纈恩替卡韋酸式加成鹽及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種纈恩替卡韋酸式加成鹽及其制備方法以及以它們?yōu)橛行幬锏乃幬锘旌衔?，先制?-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羥基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羥基-L-纈氨酸酯，再將它與無機(jī)酸（優(yōu)選濃鹽酸）或有機(jī)酸（優(yōu)選馬來酸）反應(yīng)獲得纈恩替卡韋酸式加成鹽；該方法制得的纈恩替卡韋為2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羥基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羥基-L-纈氨酸酯的酸式加成鹽具有穩(wěn)定性好、水中溶解度高、抗乙肝病毒與治療乙型肝炎效果好的特點(diǎn)。
【專利說明】纈恩替卡韋酸式加成鹽及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及抗乙肝病毒作用、可用作治療乙型肝炎的藥物2-氨基-9-[(lS，3R，4S)-4-羥基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9- 二氫-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羥基-L-纈氨酸酯(簡稱纈恩替卡韋)，具體涉及纈恩替卡韋酸加成鹽及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]恩替卡韋為環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷，是一種能有效抑制乙肝病毒復(fù)制的脫氧鳥苷類似物，具有較強(qiáng)的抗HBV作用。體外試驗(yàn)中，恩替卡韋極低濃度即可抑制HBV的復(fù)制，而其細(xì)胞毒性則很低，有著十分優(yōu)良的選擇性治療指數(shù)。
[0003]慢性乙肝的治療是一個(gè)長期的過程，不能一蹴而就，長期以來，病毒對(duì)藥物的耐藥性，成了困擾慢性乙肝治療的一個(gè)難題。核苷初治沒有發(fā)生YMDD病毒變異的病人接受博路定?(恩替卡韋片)治療，144周的數(shù)據(jù)顯示沒有出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。這些數(shù)據(jù)說明博路定?(恩替卡韋片)作為乙肝治療的一線藥物，具有極高的“耐藥基因屏障”，使實(shí)現(xiàn)“長期抑制乙肝病毒復(fù)制、或徹底清除乙肝病毒”這一乙肝治療的長期目標(biāo)成為可能。
[0004]恩替卡韋水溶性差，生物利用度較低，制劑處方中需要加入大量助溶劑以增強(qiáng)其吸收，這部分程度上增加了安全性擔(dān)憂。
[0005]纈恩替卡韋是恩替卡韋的纈氨酸酯前藥，吸收進(jìn)入人體后，在腸道和肝臟細(xì)胞中被酯酶迅速水解游離出恩替卡韋和纈氨酸，口服生物利用度大大改善。但纈氨酸恩替卡韋存在以下不足:一是纈氨酸恩替卡韋屬于酯類化合物容易水解導(dǎo)致保存和處理穩(wěn)定性差，二是纈恩替卡韋水中溶解度雖然較恩替卡韋有所提高，但仍然較差，影響療效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定性好、水中溶解度高、抗乙肝病毒與治療乙型肝炎效果好的纈恩替卡韋酸式加成鹽及其制備方法以及以它們?yōu)橛行幬锏乃幬锘旌衔铩?br> [0007]為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明纟顏 恩替卡韋酸式加成鹽為2_氨基_9_[ (IS, 3R, 4S) _4_輕基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9- 二氫-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羥基-L-纈氨酸酯的酸加成鹽，其結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種纈恩替卡韋酸式加成鹽，其特征是:該化合物結(jié)構(gòu)式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述纈恩替卡韋酸式加成鹽，其特征是:它是2-氨基-9_[(1S，3R，4S) -4-羥基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9- 二氫-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羥基-L-纈氨酸酯的鹽酸鹽，該化合物結(jié)構(gòu)式為:

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述纈恩替卡韋酸式加成鹽，其特征是:它是2-氨基-9_[(1S，3R，4S) -4-羥基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9- 二氫-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羥基-L-纈氨酸酯的馬來酸鹽，該化合物結(jié)構(gòu)式為:
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述纈恩替卡韋酸式加成鹽,其特征是:以纈恩替卡韋酸式加成鹽作為有效藥物成分，優(yōu)選一種或多種賦形劑或載體的纈恩替卡韋酸式加成鹽混合物，用于治療病毒性和相關(guān)疾病的藥物組合物。
5.一種權(quán)利要求1所述纈恩替卡韋酸式加成鹽的制備方法，其特征是:按一下步驟操作: 第一步:先制得2_氛基_9_[ (IS, 3R, 4S) -4-羥基-2-亞甲基環(huán)戍基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羥基-L-纈氨酸酯，簡稱纈恩替卡韋，備用； 第二步:將制備好的纈恩替卡韋與酸混合進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，反應(yīng)溫度0°C~70°C，反應(yīng)時(shí)間IOmin~5h，生成2-`氨基_9_ [ (1S，3R，4S) -4-羥基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羥基-L-纈氨酸酯的酸式加成鹽； 第二步:反應(yīng)結(jié)束后，通過常規(guī)方法把2_氛基_9_[ (IS, 3R, 4S) -4-羥基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9- 二氫-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羥基-L-纈氨酸酯的酸式加成鹽從反應(yīng)混合物中分離出來。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述纈恩替卡韋酸式加成鹽的制備方法，其特征是:所述纈恩替卡韋與酸混合是在惰性溶劑中進(jìn)行的，該溶劑與反應(yīng)原料藥的比例為溶劑(容積ml):反應(yīng)原料藥(重量 g)= (5-30):1。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述纈恩替卡韋酸式加成鹽的制備方法，其特征是:所述溶劑與反應(yīng)原料藥的比例為溶劑(容積ml):反應(yīng)原料藥(重量g)= (10-20) =10
8.根據(jù)權(quán)利要求5或6或7所述纈恩替卡韋酸式加成鹽的制備方法，其特征是:所述惰性溶劑是丙酮。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述纈恩替卡韋酸式加成鹽的制備方法，其特征是:所述第二步操作是將纈恩替卡韋溶解在丙酮中，按纈恩替卡韋等摩爾的數(shù)量備好濃鹽酸，在40°C到55°C溫度下滴加濃鹽酸總量的40%~60%，滴加時(shí)間為2分鐘到10分鐘，并根據(jù)需要添加晶種，在相同溫度下反應(yīng)30分鐘到2小時(shí)，進(jìn)而將剩余濃鹽酸在30分鐘到2小時(shí)內(nèi)滴入，在相同溫度下再反應(yīng)I小時(shí)到3小時(shí)，得到纈恩替卡韋鹽酸鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述纈恩替卡韋酸式加成鹽的制備方法，其特征是:所述第二步操作是將馬來酸溶解在丙酮中，在(TC到70°C，添加2-氨基-9-[ (1S，3R，4S) -4-羥基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9- 二氫-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羥基-L-纈氨酸酯，在相同溫度下使其反應(yīng)I到3小時(shí)。`
【文檔編號(hào)】A61P31/20GK103819472SQ201410099880
【公開日】2014年5月28日 申請(qǐng)日期:2014年3月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月18日
【發(fā)明者】鄧志清, 朱靖華, 鄧志平, 鄧志明, 徐廣鑫, 盧仲森, 陳維林, 羅炳華 申請(qǐng)人:福建天泉藥業(yè)股份有限公司