1997，7(1):18-22)。(2牟麗媛等發(fā)現(xiàn)類似結(jié)構(gòu)化合物(如結(jié)構(gòu)式3)具有較強(qiáng)的擴(kuò)血管活性，同時表現(xiàn)出一定的鉀通道開放活性，該化合物結(jié)構(gòu)新穎，不同于己知的各類型鉀通道開放劑的結(jié)構(gòu)類型，對于預(yù)防和治療高血壓病很有前途(牟麗媛，林紫云，朱莉亞等.a-苯基取代肉桂酰胺類化合物的合成及其鉀通道開放活性.藥學(xué)學(xué)報，2001，36(7):502-506)。結(jié)構(gòu)式2結(jié)構(gòu)式3結(jié)構(gòu)式4(3朱崇泉等發(fā)現(xiàn)此系列化合物(如結(jié)構(gòu)式4)具有較好的抗生育活性，尤其化合物(R,二3-CH30-，4-H0-，R2二H)具有很強(qiáng)的抗生育活性(朱崇全，張奕華，曹觀坤等.非甾體抗生育藥物的研究II對-羥基苯丙烯酸衍生物的合成及抗生育活性.南京藥學(xué)院學(xué)報，1982,20(3):50-56)。迄今，開發(fā)上市的環(huán)氧合酶抑制劑主要為二芳基雜環(huán)類化合物，如吡唑環(huán)類的化合物如塞來昔布(celecoxib)，呋喃環(huán)類的化合物如羅非昔布(rofecoxib)，異噁唑環(huán)類的化合物如戊地昔布(valdecoxib)和帕瑞昔布(Parecoxib)，這一類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)主要是中心環(huán)為雜環(huán)的二芳基雜環(huán)化合物，兩個苯環(huán)位于連接橋的同一側(cè)，在其中l(wèi)個芳環(huán)的對位帶有-S02CH3基或-S02NH2基。氯美昔布(lumiracoxib)以N原子為中間橋連接。本發(fā)明的基本設(shè)計(jì)思路是將中藥提取物活性成分的核心結(jié)構(gòu)一一對羥基苯丙烯酸，引入環(huán)氧合酶抑制劑中，在對羥基苯丙烯酸衍生物的a位上有一個苯環(huán)，與e位上的苯環(huán)位于雜環(huán)或烯鍵的同一側(cè)，在a位的苯環(huán)上有環(huán)氧合酶抑制劑的構(gòu)效基團(tuán)。實(shí)驗(yàn)表明此類化合物在降低腸胃副作用的同時，降低其心血管方面的副作用。預(yù)示此類化合物做為環(huán)氧合酶抑制劑的前體藥物將有很好的前途。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的一類對羥基苯丙烯酸衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如通式(I)所示RqX—Y(I)其中，R是H、-C「Ce烴基、-芳基C「Cs烴基、-C(O)(C「C6烴基)或-C(O)(芳基C「Ce烴基)；其中所述基團(tuán)任選地被-OH、鹵素、-NH2、-N。2、-CN、-C(0)OH、-C,-Ce烴氧基、芳基、雜芳基、-NH-環(huán)C3-Cs烴基、-C(O)(C-G烴基)或-OC(O)(C。-Ce烴基)中的1-5個取代基取代；R2、Rj是H、-0H、鹵素、6烴基或-C,-Ce烴氧基;或者&、fc任選地通過氧基或Cr"C4烴氧基與R,橋連接成稠合二環(huán)系統(tǒng)；或者R2、R3通過氧基或d-C4烴氧基橋連接成稠合二環(huán)系統(tǒng)；X是H、-CH2-或-CH2CH2-;Y是H、-0H、-0-、-NH2、-C,-Ce烴基、-環(huán)C:「(V烴基、-C,-C,、烴氧基、-環(huán)C:「(V烴氧基、雜環(huán)C;-C7胺基、-NH-環(huán)C「C6烴基或-N(CfC;烴基)(C,,-C。烴基)；其中所述基團(tuán)任選地被-0H、鹵素、-NH2、-亂、-CN、-C(0)0H、-C,-Ce烴基、-環(huán)C:,-Q烴基、-C,-Ce烴氧基、芳基、雜芳基、-c(o)(c。-C6烴基)、-c(o)o(c(廠c;烴基)、-0C(0)(C。-C6烴基)或-C(0)-N(C。-c6烴基)(C。-Q烴基)中的1-5個取代基取代；或者X、Y通過氧基、C,-C、烴基或CrC4烴氧基橋連接起來；K是H、鹵素、-d-Ce烴基、-C,-C6烴氧基、-S0肌、-S02-(C「C6烴基)、-S02NH(C「C6烴基)或-NH-S02-(C「CV經(jīng)基)；&是-S02NH2、-S02-(C,-C'、烴基)、-S02NH(C,-Ce烴基)、-502朋(芳基)、-S0廁(芳基C,-Q烴基)或-NH-S02-(d-C6烴基);其中所述基團(tuán)任選地被-0H、鹵素、-NH2、-N02、-CN、-C(O)OH、芳基、雜芳基、-d-"烴氧基、-C(0)(C。-Ce烴基)、-OC(O)(CfCe烴基)或-C(0)-N(C。-(;烴基)(C。-C6烴基)中的1-5個取代基取代；并當(dāng)R5是-S02CH3時，不包含X為H，且Y為0H、0K、0Na、0CH3或0CH2CH3，R!為H、-CH3、-C(0)CH3或-C(0)CH《HCsH5。上述對羥基苯丙烯酸衍生物進(jìn)一步優(yōu)選的化合物形式是所述R,是H、-CH3、-CH2CH3、-C(0)CH3或-C(0)CH二CHCeHs;其中所述基團(tuán)任選地被-OH、鹵素、-亂、-N02或-0CH3中的l-5個取代基取代；R2、R3是H、-0H、-CH3、-CH2CH3、_CH(CH3)2、-C(CH》3或-0CH3;或者R2、R3任選地通過氧基與^橋連接成苯并二氧雜環(huán)；或者R2、R:,通過氧基橋連接成苯并二氧雜環(huán)；X是H或-CH2-；Y是H、-0H、-0-、-NH2、-0CH3、-OC眼.,、-0CH2C6H5、-0CH2CH2C6H5、奎尼酸基或六氫吡嗪基；其中所述基團(tuán)任選地被-OH、鹵素、-NH2、-N02、-CH3、-0CH3、-C(0)CH3或-C(0)0CH2CH3中的1-5個取代基取代；或者X、Y通過一CH廠0-或一CH2CH2-0-橋連接起來；Rs為-S02NH2或-S02CH.,，且在苯環(huán)的對位或鄰位；其中當(dāng)Rs是-S02CH:,時，不包含X為H，且Y為OH、0K、ONa、OCH3或OCH2CH3，R,為H、-CH:,、-C(0)CH3或-C(0)CH=CHC6H5。上述對羥基苯丙烯酸衍生物再進(jìn)一步優(yōu)選的化合物形式是所述R,是H、-CH3、-CH2CH3、-C(0)CH3或-C(0)CH《HC6H5;其中所述基團(tuán)任選地被-OH、鹵素、-NH2、_冊2或-0CH3中的l-5個取代基取代;R"R:,是H、-OH、-CH:"-C,、-CH(CH:,)2、-C(CH:,)3或-OCH"或者R2和Ri通過一0-CH2-橋連接成苯并二氧雜環(huán)；X是H或-CH2-;Y是H、-0H、-0-、-NH2、_0CH3、-0CH2CH3、-0CH2C6H5、-0CH2CH2C6H5、奎尼酸基或六氫吡嗪基；其中所述基團(tuán)任選地被-OH、鹵素、-NH2、-N02、-CH3、-0CH3、-C(O)CH:,或-C(0)0CH2CH3中的1-5個取代基取代；或者X、Y通過一CH廠O-橋連接起來；K為H;R5為-S02朋2，且在苯環(huán)的對位或鄰位。上述對羥基苯丙烯酸衍生物最優(yōu)選如下化合物之一(E)-2-(4-磺酰胺基苯基)-3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)丙烯酸，(E)-2-(4-磺酰胺基苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸，(E)-2-(4-磺酰胺基苯基)-3-(3-甲氧基-4-肉桂酰氧基苯基)丙烯酸，(E)-2-(4-磺酰胺基苯基)-3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)丙烯酸乙酯，(E)-2-(4-磺酰胺基苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧苯基)丙烯酸乙酯，(E)-2-(4-磺酰胺基苯基)-3-(3，4-二羥基苯基)丙烯酸，(E)-2-(4-磺酰胺基苯基)-3-(3,4-二羥基苯基)丙烯酸苯乙酯，(E)-2-(4-磺酰胺基苯基)-3-(4-羥基苯基)丙烯酸，(E)-2-(4-磺酰胺基苯基)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸，3-(4-磺酰胺基苯基)-4-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-2(5H)-呋喃酮，3-(4-磺酰胺基苯基)-4-(3，4-二羥基苯基)-2(5H)-呋喃酮，(E)-2-(4-磺酰胺基苯基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯)丙烯酸。其中上述對羥基苯丙烯酸衍生物精選如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式的化合物上述陳述中，術(shù)語烴基、烴氧基，其中"烴"可以是垸基，鏈烯基，鏈炔基等，其碳鏈可以是直鏈或支鏈或其聯(lián)合形式。垸基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基等。"鏈烯基"、"鏈炔基"及其它類似術(shù)語包括含至少一個不飽和C一C健的碳鏈。術(shù)語"環(huán)烴基"指不含雜原子的碳環(huán)，并包括單、雙和三環(huán)飽和碳環(huán)，以及稠環(huán)系。這樣的稠環(huán)體系可以包括部分或完全不飽和的一個環(huán)如苯環(huán)，以形成稠合環(huán)系如苯并稠合碳環(huán)。環(huán)烴基包括螺稠合的環(huán)系那樣的稠合環(huán)系。環(huán)烴基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、十氫萘基、金剛垸基、二氫茚基、茚基、芴基、1，2，3，4一四氫萘基等。術(shù)語"烴氧基"，除非另行說明，包括連接到氧基連接原子的烴基。術(shù)語"環(huán)烴氧基"，除非特別另行說明，包括連接到氧基連接原子的環(huán)烴基。術(shù)語"芳基"，除非另行說明，包括多環(huán)系及單環(huán)系，例如，苯基或萘基。術(shù)語"C。一Ce烴基"包括含6、5、4、3、2、l或不含碳原子的烴基。不含碳原子的烴基是氫原子取代基或者一直接的健，這根據(jù)所述烴基是末端或橋部分而定。術(shù)語"雜"，除非另行說明，包括一個或多個0、S或N原子。例如，雜環(huán)烷基，雜芳基和雜環(huán)胺基包括環(huán)中含有一個或多個O、S或N原子(包括此類原子的混合)的環(huán)系。該雜原子代替環(huán)碳原子。因此，例如，雜環(huán)C5垸基是含5至0個碳原子的5元環(huán)。所述雜芳基的實(shí)例如，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，呋喃基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，吡咯基，吲哚基，吡唑基，口引唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，苯并咪唑基，噁二唑基，噻二啤基，三嘩基或四唑基。所述芳基d-Ce烴基的實(shí)例如，苯基C,-C6烷基、苯基d-G,鏈烯基或萘基CVC,、烷基。所述雜環(huán)C「，-C7烴基的實(shí)例如，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯垸基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，四氫呋喃基，咪唑啉基，吡咯烷一2—酮，哌啶一2—酮或硫代嗎啉基。所述雜環(huán)C;-C7胺基的實(shí)例如，六氫吡嗪，六氫噠嗪，六氫吡啶或六氫嘧啶。術(shù)語"胺"，除非另行說明，包括伯、仲和叔胺。術(shù)語"鹵素"包括氟、氯、溴和碘原子。術(shù)語"任選地被取代"用來包括被取代和未被取代兩種情況。例如，任選地被芳基取代，其中芳基可以表示五氟苯基或苯環(huán)。進(jìn)一步講，取代可以發(fā)生在任何基團(tuán)上。例如，被取代的芳基C,-C6烴基包括在苯環(huán)上的取代以及在烴基上的取代。本文中描述的化合物含有一個或多個雙健并因此可以給出Z式/E式異構(gòu)體及其它構(gòu)象異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這些可能的異構(gòu)體以及此類異構(gòu)體的混合物。本文中描述的化合物可以含有一個或多個不對稱中心并因此可以給出非對映異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這些可能的非對映異構(gòu)體以及它們的外消旋混合物、其基本上純的拆分對映異構(gòu)體、所有可能的幾何異構(gòu)體、及其可藥用鹽。上述式(I)沒有給出特定位置的確定的立體化學(xué)，本發(fā)明包括式(I)的所有立體異構(gòu)體及其可藥用鹽。此外，還包括立體異構(gòu)體的混合物以及分離的特定立體異構(gòu)體。在用來制備此類化合物的合成過程中，或在使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的外消旋化或差向異構(gòu)表異構(gòu)化方法中，此類方法的產(chǎn)物可以是立體異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明所述對羥基苯丙烯酸衍生物的合成方法在目標(biāo)化合物的合成中發(fā)明人將茴香硫醚通過Friede1-Crafts反應(yīng)在硫醚的對位引入乙酰基，然后通過氧化反應(yīng)將硫醚氧化為砜，再通過Willgerodt反應(yīng)使得到對甲磺?；揭宜幔煌ㄟ^Friede1-Crafts反應(yīng)在乙苯的對位引入磺酰氯，再和氨水反應(yīng)生成磺酰胺，然后通過重鉻酸鉀氧化反應(yīng)將乙苯氧化為乙酮，再通過Willgerodt反應(yīng)使得到對磺酰胺基苯乙酸。其反應(yīng)式為a.A1C1:,、CH3C0C1、CHCLb.H202、H3Pa,、CH:,COOH:.①S、嗎菲林；②NaOH溶液<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>a.①氯磺酸；②NH:,。b.K2Cr207;c.①S、嗎菲林②NaOH溶液。另據(jù)文獻(xiàn)報道，乙苯在高壓釜中快速氧化，可以被氧化成苯乙酸。發(fā)明人進(jìn)行了嘗試，在300mL的高壓釜中，將重鉻酸鉀8g溶解在100ml水中，加入5g的4-乙基苯磺酰胺，在60分鐘的時間升溫到250。C，壓力為14大氣壓，再快速攪拌反應(yīng)l小時，快速冷卻，取出反應(yīng)液，為褐綠色混合物，原料被氧化分解為絮狀物質(zhì)，沒有得到產(chǎn)物。后來選擇以苯乙酸為起始原料，控制合適的條件和氯磺酸反應(yīng)，再和氨水反應(yīng)，也可以得到對磺酰胺苯乙酸，縮短了反應(yīng)路線。其反應(yīng)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>a.氯磺酸；b.NH.,Claisen-Schmidt縮合反應(yīng)兩個羰基化合物，通過第一個化合物的羰基和第二個羰基化合物羰基a-位的氫原子進(jìn)行縮合，失去一分子的水，形成a，5-不飽和羰基化合物，本發(fā)明稱為羰-羰縮合反應(yīng)，文獻(xiàn)上稱為Claisen-Schmidt反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>上述縮合最常用的催化劑是氫氧化鈉或氫氧化鉀；醇鈉、醇鎂、醇鋁也是有效的催化劑，不過醇鎂和醇鋁在一些反應(yīng)條件下，可使二分子醛轉(zhuǎn)化成一分子酯，又可還原醛或酮成醇；氨化鈉、氨化氫甚至金屬鈉，也曾用做催化劑，特別在高位阻的酮進(jìn)行縮合反應(yīng)的時候；伯氨和仲氨是很好的催化劑，用得最為普遍，特別是與醋酸并用，效果更好；硫酸和煙酸等都曾經(jīng)用做催化劑。許多羰羰縮合反應(yīng)是放熱反應(yīng)，常在溶液中進(jìn)行，溶劑一般用乙醇、乙醚、苯、醋酸等。有時也用高沸點(diǎn)的溶劑以提高反應(yīng)溫度。許多縮合反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行，一般都在溶劑回流溫度進(jìn)行反應(yīng)。鑒于此，本發(fā)明設(shè)計(jì)了多條路線探索目標(biāo)化合物的合成工藝。將對甲磺?；揭宜帷⑾闾m素和三乙胺(催化劑)，在乙酸酐溶劑中，加熱到130140°C，攪拌加熱2小時，然后移出油浴，降溫，加入少量水，分解乙酸酐，再在室溫中攪拌，析出黃色固體，但從譜圖上分析，不是目標(biāo)化合物。這條合程路線，苯環(huán)上的磺酰胺基可能和乙酸酐在高溫下反應(yīng)，生成酰胺。再要將酰胺分解得到苯磺酰胺產(chǎn)物，就很困難，因此對于磺酰胺來說，需要選擇較溫和的反應(yīng)條件。在乙醇中用乙醇鈉催化，沒有得到產(chǎn)物；在乙醇中用金屬鈉做催化劑，沒有得到產(chǎn)物；在乙醇中用濃硫酸催化，沒有得到產(chǎn)物；在二氯甲垸中用濃硫酸催化，沒有得到產(chǎn)物；在甲苯中用NaH做催化劑反應(yīng)，沒有得到產(chǎn)物。最后在乙腈溶劑中，乙酰香蘭素、對磺酰胺苯乙酸和三乙胺混合反應(yīng)一段時間后，再加入適量的催化劑DBU(1,8-二氮雜環(huán)[5，4，0]H^—烯-7，別名二氮雜二環(huán))，從薄層條件(乙酸乙酯環(huán)己垸為l:l)，以及譜圖分析上，得到了目標(biāo)化合物。具體反應(yīng)如下在四口瓶中，將乙酰香蘭素加入到乙腈溶劑中，加入三乙胺，攪拌溶解，然后加入對磺酰胺苯乙酸，攪拌反應(yīng)l小時，然后加入DBU，再攪拌反應(yīng)l小時，停止反應(yīng)，加鹽酸調(diào)節(jié)pH值，用乙酸乙酯提取產(chǎn)物，分層，乙酸乙酯溶液用水洗滌，干燥，濃縮，得到黃色油狀物，然后將油狀物溶解在乙酸乙酯中，活性炭脫色，滴加適量的環(huán)己烷，析出黃色油狀產(chǎn)物。在(E)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯)丙烯酸的合成中，將對甲磺?；揭宜?、香蘭素和三乙胺(催化劑)，在乙酸酐溶劑中，加熱到13014(TC反應(yīng)，最后分離得到了產(chǎn)物。這可能是對甲磺酰基苯乙酸在乙酸酐溶劑中，甲磺?；缓退狒磻?yīng)。將對甲磺?；揭宜?，3,4-亞甲基二氧苯甲醛，乙酸酐，三乙胺混合后，移入130H(TC的油浴當(dāng)中，攪拌加熱3小時，然后移出油浴，降溫到10(TC，加入適量的水，在100'C的油浴當(dāng)中攪拌5分鐘，然后移出油浴，在室溫中攪拌，析出產(chǎn)物。另外用DBU做催化劑，也得到產(chǎn)物。在四口瓶中，將3，4-亞甲基二氧苯甲醛加入到乙腈溶劑中，加入三乙胺，然后加入對甲磺?；揭宜?，攪拌反應(yīng)l小時，然后加入DBU，再攪拌反應(yīng)l小時，停止反應(yīng)，用鹽酸酸化，用乙酸乙酯提取，分層，乙酸乙酯溶液用水洗滌，干燥，濃縮，得到產(chǎn)物。這兩種方法，得到相同的化合物。E式和Z式烯烴按照文獻(xiàn)(OrgSyn，CV4，730;OrgSyn，CV4，777)所報道的方法，取代苯乙酸和取代苯甲醛在乙酸酐中以三乙胺催化的合成方法，得到E式異構(gòu)體化合物。Ketxham(J.Org.Chem.1963，28,1034.)和Grawford(J.Chem.Soc.1955,3445)等人研究認(rèn)為，在以三乙胺催化的苯乙酸和苯甲醛類化合物的縮合反應(yīng)中主要產(chǎn)物都為E式的a-苯肉桂酸類化合物，Z式的異構(gòu)體只有很少的比例，其中絕大多數(shù)反應(yīng)只得到E式的異構(gòu)體。RolfStomberg(JournalofChemicalCrystallography,2001，31(6):321-328)等人在晶體結(jié)構(gòu)研究中，從分子構(gòu)象的角度發(fā)現(xiàn)，取代的a-苯基肉桂酸的Z式異構(gòu)體中，羧基基團(tuán)的平面垂直于乙烯基和芳香基所在的平面，羧基基團(tuán)的孤立使得Z式異構(gòu)體的穩(wěn)定性降低，酸性增加；在E式異構(gòu)體中，羧基、芳香基和乙烯基幾乎是共平面的，它們之間的共軛使得E式異構(gòu)體的酸性降低，穩(wěn)定性增強(qiáng)。另據(jù)文獻(xiàn)(JAmChemSoc，1970，92,3190)報道，以Ketcham方法合成的E式a-苯基肉桂酸類化合物在喹啉中以亞鉻酸銅催化脫羧所得的產(chǎn)物構(gòu)型不變。利用上述方法合成的代表性化合物如下，但本專利的化合物并不限于以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>本專利的合成方法并不限于上述所介紹的合成途徑，也包括通過分解、氧化、氫化、取代或加成等途徑得到本發(fā)明的化合物。例如，由取代產(chǎn)物分解得到本發(fā)明化合物，以及通過氧化反應(yīng)最終得到本發(fā)明化合物-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>另一方面，本發(fā)明的化合物可以在哺乳動物體內(nèi)系統(tǒng)里以代謝產(chǎn)物的形式形成。本發(fā)明所述的對羥基苯丙烯酸衍生物在制備C0X—2選擇性抑制劑藥物中的應(yīng)用；其中所述藥物的劑型主要是片劑、膠囊、水針劑或粉劑等。相關(guān)的，本發(fā)明所述的對羥基苯丙烯酸衍生物在制備NSAID、5-L0X選擇性抑制劑、PDE4抑制劑或白三烯受體拮抗劑藥物中的應(yīng)用。治療和預(yù)防疼痛、炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎或痛經(jīng)疾病的藥物組合物，其中所述組合物含有治療有效量的本發(fā)明所述的對羥基苯丙烯酸衍生化合物或其可藥用的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體或輔料。治療和預(yù)防病毒細(xì)菌感染的抗病毒抗菌的藥物組合物，其中所述組合物含有治療有效量的本發(fā)明所述的對羥基苯丙烯酸衍生化合物或其可藥用的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體或輔料。治療和預(yù)防動脈粥樣硬化、缺血再灌注、中風(fēng)、血栓形成或局部缺血性腦血管疾病的藥物組合物，其中所述組合物含有治療有效量的本發(fā)明所述的對羥基苯丙烯酸衍生化合物或其可藥用的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體或輔料。治療和預(yù)防腸道息肉或結(jié)腸癌的藥物組合物，其中所述組合物含有治療有效量的本發(fā)明所述的對羥基苯丙烯酸衍生化合物或其可藥用的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體或輔料。NSAID、5-L0X選擇性抑制劑、PDE4抑制劑或白三烯受體拮抗劑，其中所述抑制劑含有治療有效量的本發(fā)明所述的對羥基苯丙烯酸衍生化合物或其可藥用的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體或輔料。其中上述術(shù)語"可藥用鹽"指由可藥用堿或酸制備的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物是酸性時，其相應(yīng)的鹽可以由可藥用堿(包括無機(jī)堿和有機(jī)堿)方便地制備。得自此類無機(jī)堿的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽(二價和一價)、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽(三價和二價)、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等鹽。特別優(yōu)選的是銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。得自可藥用有機(jī)堿的鹽包括伯、仲和叔胺以及環(huán)胺和被取代的胺如天然存在和合成的被取代的胺的鹽。可以形成鹽的其它可藥用有機(jī)堿包括離子交換樹脂，例如，精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N—二芐基亞乙基二胺、二乙基胺、2—二乙基氨基乙醇、2—二甲基氨基乙醇、乙醇胺、亞乙基二胺、N—乙基嗎啉、N—乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組胺、羥基胺、異丙基胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤類、可堿、三乙基胺、三甲基胺、三丙基胺、氨丁三醇等。當(dāng)本發(fā)明的化合物是堿性時，其相應(yīng)的鹽可以由可藥用酸(包括無機(jī)酸和有機(jī)酸)方便地制備。此類酸包括，例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、枸橡酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、棕櫚酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、奎尼酸、對甲苯磺酸鹽等。特別優(yōu)選苯磺酸、枸櫞酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、酒石酸。本發(fā)明的藥物組合物含有式(I)表示的化合物(或其可藥用鹽)作為活性組分、可藥用載體和任選地存在的其它治療組分或輔劑。此類其它治療組分包括，例如，(1非甾體類杭炎藥，(2C0X—2選擇性抑制劑，(35-LOX選擇性抑制劑，(4受體拮抗劑，(5CysLTl受體拮抗劑，(6選擇性PAF受體拮抗劑，(7腎上腺素能受體激動劑。這些組合物包括適于口服、直腸、局部和非腸道(包括皮下、肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi))給藥的組合物，在任何給定的具體情況中大多數(shù)適宜的途徑依賴于活性組分所給藥的特定的宿主及病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性。藥物組合物可以方便地以單位劑型的形式存在，并通過藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的任何方法制備。更進(jìn)一歩的，含式(I)化合物的霜劑、軟膏、膠凝劑、溶液劑或混懸劑可以局部施用。漱口水和含漱劑包括在出于本發(fā)明目的的局部使用范圍內(nèi)。在治療如下病癥中，使用約O.001mg/Kg至約140mg/kg體重每天的劑量水平是有利的例如，疼痛、炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎或痛經(jīng)、動脈粥樣硬化、中風(fēng)、血栓形成或局部缺血性腦血管、病毒感染、細(xì)菌、真菌或病毒引起的膿毒癥，阿爾茨海默氏病，治療牛皮癬，缺血再灌注，腸道息肉和結(jié)腸癌，腫瘤生長及腫瘤對正常組織的侵入，或另一種可選擇的方式為約0.05mg至約7g每天每位患者。例如，使用約0.01mg至50mg的化合物每天每千克體重或者約0.5mg至約2.5G每天每位患者，可以有效地治療炎癥。此外，應(yīng)理解，本發(fā)明的環(huán)氧合酶抑制化合物可以以預(yù)防有效劑量水平施用，以預(yù)防上述病癥。可以與載體物質(zhì)混合制備單一劑型的活性組分的量，根據(jù)所治療的對象以及特定的給藥方式而變化。例如，用于給人口服給藥的制劑可以便利地含有約0.5mg至約5g的活性劑，其與適當(dāng)并方便量的載體物質(zhì)混合，載體的量可以占總組合物的約5至約95%。單位劑型一般含約0.01mg至約1000mg的活性組分，典型的量為O.Olmg、0.05mg、0.25mg、lmg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。但是應(yīng)理解，對于任何特定患者的特定劑量水平依賴于多種因素，包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄速率、聯(lián)合用藥和所治療特定疾病的嚴(yán)重性。在實(shí)際應(yīng)用中，本發(fā)明的式(I)所表示的化合物或其可藥用鹽作為活性組分可以按照常規(guī)藥物混合技術(shù)與藥物載體緊密地混合。根據(jù)給藥如口服或非腸道給藥(包括靜脈內(nèi))所需的制劑形式，載體可以采用多種形式。因此，本發(fā)明的藥物組合物可以是適于口服給藥的離散單元如膠囊、小藥囊或片劑，其中各含有預(yù)定量的活性組分。此外，這些組合物可以是粉劑、顆粒劑、溶液劑、存在于含水液體中的混懸劑、非水的液體、水包油乳液或油包水液體乳液等制劑形式。除了上述普通劑型，式(I)表示的化合物或其可藥用鹽，還可以通過控釋方式和/或傳遞器具給藥。這些組合物可以通過任何藥學(xué)方法來制備。一般來說，此類方法包括將活性物質(zhì)與構(gòu)成一個或多個必要組分的載體結(jié)合。一般來說，這些組合物通過將活性組分與液體載體或細(xì)分的固體載體或者與此二者均勻緊密地混合。然后，可以將產(chǎn)品方便地制成需要的形狀。因此，本發(fā)明的藥物組合物可以包括可藥用載體和式(I)化合物或可藥用鹽。式(I)的化合物或其可藥用鹽，也可以與一種或多種其它治療活性化合物聯(lián)合包括在藥物組合物中。可以使用藥物載體，例如，固體、液體或氣體。固體載體的實(shí)例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實(shí)例為糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體的實(shí)例包括二氧化碳和氮?dú)狻Ｔ诳诜┬徒M合物的制備中，可以使用任何適宜的可藥用介質(zhì)。例如，水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等可以用于形成口服液體制劑如混懸劑、酏劑和溶液劑；而載體如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成顆粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等可以用來制備口服固體制劑如粉劑、膠囊和片劑。由于其易于給藥，片劑和膠囊是優(yōu)選的口服劑量單位，其中使用固體藥物載體。任選地，片劑可以通過標(biāo)準(zhǔn)含水或非水技術(shù)包衣。含本發(fā)明組合物的片劑可以通過任選地與一種或多種輔助組分或輔劑壓制或模塑來制備。壓制片劑可以通過在適宜的機(jī)器中壓制自由流動形式如粉末或顆粒的活性組分來制備，所述活性組分任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或助分散劑混合。模塑片劑可以通過在適宜的機(jī)器中，模塑用惰性液體稀釋劑濕潤的粉末狀化合物的混合物來制備。每個片劑優(yōu)選含有約O.lmg至約500mg的活性組分，而每個小藥囊或膠囊優(yōu)選含有約O.lmg至約500mg的活性組分。適于非腸道給藥的本發(fā)明的藥物組合物可以制備為活性化合物在水中的溶液劑或混懸劑。其中可以含有適宜的表面活性劑，如羥丙基纖維素。也可以在甘油、液體聚乙二醇及它們在油中的混合物中制備分散劑。此外，可以含有防腐劑以防止微生物的有害生長。適宜注射用的本發(fā)明的藥物組合物包括滅菌的含水溶液劑或分散劑。此外，這些組合物可以是滅菌粉末的形式，以便臨時制備此類滅菌注射溶液或分散液。在所有情況下，最終的注射形式必須是滅菌的，且必須是易于注射的有效液體。藥物組合物在制備和儲存的條件下必須是穩(wěn)定的；因此，優(yōu)選的貯存應(yīng)防止微生物如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以是含有，例如，水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、植物油及其適宜的混合物的溶劑或分散體介質(zhì).本發(fā)明的藥物組合物可以是適于局部使用的形式，例如，氣霧劑、霜劑、軟膏、洗劑、撲粉劑等。此外，這些組合物可以是適于透皮器具中給藥的形式。這些制劑可以用本發(fā)明式I表示的化合物或其可藥用鹽，通過常規(guī)處理方法來制備。例如，霜或軟膏的制備通過混合親水物質(zhì)和水，以及約5wt^至約l(kt%的化合物，來制備具有符合要求的稠度的霜或軟膏。本發(fā)明的藥物組合物可以是適于直腸給藥的形式，其中載體是固體。優(yōu)選混合物形成單位劑量的檢劑。適宜的載體包括可脂及常用于本領(lǐng)域的其它物質(zhì)。通過先將該組合物與軟化或融化的載體(一種或多種)混合，接著在模具中冷卻并成形，可以方便地制備栓劑。除了上述載體組分外，上述藥物制劑可以按照需要含有一種或多種其它載體組分，如稀釋劑、緩沖劑、矯味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧劑)等。此外，可以含有使該制劑與用藥對象血液等滲的其它輔劑。含有式(I)化合物或其可藥用鹽的組合物，也可以制備為粉劑或液體濃縮物形式。結(jié)構(gòu)式5結(jié)構(gòu)式6本發(fā)明所述的一類對羥基苯丙烯酸衍生物在CA檢索中未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的文獻(xiàn)報道。已上市的環(huán)氧合酶抑制劑羅非昔布(如結(jié)構(gòu)式5)和塞來昔布(如結(jié)構(gòu)式6)與本專利化合物的結(jié)構(gòu)有相似之處，但這些藥物的結(jié)構(gòu)中都不存在本發(fā)明所描述的具有優(yōu)異的抗炎活性和心血管安全性的核心結(jié)構(gòu)一一對羥基苯丙烯酸衍生物。在劉鷹翔所報道的阿魏酸系列化合物中，雖然結(jié)構(gòu)相似，并有良好的抗炎或抗癌活性，但不具備環(huán)氧合酶抑制劑的特效基團(tuán)一一磺酰胺基等。在專利CN200510044870.X中，本發(fā)明人合成了一系列含有磺酰基二苯基乙烯橋化合物，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在于以乙烯橋連接兩個苯環(huán)，苯環(huán)上的環(huán)氧合酶構(gòu)效基團(tuán)為甲磺?；６緦＠M(jìn)行了深入研究，明確提出了對羥基苯丙烯酸衍生物為核心結(jié)構(gòu)，苯環(huán)上的環(huán)氧合酶構(gòu)效基團(tuán)側(cè)重于磺酰胺基。羅非昔布的環(huán)氧合酶構(gòu)效基團(tuán)為甲磺酰基，而塞來昔布的構(gòu)效基團(tuán)為磺酰胺基，塞來昔布在心血管方面的安全性比羅非昔布好，兩個藥物在適應(yīng)癥上也有不少差異，這說明了磺酰胺基的某些特性。本專利將對羥基苯丙烯酸衍生物，引入環(huán)氧合酶抑制劑中，在對羥基苯丙烯酸衍生物的a位上有一個苯環(huán)，與e位上的苯環(huán)位于雜環(huán)或烯鍵的同一側(cè)，在a位的苯環(huán)上有和環(huán)氧合酶相關(guān)的磺酰胺基等構(gòu)效基團(tuán)，在降低腸胃副作用的同時，降低其心血管方面的副作用。本發(fā)明所述對羥基苯丙烯酸衍生物中的部分化合物在動物試驗(yàn)中，表現(xiàn)出良好的抗炎活性，抑制率為(28.34%)，和吲哚美辛的抑制率(29.55%)相當(dāng)；并能夠明顯降低潰瘍的發(fā)生率，潰瘍面積為0.41mm2，比吲哚美辛(1.45ram2)低3倍左右。而在心肌細(xì)胞的毒性實(shí)驗(yàn)中，沒有觀察到異常情況。羅非昔布等環(huán)氧合酶抑制劑增加患中風(fēng)和心臟病的幾率，這是一個長期緩慢的過程，而且引發(fā)機(jī)制還不明確，很難建立一個可行的模型在短時間內(nèi)對化合物進(jìn)行確切的實(shí)驗(yàn)。但沒有觀察到心肌方面的毒性，這和對羥基苯丙烯酸衍生物在抗炎和心血管安全性方面的表現(xiàn)相符合。具體實(shí)施例方式本發(fā)明化合物合成中涉及的中間體的合成1.4-乙基苯磺酰胺在三口瓶中，加入乙苯60mL(0.48mol，金屬鈉干燥過)，用冰水浴冷卻，氯磺酸100ml(1.45mol)滴加到乙苯中，溫度不高于5'C，反應(yīng)進(jìn)行l(wèi)小時，然后混合物被注入碎冰1000g中，分離有機(jī)層，水層用乙醚提取三次，合并有機(jī)層，水洗，MgS04干燥，減壓下除去乙酸乙酯得到粗品，得到淺黃綠色油狀物。取100mL28y。氨水，在冰水浴中冷卻，將上一步的油狀物滴加到氨水中，然后在45'C水浴中攪拌反應(yīng)半小時，得到白色膏狀物，在室溫下放置，逐漸固化。抽濾，水洗，烘干，%，熔點(diǎn)96-99。C。乙醇重結(jié)晶，熔點(diǎn)104.5-105.8°C(文獻(xiàn)熔點(diǎn)，103-105°C)。2.4-磺酰胺基苯乙酮在三口瓶中，將Cr038g溶解在10ml水和10mL乙酸的混合溶劑中，冰水浴中冷卻。4-乙基苯磺酰胺3g，加入到50mL乙酸中，加熱溶解，冷卻到室溫，然后滴加到三氧化鉻溶液中?；旌衔镏饾u升高到室溫，攪拌反應(yīng)3小時，反應(yīng)液為紅褐色液體。然后在冰水浴中加入異丙醇50ml，混合物減壓濃縮得到殘余物。用水稀釋，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用MgS04干燥。濾去干燥劑，乙酸乙酯溶液在5'C下冷藏。析出一部分棱柱狀晶體0.35g,熔點(diǎn)178.4-179.6°C(文獻(xiàn)報道178-179°C，乙酸乙酯)。濾液濃縮，得到類白色固體，加入異丙醇溶解，室溫放置析晶，得到針狀晶體0.8g，熔點(diǎn)171.7-174.5'C(文獻(xiàn)報道173-175'C，異丙醇)。濾液再濃縮，還得到一部分固體，重量0.9g，略有黃色?？偸章?3%。3.4-磺酰胺基苯乙酸在三口瓶中，加入4-磺酰胺基苯乙酮2g(0.Olmol)、升華硫0.32g(0.Olmol)和嗎啡林3mL加熱到120'C下回流8hr,冷卻到50°C，然后加入4gNaOH在50mL水中的溶液，置于9(TC的油浴中攪拌過夜，移出油浴，冷卻到室溫，過濾，加入10mL的濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH大約4左右，析出淺黃色固體，固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色固體0.5g，收率26%，熔點(diǎn)173.0-175.2。C。(文獻(xiàn)報到178-179°C)。4.4-磺酰胺基苯乙酸(苯乙酸起始)在三口瓶中，加入氯磺酸40ml(0.6mol)，在冰水浴中冷卻下，將苯乙酸20.5g(0.15mol)分批加入到反應(yīng)瓶中，得到黃色的液體，加熱到60。C反應(yīng)2小時，注入到冰水中，得到類白色固體，減壓抽至半干，稱濕重26.7g。固體中加入45ffll冷的氨水中，混合物在85r水浴中攪拌加熱1小時，然后冷卻到室溫，用100ml水稀釋，再用4N鹽酸酸化到中性，析出類白色固體。干燥稱重9.9g，熔點(diǎn)173.7-177.7'C。用異丙醇重結(jié)晶，得到透明鱗片狀固體，熔點(diǎn)179.6-181.rC?？偸章?0.3%。'H-畫R(DMSO)S(ppm):3.68(2H,s，CH2)，7.32(2H，s，亂),7.43-7.78(4H，m，苯環(huán)上H)，12.46(1H,s，一COOH)。5.4-羥基-3-甲氧基溴代苯乙酮4-羥基-3-甲氧基苯乙酮8.3g(0.05mol)，溶解在40mL乙酸中，加入3滴溴，室溫下攪拌40分鐘，開始有顏色，逐漸消失，然后滴液漏斗緩慢滴加溴水5.2mL(0.05mol)，結(jié)束后在40'C水浴中反應(yīng)1小時，反應(yīng)液淡黃色，冷卻到室溫，加入水，析出白色固體產(chǎn)物，干燥稱重，9.0g，收率74%。用乙醇和水重結(jié)晶，熔點(diǎn)77.5—79.2°C。(文獻(xiàn)報道78-79°C)目標(biāo)化合物合成實(shí)施例1:(E)-2-(4-磺酰胺基苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸的制備18在四口瓶中，將乙酰香蘭素0.25g(0.0013mol)加入到10mL乙腈溶劑中，加入三乙胺0.4mL，攪拌溶解，然后加入對磺酰胺苯乙酸0.22g(0.001mo1)，攪拌反應(yīng)1小時，然后加入DBU，再攪拌反應(yīng)l小時，停止反應(yīng)，加入lN鹽酸約10mL，用乙酸乙酯提取，分層，乙酸乙酯溶液用飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，得到黃色固體物，重量0.06g。薄層，Rf為0.3。'H-NMR(DMSO)S(ppm):1.94(3H，s，COCH》，3.72(3H，s，OCH》，7.33(2H'NH2)，7.14-7.80(7H，m,苯環(huán)上氫)，7.58(1H，-C=C-H)，12.36(1H，s，COOH);MS(m/z):392.3[M+H]+,409.4[M+NR]+;IR(KBr)(v/cm-1):3434，3230(NH2，COOH);3023，2978(苯環(huán)氫);2942(0CH3);1770(uc=。'一COCH3);1676(uc=')，一CH=CCOOH);1188,1154(S02)。實(shí)施例2:3-(4-磺酰胺基苯基)-4-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-2(5H卜呋喃酮的制備在四口瓶中，將3-甲氧基-4-羥基溴代苯乙酮0.37g(0.0015mol)加入到lOmL乙腈溶劑中，加入三乙胺0.4mL,然后加入對磺酰胺基苯乙酸0.22g(0.OOlmol),攪拌反應(yīng)1小時，然后加入DBU，再攪拌反應(yīng)2小時，停止反應(yīng)，加入lN鹽酸約10mL，用乙酸乙酯提取，分層，乙酸乙酯溶液用水洗滌，干燥，濃縮，得到黃色固體。薄層，Rf為0.4。'H-NMR(DMSO)S(ppm):5.44(2H，s，CH2)，7.24-7.73(7H，m,苯環(huán)氫)，7.45(2H，NH2);MS(m/z):362.2[M+H]+;IR(KBr)(v/cm-l):3431,3230輔;3010(苯環(huán)氫);2940(0CH3);1740(呋喃酮)；1192，1141(S02)。實(shí)施例3:(E)-2-(4-磺酰胺基苯基)-3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)丙烯酸的制備在四口瓶中，將香蘭素0.23g(0.0015mol)加入到10mL乙腈溶劑中，加入三乙胺0.40mL，攪拌溶解，然后加入對磺酰胺苯乙酸O.22g(0.001mo1)，攪拌反應(yīng)l小時，然后加入DBU，再攪拌反應(yīng)2小時，停止反應(yīng)，加入lN鹽酸約10mL，用乙酸乙酯提取，分層，乙酸乙酯溶液用水洗滌，干燥，濃縮，得到黃色固體。薄層，Rf為O.15。MSOn/z):350.3[M+H]+，367.4[M+NH4]+;IR(KBr)(v/cm-1):3433，3230(NH2，COOH);3020，2977(苯環(huán)氫);2942(0CH3);1677(uc=。，一CH《C00H);1190,1154(S02)。實(shí)施例4:3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-2(5H)-呋喃酮的制備在四口瓶中，將3-甲氧基-4-乙酰氧基溴代苯乙酮0.43g(0.0015raol)加入到lOmL乙腈溶劑中，加入三乙胺O.40mL，然后加入對甲磺?；揭宜酧.22g(0.001mo1)，攪拌反應(yīng)1小時，然后加入DBU，再攪拌反應(yīng)2小時，停止反應(yīng)，加入lN鹽酸約10mL，用乙酸乙酯提取，分層，乙酸乙酯溶液用水洗滌，干燥，濃縮，得白色固體。薄層，Rf為0.7。MS(m/z):361.3[M+H]+;IR(KBr)(v/cm-1):3433，3230(NH2);3020，2977(苯環(huán)氫);2942(0CH3);1740(呋喃酮);1416,1390,1195,1156(CH3S02)。實(shí)施例5:(E)-2-(4-磺酰胺基苯基)-3-(3,4-二羥基苯基)丙烯酸的制備在四口瓶中，將2，4-二羥基苯甲醛0.2lg(0.0015mol)加入到10mL乙腈溶劑中，加入三乙胺0.40mL，然后加入對磺酰胺基苯乙酸0.22g(0.OOlmol)，攪拌反應(yīng)1小時，然后加入DBU，再攪拌反應(yīng)l小時，停止反應(yīng)，加入1N鹽酸約lOmL，用乙酸乙酯提取，分層，乙酸乙酯溶液用水洗滌，干燥，濃縮，得到黃色固體。Rf為O.5。IR(KBr)(v/cm-l):3430，3228(NH2，C00H);3010，2977(苯環(huán)氫);1682(uc=0,一CH二CC00H);1183,1155(S02)。實(shí)施例6:(E)-2-(4-磺酰胺基苯基)-3-(3，4-二羥基苯基)丙烯酸苯乙酯的制備在四口瓶中，將(E)-2-(4-磺酰胺基苯基)-3-(3,4-二羥基苯基)丙烯酸20mg加入到2mL水中，滴加5X的Na0H溶液，固體溶解，調(diào)節(jié)pH值為10，然后加入苯乙基溴10mg，攪拌反應(yīng)20分鐘，然后用10mL乙酸乙酯提取，濃縮，得到少量粘狀殘余物。'H-剛R(DMS0)S(ppm):2.84(2H，t，CH2),4.19(2H，t,CH2)，7.31(2H,NH2)，7.10-7.82(7H，m，苯環(huán)上氫)，12.36(1H，s,C00H)。實(shí)施例7:3-(4-磺酰胺基苯基)-4-(3,4-二羥基苯基)-2(5H)-呋喃酮的制備在四口瓶中，將3,4-二羥基溴代苯乙酮0.69g(0.003mol)加入到20mL乙腈溶劑中，加入三乙胺0.75mL，然后加入對磺酰胺基苯乙酸0.43g(0.002mol)，攪拌反應(yīng)1小時，然后加入DBU，再攪拌反應(yīng)l小時，停止反應(yīng)，加入lN鹽酸約20mL，用乙酸乙酯提取，分層，乙酸乙酯溶液用水洗滌，干燥，濃縮，得到黃色固體。薄層，Rf為0.5。IR(KBr)(v/cm-1):3431，3233(NH2);2993(苯環(huán)氫);1740(呋喃酮);1192,1140(S02)。實(shí)施例8:(E)-2-(4-甲磺?；交?-3-(3,4-亞甲基二氧苯)丙烯酸的制備方法一在四口瓶中，將3,4-亞甲基二氧苯甲醛O.37g(0.003mol)加入到20mL乙腈溶劑中，加入三乙胺0.75mL，然后加入對甲磺?；揭宜?.43g(0.002mol)，攪拌反應(yīng)1小時，然后加入DBU，再攪拌反應(yīng)l小時，停止反應(yīng)，加入1N鹽酸約20mL，用乙酸乙酯提取，分層，乙酸乙酯溶液用水洗滌，千燥，濃縮，得到白色固體。方法二將對甲磺酰基苯乙酸O.43g(0.002mol)，3，4_亞甲基二氧苯甲酸0.37g(0.003mol)，乙酸酐5.0mL，三乙胺O.5mL混合后，移入130140'C的油浴當(dāng)中，攪拌加熱3小時，然后移出油浴，降溫到10(TC，加入5.0mL的水，在IOO'C的油浴當(dāng)中攪拌5分鐘，然后移出油浴，再加入20mL的水，在室溫中攪拌，析出白色固體。'H—隨R(DMSO)S(卯m):3.24(3H,s'S02CH3)，5.80(2H's)，6.37(1H's),6.80—7.96(7H，苯環(huán)上氫)，12.33(1H，s,C00H)■。實(shí)施例9:(E)-2-(4-磺酰胺基苯基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯)丙烯酸的制備在四口瓶中，將3，4-亞甲基二氧苯甲醛0.18g(0.0015mol)加入到10mL乙腈溶劑中，加入三乙胺0.40mL，然后加入對磺酰胺基苯乙酸0.22g(0.001mo1)，攪拌反應(yīng)1小時，然后加入DBU，再攪拌反應(yīng)l小時，停止反應(yīng)，加入lN鹽酸約10mL，用乙酸乙酯提取，分層，乙酸乙酯溶液用水洗滌，干燥，濃縮，得到產(chǎn)物。'H-N服(DMSO)S(ppm):5.81(2H，s)，7.34(2H,NH2)，7.05-7.90(7H，m，苯環(huán)上氫),2112.42(1H，s，COOH)。實(shí)施例10:(E)-2-(4-磺酰胺基苯基)-3-(4-羥基苯基)丙烯酸的制備在四口瓶中，將4-羥基苯甲醛0.18g(0.0015mol)加入到狙乙腈溶劑中，加入三乙胺0.40mL,然后加入對磺酰胺基苯乙酸0.22g(0.OOlmol)，攪拌反應(yīng)1小時，然后加入DBU,再攪拌反應(yīng)l小時，停止反應(yīng)，加入lN鹽酸約10mL，用乙酸乙酯提取，分層，乙酸乙酯溶液用水洗滌，干燥，濃縮，得到黃色固體。'H-N,(DMSO)S(ppm):7.43(2H，NHj，6.56-6.78(4H,dd，苯酚環(huán)上氫)，7,41-7.95(4H，dd，磺胺苯環(huán)上氫)，12.24(1H,s，COOH)。IR(KBr)(v/c『l):3430，3226(NH2，COOH);3012,2974(苯環(huán)氫);1680(uc=(1，—CH=CC00H);1183，1150(S02)。實(shí)施例11:(E)-2-(4-磺酰胺基苯基)-3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)丙烯酸乙酯的制備將(E)-2-(4-磺酰胺基苯基)-3_(3-甲氧基-4-羥基苯基)丙烯酸0.05g加入3mL的無水乙醇，再加入0.lmL的98%的濃硫酸，在90'C的油浴中加熱回流2hr，冷卻到室溫，加入適量水，在O'C下冷藏，析出酯化產(chǎn)物。實(shí)施例12:(E)-2-(4-磺酰胺基苯基)-3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)丙烯酸鈉的制備將(E)-2-(4-磺酰胺基苯基)-3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)丙烯酸0.5g加入3.OmL的水，在室溫下，滴加10X的NaOH溶液，調(diào)節(jié)pH為89，5(TC下加熱攪拌0.5小時，然后真空抽干，得到固體殘余物，加入少量乙醇溶解，再加入乙醚析出固體，并在真空中抽千得到產(chǎn)物鈉鹽。極易溶于水。相似的，其鉀鹽，鈣鹽，銨鹽的合成方法同上。動物試驗(yàn)吲哚美辛(市售口服制劑)化合物(2):(E)-2-(4-磺酰胺基苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸抗炎活性實(shí)驗(yàn)將昆明小鼠(1822)g隨機(jī)分為4組，即空白組、吲哚美辛組和不同劑量化合物(2)組，每組10只。受試化合物用5%。CMC-Na配成混懸液，灌胃給藥?？瞻捉M為等量的5%0CMC-Na,fl引哚美辛為陽性對照。小鼠末次灌胃給藥lh后，于小鼠右耳二側(cè)均勻涂布50ul二甲苯，左耳為對照。致炎lh后沿耳廓剪下兩耳，用8mm打孔器于兩耳同一部位取耳片并稱重，以兩耳片重量差計(jì)算腫脹度，以腫脹抑制率為指標(biāo)評價受試化合物的藥理活性。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>**代O.01結(jié)果表明，化合物(2)與空白組相比具有明顯的抗炎活性(P〈O.OD，與吲哚美辛相比無顯著性差異，表明其抗炎活性相當(dāng)。對大鼠胃腸道的影響給藥劑量及藥物配制同l。對大鼠連續(xù)給藥7天，并于末次給藥后觀察并比較藥物對大鼠胃腸道的影響。所有大鼠禁食12小時，給藥l小時后頸椎脫臼處死，立即打開腹腔，在距幽門2cm處結(jié)扎，從賁門處注入10X甲醛10ml，固定10分鐘，沿胃大彎剪開，取出胃及十二指腸，以O(shè).9%生理鹽水沖洗，展平，置解剖顯微鏡下測潰瘍面積。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>林代O.01結(jié)果表明，吲哚美辛致大鼠胃腸道潰瘍面積是化合物(2)的3-4倍，表明化合物(2)對胃腸道的傷害明顯小于吲哚美辛(P〈0.01)。本發(fā)明化合物應(yīng)用實(shí)例應(yīng)用例1片劑的制備1、處方<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>1)按照處方量稱取原料和輔料；2)將HPMC制成2%的水溶液備用；3)將化合物(2)、微晶纖維素混合均勻，加入2y。HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成軟材；4)過20目篩制顆粒，在60。C條件下烘干；5)干燥的顆粒加入硬脂酸鎂，過18目篩，混合均勻；6)按照確定的片重壓片。應(yīng)用例2膠囊劑的制備1、處方<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>2、具體步驟以常規(guī)方法制備。應(yīng)用例3水針劑的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>2、具體步驟以常規(guī)方法制備。權(quán)利要求1.一類對羥基苯丙烯酸衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如通式(I)所示其中，R1是H、-C1-C6烴基、芳基C1-C6烴基、-C(O)(C1-C6烴基)或-C(O)(芳基C1-C6烴基)；其中所述基團(tuán)任選地被-OH、鹵素、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C1-C6烴氧基、芳基、雜芳基、-NH-環(huán)C3-C6烴基、-C(O)(C0-C6烴基)或-OC(O)(C0-C6烴基)中的1-5個取代基取代；R2、R3是H、-OH、鹵素、-C1-C6烴基或-C1-C6烴氧基；或者R2、R3任選地通過氧基或C1-C4烴氧基與R1橋連接成稠合二環(huán)系統(tǒng)；或者R2、R3通過氧基或C1-C4烴氧基橋連接成稠合二環(huán)系統(tǒng)；X是H、-CH2-或-CH2CH2-；Y是H、-OH、-O-、-NH2、-C1-C6烴基、-環(huán)C3-C6烴基、-C1-C6烴氧基、環(huán)C3-C6烴氧基、雜環(huán)C5-C7胺基、-NH-環(huán)C3-C6烴基或-N(C0-C6烴基)(C0-C6烴基)；其中所述基團(tuán)任選地被-OH、鹵素、NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C1-C6烴基、-環(huán)C3-C6烴基、-C1-C6烴氧基、芳基、雜芳基、-C(O)(C0-C6烴基)、-C(O)O(C0-C6烴基)、-OC(O)(C0-C6烴基)或-C(O)-N(C0-C6烴基)(C0-C6烴基)中的1-5個取代基取代；或者X、Y通過氧基、C1-C4烴基或C1-C4烴氧基橋連接起來；R4是H、鹵素、-C1-C6烴基、-C1-C6烴氧基、-SO2NH2、-SO2-(C1-C6烴基)、-SO2NH(C1-C6烴基)或-NH-SO2-(C1-C6烴基)；R5是-SO2NH2、-SO2-(C1-C6烴基)、-SO2NH(C1-C6烴基)、-SO2NH(芳基)、-SO2NH(芳基C1-C6烴基)或-NH-SO2-(C1-C6烴基)；其中所述基團(tuán)任選地被-OH、鹵素、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、芳基、雜芳基、-C1-C6烴氧基、-C(O)(C0-C6烴基)、-OC(O)(C0-C6烴基)或-C(O)-N(C0-C6烴基)(C0-C6烴基)中的1-5個取代基取代；并當(dāng)R5是-SO2CH3時，不包含X為H，且Y為OH、OK、ONa、OCH3或OCH2CH3，R1為H、-CH3、-C(O)CH3或-C(O)CH＝CHC6H5。2.如權(quán)利要求1所述的對羥基苯丙烯酸衍生物，其特征在于所述R是H、-CH3、-CH2CH3、-C(0)CH3或-C(0)CH《HCeH5;其中所述基團(tuán)任選地被-0H、鹵素、_NH2、-鵬2或-0CH:,中的1-5個取代基取代；R2、R:i是H、-0H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH:i)2、-C(CH3)3或-0CH3;或者R2、R3任選地通過氧基與R,橋連接成苯并二氧雜環(huán)；或者R2、fc通過氧基橋連接成苯并二氧雜環(huán)；X是H或-CH2-;Y是H、一0H、一O-、-NH2、-OCH:,、_0CH2CH3、-OCH2C6H5、-OCH線C晶、奎尼酸基或六氫吡嗪基；其中所述基團(tuán)任選地被-OH、鹵素、-NH2、-N02、-CH:,、-0CH3、-C(0)CH3或-C(O)0CH2CH3中的1-5個取代基取代；或者X、Y通過一CH2-0-或一CH2CH2-0-橋連接起來；Ra為H;Rs為-S02NH2或-S02CH3，且在苯環(huán)的對位或鄰位；其中當(dāng)R5是-S02CHJ寸，不包含X為H，且Y為0H、0K、0Na、0CH3或0CH2CH3，比為H、-CH3、-C(0)CH3或-C(0)CH=CHC6H5。3.如權(quán)利要求2所述的對羥基苯丙烯酸衍生物，其特征在于所述R,是H、-CH3、-CH2CH3、-C(0)CH,或-C(0)CH:CHC6Hs;其中所述基團(tuán)任選地被-0H、鹵素、_NH2、-,2或-(03中的1-5個取代基取代；R2、R3是H、-0H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH丄或-0CH3;或者R2和R,通過一0-CH2-橋連接成苯并二氧雜環(huán)；X是H或-CH2-:Y是H、-0H、-0-、-NH2、-0CH3、-。CH線、-OCH哉、-0CH2CH2C6H5、奎尼酸基或六氫吡嗦基；其中所述基團(tuán)任選地被-0H、鹵素、-NH2、-N02、-CH3、-0CH3、-C(0)CH3或C(0)0CH2CH:,中的1-5個取代基取代；或者X、Y通過一CH廠0-橋連接起來；Ra為H;Rs為-S02NH2，且在苯環(huán)的對位或鄰位。4.如權(quán)利要求3所述的對羥基苯丙烯酸衍生物，其特征在于所述對羥基苯丙烯酸衍生物是如下化合物之一(E)--2-(4-磺酰胺基苯基)--3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)丙烯酸，(E)--2-(4-磺酰胺基苯基)--3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸，(E)--2-(4-磺酰胺基苯基)--3-(3-甲氧基-4-肉桂酰氧基苯基)丙烯酸，(E)--2-(4-磺酰胺基苯基)--3--(3-甲氧基-4-羥基苯基)丙烯酸乙酯，(E).-2-(4-磺酰胺基苯基)--3--(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸乙酯(E)--2--(4-磺酰胺基苯基》-3-(3,4-二羥基苯基)丙烯酸，(E).-2-(4-磺酰胺基苯基)-3-(3，4-二羥基苯基)丙烯酸苯乙酯，(E)-2-(4-磺酰胺基苯基)-3--(4-羥基苯基)丙烯酸，(E)-2-(4-磺酰胺基苯基)-3--(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸，3-(4-磺酰胺基苯基)-4-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-2(5H)-呋喃酮，3-(4-磺酰胺基苯基)-4-(3，4-二羥基苯基)-2(5H)-呋喃酮，(E)-2-(4-磺酰胺基苯基)-3-(3,4-亞甲基二氧苯)丙烯酸。5.如權(quán)利要求4所述的對羥基苯丙烯酸衍生物，其特征在于所述對羥基苯丙烯酸衍生物是如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式的化合物6.權(quán)利要求1所述的對羥基苯丙烯酸衍生物在制備C0X—2選擇性抑制劑藥物中的應(yīng)用。7.治療和預(yù)防疼痛、炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎或痛經(jīng)疾病的藥物組合物，其特征在于所述組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1所述的對羥基苯丙烯酸衍生化合物或其可藥用的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體或輔料。8.治療和預(yù)防病毒細(xì)菌感染的抗病毒抗菌的藥物組合物，其特征在于所述組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1所述的對羥基苯丙烯酸衍生化合物或其可藥用的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體或輔料。9.治療和預(yù)防動脈粥樣硬化、血栓形成、中風(fēng)或局部缺血性腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1所述的對羥基苯丙烯酸衍生化合物或其可藥用的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體或輔料。10.治療和預(yù)防腸道息肉或結(jié)腸癌的藥物組合物，其特征在于所述組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1所述的對羥基苯丙烯酸衍生化合物或其可藥用的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體或輔料。全文摘要本發(fā)明公開了一類對羥基苯丙烯酸衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如通式(I)所示。本發(fā)明還公開了所述的對羥基苯丙烯酸衍生物在制備COX-2選擇性抑制劑藥物中的應(yīng)用，以及含有治療有效量的本發(fā)明所述的對羥基苯丙烯酸衍生化合物或其可藥用的鹽的治療和預(yù)防疼痛、炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎或痛經(jīng)疾病的藥物組合物或治療和預(yù)防病毒細(xì)菌感染的抗病毒抗菌的藥物組合物或治療和預(yù)防動脈粥樣硬化、血栓形成、中風(fēng)或局部缺血性腦血管疾病的藥物組合物。文檔編號A61P35/00GK101429181SQ200810238549公開日2009年5月13日申請日期2008年12月18日優(yōu)先權(quán)日2008年12月18日發(fā)明者冉祥凱,萍張,毛近隆,王文菊,田景振申請人:毛近隆