專利名稱：一種鹽酸纈更昔洛韋固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗病毒藥物領(lǐng)域，尤其涉及一種鹽酸纈更昔洛韋固體制劑及其制備方 法。
背景技術(shù)：
纈更昔洛韋是更昔洛韋的左旋纈氨酰酯(前體藥物)，口服后被小腸和肝內(nèi)的酰 酶迅速轉(zhuǎn)化成更昔洛韋，用于獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者巨細(xì)胞病毒(CMV)性視網(wǎng) 膜炎，以及器官移植后的巨細(xì)胞病毒(CMV)感染，為國際首選的預(yù)防CMV感染藥物。巨細(xì) 胞病毒(CMV)屬于皰疹病毒科，該病毒在有正常免疫功能的個(gè)體中處于靜息狀態(tài)，但當(dāng)如 AIDS患者、器官移植后接受免疫抑制劑的患者等，其免疫功能受損時(shí)，該病毒就會(huì)引起病 癥。在HIV/AIDS患者中CMV最常見的病癥為CMV視網(wǎng)膜炎，這是一種可導(dǎo)致失明的眼部感染。鹽酸纈更昔洛韋口服后在腸道和肝臟細(xì)胞中被酯酶迅速水解成更昔洛韋。更昔洛 韋可被磷酸化生成一種可競(jìng)爭(zhēng)性抑制三磷酸脫氧鳥苷與DNA聚合酶相結(jié)合的底物，進(jìn)而抑 制病毒DNA的合成。本品口服吸收的生物利用度為60%，是更昔洛韋的10倍。與食物同服 時(shí)，900mg本品的全身藥物濃度相當(dāng)于靜脈注射5mg/kg的更昔洛韋。高脂食物可明顯增大 本品的生物利用度和血藥峰值，使AUC增大30%。而毒性卻大大降低。近年來，更昔洛韋保持較高的市場(chǎng)份額，自2002年起一直名列抗病毒藥品市場(chǎng)銷 售額第二位。作為更昔洛韋前體藥的纈更昔洛韋，由于其藥物性質(zhì)優(yōu)于更昔洛韋，具有更廣 闊的市場(chǎng)前景。纈更昔洛韋的全身暴露少而且是一過性的，24小時(shí)曲線下面積AUCM和峰濃度 (Cmax)分別僅為更昔洛韋的和3%?？诜}酸纈更昔洛韋可以達(dá)到使用靜脈更昔洛韋 推薦劑量給藥后相似的機(jī)體更昔洛韋暴露水平，這在CMV視網(wǎng)膜炎的治療中是有效的。更昔洛韋一般采取靜脈注射方式使用，通常為注射液，粉針等。這種使用方式基本 都在醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行，而且時(shí)間較長(zhǎng)，增加了患者的痛苦，治療成本和時(shí)間。其口服制劑生物 利用度不高。鹽酸纈更昔洛韋作為更昔洛韋的前體藥，克服了口服吸收差，副作用大等弊 病。但市售鹽酸纈更昔洛韋固體制劑僅有片劑，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足患者的用藥需求。片劑作為 一種普通制劑，制備過程設(shè)備參數(shù)的微小變化很容易影響藥物的療效。如壓片壓力過大時(shí)， 造成片劑在體內(nèi)不崩解或崩解不完全，造成釋放不完全，影響藥物的吸收。片劑在服用過程 中極容易和患者或醫(yī)務(wù)人員體表接觸，造成體外傷害。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種適用口服、釋放完全的鹽酸纈更昔洛韋固體制劑，方 便患者使用。并且保證藥物在服用過程中藥物不直接與體表接觸，避免不必要的傷害。本發(fā)明的另一目的在于提供一種鹽酸纈更昔洛韋固體制劑的制備方法。為了克服背景技術(shù)中存在的缺陷，實(shí)現(xiàn)發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
一種鹽酸纈更昔洛韋固體制劑，包括(1)鹽酸纈更昔洛韋；(2)高分子材料；(3)制劑輔料。所述的高分子材料為麥芽糊精、環(huán)糊精、蟲膠、纖維素聚合物、丙烯酸樹脂、海藻酸 鹽中的一種或多種混合。所述的制劑輔料為填充劑、抗結(jié)劑、助懸劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑中的一種或多種混合。所述的固體制劑包括鹽酸纈更昔洛韋25% 60%、高分子材料5% 20%、口味 調(diào)節(jié)劑3% 15%、助懸劑0. 5% 2%、填充劑10% 50%、潤(rùn)滑劑0. 5% 3. 0%、崩解 劑0 10%、抗結(jié)劑0 2.0%。本發(fā)明還提供一種鹽酸纈更昔洛韋固體制劑的制備方法，包括如下步驟(1)將一定粒徑的鹽酸纈更昔洛韋原料投入包衣鍋中，采用高分子材料溶液對(duì)雙 氯芬酸鉀原料進(jìn)行包衣處理，得包衣原料顆粒；(2)將填充劑采用適量高分子材料溶液制粒，制備與包衣原料粒徑基本相同的空 白顆粒；(2)將其他輔料與包衣原料顆粒依等量遞增法混合均勻，在與適量的潤(rùn)滑劑混合， 得所需產(chǎn)品。
制備得到干混懸劑、顆粒劑。將得到的顆粒套膠囊殼得到膠囊劑。助懸劑主要為黃原膠、卡拉膠、阿拉伯膠、明膠、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉、聚維酮、果膠、瓜耳樹膠、海藻酸鈉等的一種或兒種組合；口味調(diào)節(jié)劑主要為蔗糖、葡 萄糖、果糖、阿斯巴甜、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、檸檬酸、檸檬酸鈉、香蕉香 精、菠蘿香精、桔子香精、薄荷香精、檸檬香精、山楂香精、玫瑰香精等的一種或幾種組合；填 充劑主要為乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇、碳酸氫鉀、纖維素類等的一種或幾種組合；崩解劑主 要為羧甲基淀粉鈉，羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚維酮等的一種或幾種組 合；潤(rùn)滑劑主要為硬脂酸鎂、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、硬質(zhì)富馬酸鈉、月桂醇硫 酸鈉等的一種或幾種組合；抗結(jié)劑主要為二氧化硅。本發(fā)明所述的鹽酸纈更昔洛韋固體制劑，安全性高、吸收好、生物利用度高，現(xiàn)有 的更昔洛韋一般采取靜脈注射方式使用，本發(fā)明給患者提供了更好的選擇，避免了注射引 起的一些安全問題及患者的痛苦。
具體實(shí)施例方式下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明并不為實(shí)施例所限制。實(shí)施例1 本實(shí)施例制備1000袋鹽酸纈更昔洛韋干混懸劑，采用如下物料鹽酸纈更昔洛韋45克 黃原膠3Jg 薄荷香精2g 甘露醇40g丙烯酸樹脂E100: 10克 阿斯巴甜Ig 桔子香精2g 硬脂酸鎂0.5g乙醇適量制備工藝(1)將處方量丙烯酸樹脂ElOO溶解于95%乙醇溶液中，配制成10%的ElOO醇溶 液，90%作為包衣材料，10%作為粘合劑；(2)將處方量鹽酸纈更昔洛韋投入包衣鍋中，采用包衣材料包衣，過篩40目篩，得 包衣原料顆粒；(3)將其他物料過80目篩備用；(4)將甘露醇采用粘合劑制備軟材，過40目篩制粒，顆粒于循環(huán)烘箱40士5°C干燥 1小時(shí)，得空白顆粒；(5)將薄荷香精，桔子香精，阿斯巴甜與包衣顆粒，空白顆?；旌希^40目篩，再與 硬脂酸鎂混合，過40目篩，即得干混懸劑。本實(shí)施例所得的鹽酸纈更昔洛韋干混懸劑，吸收好、生物利用度高，和傳統(tǒng)針劑比 較具有更好的安全性，為患者提供更好的選擇。
實(shí)施例2 制備1000袋鹽酸纈更昔洛韋顆粒劑，采用如下物料 蜱酸纈更昔洛韋30克羥丙甲纖維素8克_LDLi交聯(lián)羧甲基纖維素鈉匁 乳糖IOg微晶纖維素40g 滑石粉3g 乙醇水溶液適量
二氧化硅2g制備工藝(1)將處方量羥丙甲纖維素溶解于75%乙醇溶液中，配制成3%的醇溶液，90%作 為包衣材料，10%作為粘合劑；(2)將處方量鹽酸纈更昔洛韋投入包衣鍋中，采用包衣材料包衣，過篩40目篩，得 包衣原料顆粒；(3)將其他物料過80目篩備用；(4)將微晶纖維素和乳糖采用粘合劑制備軟材，過40目篩制粒，顆粒于循環(huán)烘箱 40士5°C干燥1小時(shí)，得空白顆粒；(5)將其他物料與包衣顆粒，空白顆?；旌?，過40目篩，再與滑石粉混合，過40目 篩，即得鹽酸纈更昔洛韋顆粒。實(shí)施例3 5
將實(shí)施例2所得的顆粒套膠囊殼得到鹽酸纈更昔洛韋膠囊。 實(shí)施例4 制備1000袋鹽酸纈更昔洛韋干混懸劑，采用如下物料鹽酸纈更昔洛韋50克 羧甲基纖維素鈉2g薄荷香精I(xiàn)g 甘露醇30g丙烯酸樹脂L30D-55: 10克山梨醇5g菠蘿香精2g 滑石粉3g純化水適量制備工藝(1)將處方量丙烯酸樹脂L30D-55分散于水溶液中，配制成10 %的混懸液，作為包
衣材料；(2)將處方量鹽酸纈更昔洛韋投入包衣鍋中，采用包衣材料包衣，過篩40目篩，得 包衣原料顆粒；
(3)將其他物料過80目篩備用；(4)將乳糖和甘露醇采用羧甲基纖維素鈉水溶液作為粘合劑制備軟材，過40目篩 制粒，顆粒于循環(huán)烘箱40士5°C干燥1小時(shí)，得空白顆粒；(5)將薄荷香精，菠蘿香精，山梨醇與包衣顆粒，空白顆?；旌?，過40目篩，再與滑 石粉混合，過40目篩，即得干混懸劑。實(shí)施例5 本實(shí)施例制備1000袋鹽酸纈更昔洛韋顆粒，采用如下物料鹽酸纈更昔洛韋45克歐巴代胃溶型包衣粉10克羧甲基淀粉鈉3g微晶纖維素35g蔗糖IOg聚維酮2g滑石粉3g乙醇水溶液適量制備工藝(1)將處方量歐巴代胃溶型包衣粉分散于75%乙醇溶液中，配制成10%的混懸 液，作為包衣材料；(2)將處方量鹽酸纈更昔洛韋投入包衣鍋中，采用包衣材料包衣，過篩40目篩，得 包衣原料顆粒；(3)將其他物料過80目篩備用；(4)將微晶纖維素和蔗糖采用聚維酮水溶液作為粘合劑制備軟材，過40目篩制 粒，顆粒于循環(huán)烘箱40士5°C干燥1小時(shí)，得空白顆粒；(5)將其他物料與包衣顆粒，空白顆粒混合，過40目篩，再與滑石粉混合，過40目篩，即得鹽酸纈更昔洛韋顆粒。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸纈更昔洛韋固體制劑，其特征在于包括(1)鹽酸纈更昔洛韋；(2)高分子材料；(3)制劑輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸纈更昔洛韋固體制劑，其特征在于所述的高分子材 料為麥芽糊精、環(huán)糊精、蟲膠、纖維素聚合物、丙烯酸樹脂、海藻酸鹽中的一種或多種混合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸纈更昔洛韋固體制劑，其特征在于所述的制劑輔料 為填充劑、抗結(jié)劑、助懸劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑中的一種或多種混合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸纈更昔洛韋固體制劑，其特征在于所述的顆粒劑 包括鹽酸纈更昔洛韋25 % 60 %、高分子材料5 % 20 %、口味調(diào)節(jié)劑3 % 15 %、助懸 劑0. 5% 2%、填充劑10% 50%、潤(rùn)滑劑0. 5% 3. 0%、崩解劑0 10%、抗結(jié)劑0 2. 0%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4任何一項(xiàng)所述的一種鹽酸纈更昔洛韋固體制劑的制備方法，其 特征在于包括如下步驟(1)將一定粒徑的鹽酸纈更昔洛韋原料投入包衣鍋中，采用高分子材料溶液對(duì)雙氯芬 酸鉀原料進(jìn)行包衣處理，得包衣原料顆粒；(2)將填充劑采用適量高分子材料溶液制粒，制備與包衣原料粒徑相同的空白顆粒； (2)將其他輔料與包衣原料顆粒依等量遞增法混合均勻，在與適量的潤(rùn)滑劑混合，得所需產(chǎn)品。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種鹽酸纈更昔洛韋固體制劑的制備方法，其特征在于制備 得到干混懸劑、顆粒劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種鹽酸纈更昔洛韋固體制劑的制備方法，其特征在于將得 到的顆粒套膠囊殼得到膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸纈更昔洛韋固體制劑及其制備方法。本發(fā)明所述的鹽酸纈更昔洛韋固體制劑，包括(1)鹽酸纈更昔洛韋；(2)高分子材料；(3)制劑輔料。安全性高、吸收好、生物利用度高，現(xiàn)有的更昔洛韋一般采取靜脈注射方式使用，本發(fā)明給患者提供了更好的選擇，避免了注射引起的一些安全問題及患者的痛苦。
文檔編號(hào)A61P31/22GK102048677SQ20091015379
公開日2011年5月11日 申請(qǐng)日期2009年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月9日
發(fā)明者劉華, 盧少林, 范敏華, 趙德芳, 郭曉梅 申請(qǐng)人:杭州賽利藥物研究所有限公司, 浙江瑞達(dá)藥業(yè)有限公司, 海南普利制藥有限公司