專利名稱：：纈更昔洛韋的粉末制劑的制作方法纈更昔洛韋的粉末制劑本發(fā)明提供了在水中配制后口服施用的纈更昔洛韋鹽酸鹽新的固體藥物劑型。纈更昔洛韋鹽酸鹽是已批準(zhǔn)在獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者中用于治療巨細(xì)胞病毒(CMV)性視網(wǎng)膜炎和用于預(yù)防腎臟、心臟、和腎-胰聯(lián)合移植中CMV病的強(qiáng)效抗病毒劑。纈更昔洛韋鹽酸鹽是更昔洛韋的L-單纈氨酸酯，并且是吸收改善了的更昔洛韋的穩(wěn)定前藥。這些特性對(duì)在口服施用洛韋鹽酸鹽詳細(xì)描述于美國(guó)專利6，083,953中。在固體狀態(tài)中，纈更昔洛韋鹽酸鹽當(dāng)貯存在環(huán)境條件下顯示出可接受的物理、化學(xué)、和光穩(wěn)定性。除了需避免過(guò)濕外，無(wú)需特殊的貯存要求。最初制備纈更昔洛韋鹽酸鹽兒科用制劑和需要靈活劑量的患者的制劑的努力是集中在口服液產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)上。但是，短期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明液體劑型對(duì)產(chǎn)品預(yù)期的有效期是不穩(wěn)定的。最初想為治療兒科患者和需要靈活劑量的患者制成纈更昔洛韋鹽酸鹽的適當(dāng)劑型的努力集中在口服液產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)上。短期的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明液體劑型對(duì)預(yù)期產(chǎn)品的有效期是不穩(wěn)定的。因此努力集中在粉末劑型上，之后用水配制，以提供纈更昔洛韋鹽酸鹽和最終得到(配制)的液體劑型合理的有效期。為了改善粉末劑型的穩(wěn)定性特性和可生產(chǎn)性及配制液體劑型的穩(wěn)定性特性，將制劑方法從干混制粒改為濕混制粒。因?yàn)槔i更昔洛韋鹽酸鹽在酸性條件下是易溶的，固體藥物劑型必須包含足量的有機(jī)酸，其存在的量足以使在預(yù)定水量中在提出的有效期內(nèi)使得到的(配制的)液體劑型的纈更昔洛韋鹽酸鹽溶解并穩(wěn)定。發(fā)現(xiàn)吸濕的有機(jī)酸使固體纈更昔洛韋鹽酸鹽藥物劑型降解。因此本發(fā)明的目的是提供兒科用和需要靈活劑量患者的纈更昔洛韋鹽酸鹽制劑。用水配制后口服施用的纈更昔洛韋鹽酸鹽的固體藥物劑型可實(shí)現(xiàn)該目的。本發(fā)明提供了在水中配制后口月l施用的固體藥物劑型，其包含(a)治療有效量的纈更昔洛韋鹽酸鹽；和(b)非吸濕性有機(jī)酸，其存在的量足以在預(yù)定量的水中使纈更昔洛韋鹽酸鹽穩(wěn)定。本發(fā)明亦提供了用于口服施用的液體藥物劑型，其包含(a)治療有效量的纈更昔洛韋鹽酸鹽；(b)預(yù)定量的水；和(c)非吸濕性有機(jī)酸，其存在的量足以使纈更昔洛韋鹽酸鹽在預(yù)定量的水中穩(wěn)定。本發(fā)明亦提供了在單純皰滲或巨細(xì)胞病毒介導(dǎo)的疾病治療中使用的固體或液體劑型。本發(fā)明還進(jìn)一步提供了制備在水中配制后口服施用的固體藥物劑型的方法，其包含混合(a)治療有效量的纈更昔洛韋鹽酸鹽；和(b)非吸濕性有機(jī)酸，其存在的量足以在預(yù)定量的水中使纈更昔洛韋鹽酸鹽穩(wěn)定。在水中配制后口服施用的固體藥物劑型，具有能夠給患者提供適當(dāng)劑量水平的優(yōu)點(diǎn)。例如，在纈更昔洛韋鹽酸鹽以450mg片提供用于口服施用時(shí)，液體劑型可制備成寬的各種濃度水平。優(yōu)選的液體劑型可制備成50mg/mL以提供寬的各種劑量水平以治療兒科患者和需要靈活劑量的患者。液體劑型的容器可用帶刻度的分配器提供以分配包含適當(dāng)劑量水平的適量液體。如本文所用，以下術(shù)語(yǔ)具有指定的含義術(shù)語(yǔ)"非吸濕性填充劑的有效量"是指非吸濕性填充劑的量足以有助于本發(fā)明的固體藥物劑型的制備。非吸濕性填充劑的存在是任選的、但包括使制備固體藥物劑型更容易的非吸濕性填充劑，且可在最終的產(chǎn)品中提供想要的體積和甜度。術(shù)語(yǔ)"疾病"具體包括個(gè)體的任何如本文所定義的非健康的情況。因此，本文的"疾病"包括任何用纈更昔洛韋鹽酸鹽或其藥學(xué)上可接受的鹽可治療的病毒性疾病或相關(guān)疾病。術(shù)語(yǔ)"非吸濕性有機(jī)酸以可使纈更昔洛韋鹽酸鹽在水中穩(wěn)定的量存在"是指非吸濕性有機(jī)酸的量必須降低纈更昔洛韋鹽酸鹽液體藥物劑型的pH并借此使在預(yù)定水量中的纈更昔洛韋鹽酸鹽穩(wěn)定。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的"，諸如藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑等，是指用量上對(duì)施用具體化合物的個(gè)體藥理學(xué)上可接受并基本上無(wú)毒的。術(shù)語(yǔ)"水的預(yù)定量"是指將本發(fā)明固體藥物劑型配制成液體藥物劑型用于口服施用的任何所需的水的量。水的量可才艮據(jù)水溶液中所需的纈更昔洛韋鹽酸鹽的濃度寬范圍地變動(dòng)。纈更昔洛韋鹽酸鹽在水溶液中所需的濃度可取決于諸如特定的待治療個(gè)體、待治療的疾病、治療的時(shí)間長(zhǎng)度等。術(shù)語(yǔ)"個(gè)體"包括人體、非人類的哺乳動(dòng)物(諸如狗、貓、家兔、牛、馬、綿羊、山羊、豬、和鹿)和非哺乳動(dòng)物諸如鳥(niǎo)、魚(yú)等。優(yōu)選地所述個(gè)體是人類和非人類的哺乳動(dòng)物，且更優(yōu)選地所述的個(gè)體是人類。術(shù)語(yǔ)纈更昔洛韋鹽酸鹽的"治療有效量"是指化合物、或藥學(xué)上可接受的鹽的量，當(dāng)給需要其的個(gè)體施用時(shí)，對(duì)治療、預(yù)防、緩解和改善疾病的癥狀是有效的。術(shù)語(yǔ)"治療"是指?jìng)€(gè)體中疾病的任何治療，包括(l)預(yù)防個(gè)體中發(fā)生疾病，這些個(gè)體易患該疾病但未曾經(jīng)歷或顯示該疾病的癥狀，例如，臨床癥狀爆發(fā)的預(yù)防；(2)疾病的抑制，例如，阻止其t艮；或者(3)疾病的減輕，例如引起所述疾病癥狀的消退。纈更昔洛韋鹽酸鹽(鹽酸纈更昔洛韋，Valcyte⑧)是以兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物存在的更昔洛韋L-纈氨酸酯(前藥)的鹽酸鹽。在口服施用后，兩種非對(duì)映異構(gòu)體通過(guò)小腸和肝臟酯酶迅速地轉(zhuǎn)化為更昔洛韋。更昔洛韋是2，-脫氧鳥(niǎo)苷的合成的類似物，其抑制人體巨細(xì)胞病毒的體外和體內(nèi)復(fù)制。更昔洛韋已^皮批準(zhǔn)用于有獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者中巨細(xì)胞病毒(CMV)性視網(wǎng)膜炎的治療和腎臟、心臟、和腎-胰聯(lián)合移植中的CMV病的預(yù)防。用于口服施用的纈更昔洛韋鹽酸鹽有450mg片。每片包含496.3mg纈更昔洛韋鹽酸鹽(相當(dāng)于450mg纈更昔洛韋)，和非活性成分微晶纖維素、聚維酮K-30、交聯(lián)聚維酮和硬脂酸。用于片劑的薄膜衣含Opadry⑧粉紅。纈更昔洛韋鹽酸鹽是白色至類白色的結(jié)晶粉末，分子式為C"H22N605.HC1，分子量390.83。纈更昔洛韋鹽酸鹽的化學(xué)名是L-纈氨酸，2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羥丙基酯，單鹽酸鹽。纈更昔洛韋鹽酸鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)列在下面纈更昔洛韋鹽酸鹽(活性藥物成分，API)在水溶液中的溶解度是pH依賴的。纈更昔洛韋鹽酸鹽是極性親水化合物，在25'C、pH7.0的水中溶解度為70mg/mL，且在pH7.0的正辛醇/水的分配系數(shù)為0.0095。纈更昔洛韋鹽酸鹽的pKa為7.6、纈更昔洛韋鹽酸鹽在酸性條件下是任意溶解的，在4-6pH范圍內(nèi)的最大溶解度大于200mg/mL。纈更昔洛韋鹽酸鹽的穩(wěn)定性在pH<3.8時(shí)是最好的。纈更昔洛韋鹽酸鹽可以兩種晶型(稱X和Y)和無(wú)定型之一存在。纈更昔洛韋鹽酸鹽商業(yè)化制備方法僅僅生產(chǎn)出Y型。Y型在涉及用于口服液的粉末制備的各種藥物方法中是穩(wěn)定的。用于制備制劑開(kāi)發(fā)、臨床、穩(wěn)定性和注冊(cè)批次的全部纈更昔洛韋鹽酸鹽的批次均為Y型。為了本發(fā)明的目的，可使用纈更昔洛韋鹽酸鹽的任何晶型或無(wú)定型形式，因?yàn)樽罱K制劑是液體。亦可使用任何非對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。纈更昔洛韋鹽酸鹽中度吸濕，當(dāng)纈更昔洛韋鹽酸鹽暴露于中等相對(duì)濕度下時(shí)僅觀察到水分的較小變化。當(dāng)纈更昔洛韋鹽酸鹽暴露于80%相對(duì)濕度時(shí)重量增加約3%(總水分含量高達(dá)約8%)。其吸濕是可逆的，且當(dāng)在環(huán)境濕度條件下時(shí)將吸收或釋^t水分，這取決于纈更昔洛韋鹽酸鹽的水含量和相對(duì)濕度。根據(jù)本發(fā)明的治療有效量或劑量水平的纈更昔洛韋可在寬限度內(nèi)變動(dòng)。纈更昔洛韋鹽酸鹽可獲得450mg片用于口服施用，配制成液體藥物劑型的固體藥物劑型可被制備成較寬的各種濃度水平以適應(yīng)兒童患者和需要靈活劑量的患者。用于固體/液體劑型的容器可用帶刻度的分配器提供，以分配包含適當(dāng)劑量水平的適量液體。可根據(jù)待治療的患者和病癥的每種具體情況調(diào)節(jié)為個(gè)體需要的劑量水平。一般地，存在于固體藥物劑型的纈更昔洛韋鹽酸鹽的量范圍以總組合物重量計(jì)在約10°/。至約90%，優(yōu)選在約25°/至約75%,更優(yōu)選地從約35%至約60%并且最優(yōu)選為約46%。一般地，從固體藥物劑型使用預(yù)定量的水配制的液體藥物劑型，可被制備成纈更昔洛韋(以游離刷濃度水平從約10mg/mL至約90mg/mL，優(yōu)選從約25mg/mL至約75mg/mL，更優(yōu)選地從約35mg/mL至約65mg/mL，且最優(yōu)選為約50mgM。本發(fā)明中存在的非吸濕性有機(jī)酸可選自寬的各種非吸濕性有機(jī)酸。如上文指出的，吸濕性有機(jī)酸使固體纈更昔洛韋鹽酸鹽藥物劑型降解。非吸濕性有機(jī)酸在環(huán)境溫度下約60-75%相對(duì)濕度將吸收少于1%重量的水。在一個(gè)實(shí)施方案中，非吸濕性有機(jī)酸是氨基酸，優(yōu)選為帶另外的羧酸官能團(tuán)的氨基酸諸如谷氨酸或己二酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，非吸濕性有機(jī)酸選自富馬酸、琥珀酸、己二酸。優(yōu)選地，非吸濕性有機(jī)酸是富馬酸或琥珀酸。更優(yōu)選地，非吸濕性有機(jī)酸是富馬酸。非吸濕性有機(jī)酸存在的量足以使在固體藥物劑型中的纈更昔洛韋鹽酸鹽穩(wěn)定。纈更昔洛韋鹽酸鹽在25°C在pH7.0的水中的溶解度為70mg/mL，且在酸性條件下可任意溶解，在4-6的pH范圍的最大溶解度大于200mg/mL。一般地，一定量的非吸濕性有機(jī)酸將降低配制的纈更昔洛韋鹽酸鹽溶液的pH至<3.8的pH，且最優(yōu)選地降低至pH3.0。固體藥物劑量可任選地包含有效量的非吸濕性填充劑。如上文指出的，吸濕性填充劑使固體藥物劑型中的纈更昔洛韋鹽酸鹽降解。非吸濕性填充劑的存在^f吏制備固體藥物劑型的工藝更容易，并可提供最終產(chǎn)品所需的體積和甜度。本發(fā)明中非吸濕性填充劑可選自寬的各種非吸濕性填充劑。非吸濕性填充劑將在環(huán)境溫度下約60-75%相對(duì)濕度下吸收少于1%重量的水。一般地，非吸濕性填充劑選自甘露醇和乳糖。優(yōu)選地非吸濕性填充劑是甘露醇。非吸濕性填充劑在固體藥物劑型中可存在的量為總組合物重量的約10%至約90°/。，優(yōu)選地約30%至約70%,且更優(yōu)選地約40%至約60%。本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案列于表l中。用于口服施用的固體藥物劑型是粉末，其用預(yù)定量的純化水配制，以提供液體藥物劑型。在總的12g粉末的瓶中包含約5.515g的纈更昔洛韋鹽酸鹽，配制成溶液用于口服施用。當(dāng)配制時(shí)，溶液的體積是100mL。lmL量的配制溶液包含55.15mg的纈更昔洛韋鹽酸鹽相當(dāng)于50mg的纈更昔洛韋游離堿。在配制溶液中作為游離堿的纈更昔洛韋的濃度是5.0%。纈更昔洛韋鹽酸鹽和賦形劑在水性基質(zhì)中溶解。粉末混合物可通過(guò)傳統(tǒng)藥物方法包括濕法制粒進(jìn)行制備。該產(chǎn)品優(yōu)選地在帶防兒童塑料旋蓋的琥珀色玻璃瓶中進(jìn)行銷售。表l粉末和配制的溶液形式的纈更昔洛韋鹽酸鹽的藥物組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>'以干重計(jì)相當(dāng)于50mg的纈更昔洛韋(游離堿形式)(HC1鹽=MW390.83;堿=MW354.36)2在加工期間除去本發(fā)明的藥物劑型可按照下文列舉的實(shí)施例制備。列舉實(shí)施例是為了說(shuō)明而非限制本發(fā)明的化合物和組合物的制備。實(shí)施例根據(jù)本發(fā)明，提供以下實(shí)施例以說(shuō)明固體和液體藥物劑型。實(shí)施例1I型和II型的纈更昔洛韋鹽酸鹽的對(duì)比列在下表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>以干重計(jì)相當(dāng)于50mg的纈更昔洛韋(游離堿形式)在加工期間除去I型制劑以下賦形劑用于制備I型制劑。將無(wú)水枸櫞酸與枸櫞酸鈉組合形成緩沖體系以確保酸性pH。酸性pH幫助使纈更昔洛韋穩(wěn)定，因?yàn)槔i更昔洛韋在pH約3.8或3.8以下的水溶液中顯示最好的穩(wěn)定性。苯甲酸鈉用作防腐劑并且糖精鈉用作人工甜味劑。麥芽糖(結(jié)晶雙糖碳水化合物)用作填充劑(稀釋劑)并提供所需的口感和甜度。草莓香料用作口服溶液的香料。以下方法用于I型、制劑J05的制備。在第1步中，枸櫞酸鈉和糖精鈉分別過(guò)篩并與結(jié)晶麥芽糖在混合機(jī)中混合。在第2步中，第1步的混合物與粉碎的無(wú)水枸櫞酸及另一部分的結(jié)晶麥芽糖和草莓香料混合。在第3步中，將混合的材料過(guò)篩并與篩好的苯甲酸鈉和一部分結(jié)晶麥芽糖混合。在第4步中，剩余的結(jié)晶麥芽糖與纈更昔洛韋鹽酸鹽與第2步混合好的材料混合，然后再將該混合好的材料過(guò)篩。笫3步的混合好的材料夾在兩層第4步中篩過(guò)的材料之間并在最終混合步中混合。一定量的15g的最終混合物料填裝至每個(gè)瓶中并用指定的塞蓋好。實(shí)施例2II型制劑將制劑從I型變?yōu)镮I型及II型內(nèi)改變的原因是提高固體藥物劑型和用于口月艮施用的配制液體藥物劑型的穩(wěn)定性特性。I型和II型制劑之間的差異列在下文中。在I型制劑中觀察到降解，并歸因于在固體藥物劑型中纈更昔洛韋鹽酸鹽/枸櫞酸的相互作用。枸櫞酸是吸濕的有機(jī)酸，并且表現(xiàn)為在固體劑型中使纈更昔洛韋鹽酸鹽降解。富馬酸，吸濕性較弱的有機(jī)酸，因此在II型制劑中被選擇以替換枸櫞酸/枸櫞酸鈉。在I型制劑中亦觀察到降解并歸因于在配制的用于口服施用的液體藥物劑型中纈更昔洛韋鹽酸鹽/麥芽糖的相互作用。麥芽糖表現(xiàn)為在液體劑型中使纈更昔洛韋鹽酸鹽降解。麥芽糖被甘露醇、多元醇替代，其不會(huì)導(dǎo)致纈更昔洛韋鹽酸鹽的降解。聚維酮K30(聚乙烯吡咯烷酮)作為粘合劑加入，水作為制粒液，從干混的制備方法改變?yōu)闈穹ㄖ屏５姆椒?。濕法制粒方法的引入大大地增加?1型制劑填裝混合物的流動(dòng)性。在提出的上市制劑中TuUi-Frutti香料替換了草莓香料。每瓶粉末的總重從制劑J05(I型)的15.OOg變化至制劑F01-03(II型)的14.40g。提出的上市制劑重量，制劑F01-02(II型)，降低至12.OOg以在瓶的頂部有更多空間用于振搖以完成配制。實(shí)施例3II型制劑的制備方法用于臨床I型制劑的制備批最初是基于干粉混合物。用不同的賦形劑再配制時(shí)，發(fā)現(xiàn)最終粉末混合物在適當(dāng)性能上流動(dòng)性不足。通過(guò)使用濕法制粒，最終粉末的流動(dòng)性大大地改善了。因?yàn)樯鲜械睦i更昔洛韋450mg片使用了用聚維酮K30作為粘合劑的濕法制粒方法，該方法作為用于以預(yù)定量的水配制的固體藥物劑型的制備_^5出。在目前的方法中，活性物質(zhì)預(yù)先與聚維酮K30、富馬酸、和甘露醇混合。苯甲酸鈉和糖精鈉溶于充當(dāng)制粒溶液的純化水中。顆粒是在高速剪切混合機(jī)中制備的。香料在最終混合期間加至干燥的和粉碎的顆粒中以形成填裝混合物。開(kāi)發(fā)工藝變量包括有粘合劑和無(wú)粘合劑及其加入順序和苯曱酸鈉和糖精鈉的加入順序。無(wú)粘合劑的顆粒是非常弱的并且粉碎產(chǎn)生了過(guò)多的細(xì)粉。在粘合劑(聚維酮K30)作為制粒溶液加入或是干法加入之間無(wú)差異。為了制粒方便，聚維酮K3G干法加入。苯甲酸鈉和糖精鈉被作為干粉以及在制粒步前溶于純化水中加至最終粉碎的顆粒。苯甲酸鈉及其含量均勻性的化學(xué)分析顯示防腐劑向溶液中的加入及用高速剪切混合機(jī)將粉末制粒導(dǎo)致防腐劑的％RSD(相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差)<2%。干苯甲酸鈉向最終粉末混合物中的加入產(chǎn)生不能接受的變異性。關(guān)鍵是用一部分純化水徹底清洗制粒溶液容器以確保苯曱酸鈉全部定量轉(zhuǎn)移。實(shí)施例4穩(wěn)定性批I型和II型制劑代表性批的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)列在表3(作為配制的粉末)和表4(作為配制的溶液)中。II型粉末和II型配制溶液在纈更昔洛韋的回收和總雜質(zhì)量方面顯示出更好的穩(wěn)定性特性。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>工藝優(yōu)化:制備了用于配制的纈更昔洛韋粉末的兩個(gè)發(fā)it批。制備了第一個(gè)Wit批(系列l(wèi))以評(píng)價(jià)5Kg規(guī)才莫的制備工藝。該批是手工填裝至瓶中的。在制備該批期間未觀察到顯著的問(wèn)題，制備第二個(gè)驗(yàn)證批(系列2)以評(píng)價(jià)17.25Kg恥漠的生產(chǎn)工藝。第二批的焦點(diǎn)是評(píng)價(jià)機(jī)械瓶-填裝步驟。本#批的制粒、干燥和混合步驟是成功執(zhí)行了的。使用螺旋填裝機(jī)的粉末填裝試驗(yàn)是成功的。瓶填裝重量在整個(gè)試驗(yàn)期間的全部時(shí)間保持良好無(wú)復(fù)雜現(xiàn)象發(fā)生。纈更昔洛韋粉末制備工藝優(yōu)化(批量30Kg)是由干混、制粒溶液加入、濕法制粒、濕法粉碎、流化床干燥、干法粉碎、混合和瓶填裝組成。以生產(chǎn)規(guī)^莫生產(chǎn)了總計(jì)9個(gè)開(kāi)發(fā)批以優(yōu)化配制纈更昔洛韋粉末的每個(gè)生產(chǎn)步驟的參數(shù)。生產(chǎn)工藝將纈更昔洛韋鹽酸鹽、甘露醇(ParteckM200)、聚維酮K30、和富馬酸置于高速剪切混合機(jī)/制粒機(jī)中并干混。干混后，制粒溶液加至高速剪切制粒機(jī)中。制粒溶液是由苯曱酸鈉、糖精鈉、和純水組成的，并在干混步驟開(kāi)始前制備。關(guān)鍵的是轉(zhuǎn)移全部制粒溶液以確保苯甲酸鈉在最終產(chǎn)品中的100%回收。濕顆^立從制招jfe/L通過(guò)Fitzmi11粉碎以改進(jìn)材料的流動(dòng)性并轉(zhuǎn)移至流化床干燥機(jī)中。在粉碎和不粉碎濕顆粒之間進(jìn)行比較。干燥的顆粒從干燥機(jī)通過(guò)Fitzmill粉碎。然后顆粒與預(yù)混的香料混合。在預(yù)混香料與將香料直接加至混合物料之間進(jìn)行比較。然后將粉末混合物料填裝入瓶并包裝。在生產(chǎn)過(guò)程期間物料的加入和轉(zhuǎn)移是通過(guò)真空轉(zhuǎn)移系統(tǒng)實(shí)施的。在開(kāi)發(fā)工作期間對(duì)以下工藝^:進(jìn)行監(jiān)控和評(píng)價(jià)。干混制粒(混合物料顆粒粒度分布)；濕法制粒[制粒溶液中水的體積，溶液加入速率(182-558g/min)]至制粒終點(diǎn)(時(shí)間，Kw，肉眼)；(c)流化床干燥，[干燥終點(diǎn)(LOD)]以1000-4500rpm的速度干法粉碎；最終的混合[最終混合的時(shí)間(香料的加入)，5-15分鐘，劑量單位、活性藥物成分和防腐劑含量的均勻性，篩析，松密度與錐密度];瓶填裝(轉(zhuǎn)速，權(quán)-800rpm);(g)流動(dòng)性確定，粉末流動(dòng)性是通過(guò)松密度測(cè)定的填裝性能的評(píng)價(jià)進(jìn)行評(píng)價(jià)的。Carr指數(shù)(CI)值用于評(píng)價(jià)干粉碎、最終的混合和瓶填裝樣品的流動(dòng)性并使用以下方程進(jìn)行計(jì)算；CI=(錐密度-t〉密度x100)/錐密度干法粉碎樣本的CI值范圍從12.66至39.19。在所有批次中觀察到了干法粉碎的不同的顆粒粒度分布特性。這些結(jié)果歸因于每批的制粒工藝不同(即，制粒溶液體積、加入時(shí)間、遞送速率、加料速率、卸料速度等)。觀察結(jié)果批次#303和#493的最終的混合的顆粒粒度分布特性與第二發(fā)汪批的篩析數(shù)據(jù)很好地一致。與第二驗(yàn)證批相比在#303和#493批次中有略多的細(xì)顆粒(<75jli)。兩批制粒溶液中使用的水在2.7-3.45Kg的范圍內(nèi)。制粒溶液的加入時(shí)間范圍為4-5.5分鐘。濕混時(shí)間是1.5至2分鐘。樣品口的樣品干燥終點(diǎn)(L0D)在1.8至2.13%的范圍內(nèi)。最終的混合樣本的CI值范圍從17.44至33.80，表明流動(dòng)性能為一般至很差。批次#283、#293、和#473,其包含較大量的250ji粒度的顆粒，比包含較大量細(xì)顆粒的批次呈現(xiàn)出較好的流動(dòng)性。在一批內(nèi)，在批次#283或#293的用于瓶填裝樣本在開(kāi)始、中間或結(jié)束的流動(dòng)性之間無(wú)顯著差異。在兩批之間觀察到流動(dòng)性略有差異。CI值范圍從19.10至24.18，表明其一般的流動(dòng)性。分析的含量測(cè)定結(jié)果全部批次有可接受的含量均勻度，。/。RSD(相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差)值低于5.0%的接受標(biāo)準(zhǔn)。批次#293的笨甲酸鈉的分析的含量測(cè)定平均值為85.5%，在接受的標(biāo)準(zhǔn)限度內(nèi)。未在本批次進(jìn)行苯甲酸鈉容器的水清洗，這可能已導(dǎo)致苯甲酸鈉損失。因此，清洗步驟對(duì)確保苯甲酸鈉完全轉(zhuǎn)移是必要的。批次#303和#323使用了1.7Kg的水制備制粒溶液。生產(chǎn)的兩批有低水平的苯甲酸鈉。這可能是溶解苯曱酸鈉的水量不足所致。因此，需要較大量的水以確保苯甲酸鈉在溶液中。批次#333的混合時(shí)間研究表明苯曱酸鈉和纈更昔洛韋在全部研究的時(shí)間點(diǎn)(5、7.5和10分鐘)呈現(xiàn)出良好的含量均勻性。但是，批次#493的混合時(shí)間數(shù)據(jù)表明纈更昔洛韋在5和10分鐘有較好的含量均勻度，同時(shí)苯甲酸鈉在7.5和10分鐘具有較好的含量均勻度?；谶@些數(shù)據(jù)，選擇IO分鐘的混合時(shí)間以確保纈更昔洛韋和苯曱酸鈉兩者均獲得良好的含量均勻度。在批次#283中的香料預(yù)混物料在產(chǎn)品中的香料含量均勻度未得到顯著改善。因此，香料預(yù)混物料不能包含在最終工藝中。瓶填裝是使用全-填裝Servoraeter填裝機(jī)完成的。整體上，對(duì)全部批次的物理和分析數(shù)據(jù)是可接受的。當(dāng)轉(zhuǎn)速600rpra用于填裝瓶子時(shí)，批次#323中的最終粉末混合物觀察到較大的重量波動(dòng)。因此，選擇轉(zhuǎn)速450rpm用于填裝工藝。注冊(cè)批次推薦的生產(chǎn)工藝對(duì)于干混方法，甘露醇(ParteckM200)、聚維酮K30、富馬酸粉末、和纈更昔洛韋鹽酸鹽裝入PMA65制粒機(jī)中，并以攪槳速度200±50rpm和切槳速度1000士50rpm干混7分鐘。對(duì)于濕法制粒的溶液加入，制粒工藝需要總計(jì)3.45Kg的水(制粒溶液和清洗)。制粒溶液4±0.5分鐘加至PMA65中，攪槳速度200±50rpm、切槳速度1000±50rpm。濕物料應(yīng)當(dāng)以相同的攪槳速度與切槳設(shè)置再混合1±0.5分鐘。無(wú)需濕法粉碎。對(duì)于干燥，PMA65中的顆粒加至流化床干燥機(jī)中并干燥至LOD為1.3至3.0%，而耙值為2.25%。乾物料溫度為50°C(可接受的范圍48'C至52°C)。為了粉碎，將干燥的顆粒通過(guò)Fitzmill以2400土50rpm的速度粉碎，使用具有刀片向前的#0板。對(duì)于混合而言，不需要香料的預(yù)混。粉碎的顆粒與TuttiFrutti香料在3立方英尺的totebin混合機(jī)中以設(shè)定的10rpm混合。全填裝粉末填充機(jī)用于將產(chǎn)品填裝至瓶中，轉(zhuǎn)速為450rpm，滴速(dribblespeed)為100rpm。三個(gè)注冊(cè)批次(批次#024、#034和#044)全部以生產(chǎn)M^f莫(30Kg)生產(chǎn)以評(píng)價(jià)配制用纈更昔洛韋粉末的每個(gè)生產(chǎn)步驟建立的參數(shù)。批次#024、034、的最終的混合物料的松密度與錐密度、批次#024、034和044的最終的混合物料的密度是相似的。全部批次的最終的混合物料呈現(xiàn)出一般至很差的流動(dòng)性能(Carr指數(shù)數(shù)值21.79至31.46)。批次#024、#034和#044的纈更昔洛韋與苯甲酸鈉的分析含量結(jié)果均在可接受的標(biāo)準(zhǔn)限度內(nèi)?；旌暇鶆蚨确秶鷮?duì)于纈更昔洛韋為從96.4%至102.9%，對(duì)苯甲酸鈉為96.4°/至100.0%。纈更昔洛韋和苯甲酸鈉的y。RSD范圍是0.3至1.2°/。全部分析結(jié)果表明了可接受的含量均勻度，WRSD值低于5.0%的驗(yàn)證接受標(biāo)準(zhǔn)。使用開(kāi)發(fā)批次建立的工藝參數(shù)成功地生產(chǎn)出配制用纈更昔洛韋粉末的三個(gè)注冊(cè)批。全部三批符合可接受標(biāo)準(zhǔn)限度。收集到的工藝中和分析數(shù)據(jù)表明生產(chǎn)工藝是良好控制的并且能夠按照當(dāng)前GMP標(biāo)準(zhǔn)提供持續(xù)一致的產(chǎn)品質(zhì)量。防腐劑的有效性配制溶液包含0.1%濃度的苯甲酸鈉。該溶液在玻璃瓶中具有滿意的殺滅細(xì)菌和真菌的有效性，其可確保在產(chǎn)品的整個(gè)使用階段存在可接受的抗菌有效性。臨床制劑與市售制劑的生物利用度比較本試驗(yàn)的主要目的是確定纈更昔洛韋tutti-frutti口服溶液(F01-02)和Valcyte(纈更昔洛韋鹽酸鹽450mg上市片制劑)的更昔洛韋的生物等效性，以900mg的劑量在非空腹?fàn)顟B(tài)施用。次要目的是比較纈更昔洛韋草莓香料口服溶液(J05)與纈更昔洛韋tutti-frutU口服溶液(F01-02)的更昔洛韋在900mg劑量下的全身暴露量。對(duì)于二者AUC0-24(0-24小時(shí)曲線下面積)和Cmax(最大峰濃度)，90%置信區(qū)間(CI)，片劑相對(duì)于tutti-frutti香料的口服溶液的平均比值全部在80%至125%的接受區(qū)域內(nèi)(AUC0-24和Cmax分別為[96，104]和[89，101])。從而可得出片劑和加tutti-frutti香料的口服溶液在更昔洛韋血漿水平方面的生物等效性的結(jié)論?；诟袈屙fAUC均值，加tutti-frutti香料的口服溶液遞送相似的暴露量已知是安全和有效的。加tutti-frutti香料的制劑與加草莓香料的制劑比較的更昔洛韋PK在Cmax和AUC方面是1非常相似的，得到建I，平均比值分別為96%至應(yīng)和94%至101%。同時(shí)已經(jīng)呈現(xiàn)本發(fā)明的許多實(shí)施方案，顯然，可改變基本結(jié)構(gòu)以提供使用不偏離本發(fā)明的精神與范圍的其他實(shí)施方案。全部這些^"飾與變化均預(yù)期包含在本發(fā)明所附的權(quán)利要求書所定義的范圍內(nèi)，而不是在已通過(guò)實(shí)施例的方式呈現(xiàn)的具體實(shí)施方案的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.在水中配制后口服施用的固體藥物劑型，其包含(a)治療有效量的纈更昔洛韋鹽酸鹽；和(b)非吸濕性有機(jī)酸，其存在的量足以在預(yù)定量的水中使纈更昔洛韋鹽酸鹽穩(wěn)定。2.根據(jù)權(quán)利要求l的固體劑型，其中纈更昔洛韋鹽酸鹽以總組合物重量的約10°/至約90%的量存在。3.根據(jù)權(quán)利要求1的固體劑型，其中所述的非吸濕性有機(jī)酸為氨基酸。4.根據(jù)權(quán)利要求1的固體劑型，其中所述的非吸濕性有機(jī)酸選自選自富馬酸、琥珀酸和己二酸。5.根據(jù)權(quán)利要求4的固體劑型，其中所述的非吸濕性有機(jī)酸為富馬酸。6.根據(jù)權(quán)利要求1和權(quán)利要求3至5的固體劑型，其中所述的非吸濕性有機(jī)酸以將纈更昔洛韋鹽酸鹽配制的溶液的pH值降低至約3.8或更低的量存在。7.根據(jù)權(quán)利要求1的固體劑型，還包含有效量的非吸濕性填充劑。8.根據(jù)權(quán)利要求7的固體劑型，其中所述的非吸濕性填充劑選自甘露醇和乳糖。9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的固體劑型，其中所述的非吸濕性填充劑為甘露醇。10.根據(jù)權(quán)利要求7至9的固體劑型，其中所述的非吸濕性填充劑以至多約組合物總重量的90%的量存在。11.根據(jù)權(quán)利要求1至10的固體劑型，其中所述的劑型具有下列組成:<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>以干重計(jì)相當(dāng)于50mg的纈更昔洛韋(游離堿形式)。12.用于口月良施用的液體藥物劑型，其包含(a)治療有效量的纈更昔洛韋鹽酸鹽；(b)預(yù)定量的水；和(C)非吸濕性有機(jī)酸，其存在的量足以使纈更昔洛韋鹽酸鹽在預(yù)定量的7JC中穩(wěn)定。13.根據(jù)權(quán)利要求12的液體劑型，其中纈更昔洛韋鹽酸鹽以約10mg/mL至約90rag/raL的量存在。14.根據(jù)權(quán)利要求12的液體劑型，其中所述的非吸濕性有機(jī)酸為氨基酸。15.才艮據(jù)權(quán)利要求12的液體劑型，其中所述的非吸濕性有機(jī)酸選自富馬酸、琥珀酸和己二酸。16.根據(jù)權(quán)利要求15的液體劑型，其中所述的非吸濕性有機(jī)酸為富馬酸。17.根據(jù)權(quán)利要求12和權(quán)利要求14至16的液體劑型，其中所述的非吸濕性有機(jī)酸以足以將液體劑型的pH值降低至約3.8或更低的量存在。18.根據(jù)權(quán)利要求12的液體劑型，還包含有效量的非吸濕性填充劑。19.根據(jù)權(quán)利要求18的液體劑型，其中所述的非吸濕性填充劑選自甘露醇和乳糖。20.才艮據(jù)權(quán)利要求18或19的液體劑型，其中所述的非吸濕性填充劑為甘露醇。21.根據(jù)權(quán)利要求18至20的液體劑型，其中所述的非吸濕性填充劑以至多約組合物總重量的90%的量存在。22.根據(jù)權(quán)利要求12至21的液體劑型，其中所述的劑型具有下列組成<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>以干重計(jì)相當(dāng)于50mg的纈更昔洛韋(游離堿形式)。23.根據(jù)權(quán)利要求1至22的用于治療的劑型。24.根據(jù)權(quán)利要求23的用于單純皰滲病毒或巨細(xì)胞病毒介導(dǎo)的疾病治療的劑型。25.根據(jù)權(quán)利要求1至22的劑型用于制備治療單純皰滲病毒或巨細(xì)胞病毒介導(dǎo)的疾病的藥物的用途。全文摘要本發(fā)明提供了在水中配制后口服施用的纈更昔洛韋鹽酸鹽新的固體藥物劑型。這些新的藥物劑型用于治療或控制病毒，諸如單純皰疹病毒或巨細(xì)胞病毒。文檔編號(hào)A61K9/14GK101541310SQ200780044300公開(kāi)日2009年9月23日申請(qǐng)日期2007年12月3日優(yōu)先權(quán)日2006年12月13日發(fā)明者M(jìn)·H·因費(fèi)爾德,M·O·巴西恩斯蓋,N·H·莎申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司