專利名稱：一種二甲雙胍酸式復鹽化合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化工制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及二甲雙胍酸式復鹽化合物及其制備方法。
本發(fā)明所述的二甲雙胍酸式復鹽具有穩(wěn)定性好、生物生物利用度提高的特點，并在體內(nèi) 轉(zhuǎn)化為二甲雙胍，從而達到殺死癌干細胞的目的，與其它化療藥聯(lián)用，用于癌癥的治 療、復發(fā)和轉(zhuǎn)移。
背景技術(shù)：
二甲雙胍(Guanfacine)結(jié)構(gòu)式如下
CH
3
NH2 NH 臨床上應用的是鹽酸二甲雙胍(Metformin Hydrochloride),化學名為l， 1-二甲基 雙胍鹽酸鹽。藥理作用為鹽酸二甲雙胍是一種降血糖藥，具有提高2型糖尿病患者的血 糖耐受性，降低基礎(chǔ)和餐后血糖的作用。鹽酸二甲雙胍的作用機理不同于其它類型的口 服抗血糖藥，它可減少肝糖的產(chǎn)生，降低腸對糖的吸收，并且可通過增加外周糖的攝取 和利用而提高胰島素的敏感性，與磺酰脲類藥物不同的是，鹽酸二甲雙胍不會對2型糖 尿病患者或正常血糖的患者產(chǎn)生低血糖癥。鹽酸二甲雙胍治療后，胰島素的分泌保持不 變，而降低空腹胰島素水平及每日血漿胰島素水平。適應癥為用于飲食和運動治療不能 獲良好控制的2型糖尿病患者。 哈佛大學醫(yī)學院的研究人員在2009年9月14日的《CancerResearch》上發(fā)布了 二甲雙胍可以改善乳腺癌發(fā)展。糖尿病藥物能改善胰島素敏感性，降低血糖和胰島素水 平，同樣有助于改進乳腺癌結(jié)果。在試驗中，研究人員使用了遺傳學上明顯不同的4種 乳癌細胞系。結(jié)果表明，甲福明二甲雙胍和阿霉素(doxorubicin)的聯(lián)合應用殺死了人類 的癌癥干細胞以及普通的癌細胞。 研究人員利用基因技術(shù)使實驗鼠患上乳腺癌，并將這些實驗鼠分為兩組。其中 一組同時接受化療和二甲雙胍治療，對照組僅接受化療。實驗結(jié)果顯示，同時接受兩種 治療的實驗鼠體內(nèi)腫瘤縮小的速度快于對照組；兩個月后，對照組實驗鼠體內(nèi)的乳腺癌 開始復發(fā)，而同時接受兩種治療的實驗鼠未出現(xiàn)這種情況。說明聯(lián)合用藥同樣很快減小 了腫瘤塊，并能夠長時間預防惡化，單單使用阿霉素則不能防止癌癥的復發(fā)和轉(zhuǎn)移。
目前的觀察研究表明，包括乳癌在內(nèi)的一些低風險癌癥，對聯(lián)合用藥都表現(xiàn)出 很好的反應。這項研究也為癌癥治療提供了潛在的新方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供-
鹽，具有以下結(jié)構(gòu)(I)通式
剛
-種質(zhì)量高、穩(wěn)定性好、不良反應少的二甲雙胍酸式復
<formula>formula see original document page 6</formula>








C I )
其中
M為Na+(鈉離子)、K+(鉀離子)或Cs+(銫離子)中的一種 Y為S042-(硫酸根)或HP042-(磷酸一氫根)中的一種。 本發(fā)明所述化合物為以下結(jié)構(gòu)式中的一種 二甲雙胍硫酸氫鈉
<formula>formula see original document page 6</formula>
二甲雙胍硫酸氫鉀
<formula>formula see original document page 6</formula>
二甲雙胍硫酸氫銫
本發(fā)明的另一個目的是提供二甲雙胍酸式復鹽的制備方法，二甲雙胍與等摩爾 的f^Y混合后，制成二甲雙胍酸式鹽，再加入與二甲雙胍等摩爾的MOR化合物，反應完 全后，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過濾，將固體干燥，即得二甲雙胍酸式復鹽。
反應式為
<formula>formula see original document page 7</formula>
上述反應中
M、 Y如化合物(I)所述；
R為CH3-、 CH3CH2-、 CH3CH2CH
Y，M
CH3CH2CH2CH2-、 CCH3)2CH-、 CCH3)3C-
一CH3CH2CO-、 CH3CH2CH2CO-、 H(分別為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇、 特丁醇、醋酸、丙酸、丁酸的化合物、氫氧化物或氨)中的一種。 本發(fā)明所述的另一種制備方法為二甲雙胍與MHY以1 : l的摩爾比在極性溶 劑中混合、反應完全后，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過濾，將固體干燥，即得二甲雙胍
<formula>formula see original document page 7</formula>
剛《，H
剛2
.甲雙胍磷酸二氫銫
CH^
HPQ42— r
NH
二甲雙胍磷酸
+
HP042— Na-
HP042、 Cs+酸式復鹽。 反應式為
剛,
N,
細Y
CH，

NH2 NH M、 Y如化合物(I)所述；
腦
CH，
/
NH 、CH
3
MH5
Y，滅
所述的極性溶劑選用乙醇、甲醇、丙酮、DMF或DMSO中的一種； 所述的MHY選用硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、硫酸氫銫、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀或 磷酸二氫銫中的一種。 本發(fā)明制備方法中所述的析晶用的弱極性溶劑為乙醚、石油醚、正己烷、或環(huán) 己烷中的一種。 本發(fā)明所述的二甲雙胍酸式復鹽加入藥用輔料，可制成口服和注射給藥二種途 徑的制劑。 本發(fā)明所述的二甲雙胍酸式復鹽具有穩(wěn)定性好、生物生物利用度提高的特點， 并在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為二甲雙胍，從而達到殺死癌干細胞的目的，與其它抗腫瘤化療藥聯(lián)用， 用于癌癥的治療、復發(fā)和轉(zhuǎn)移。所述的抗腫瘤化療藥，包括阿霉素、紫杉醇和多烯紫杉醇。
具體實施例方式
本發(fā)明結(jié)合實施例作進一步的說明。以下實施例對本發(fā)明進行描述，這些例子
僅僅是為了說明而不能理解為對本發(fā)明范圍的限制。 實施例1
<formula>formula see original document page 8</formula> 100ml反應瓶中，加入二甲雙胍129.16mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入 硫酸98mg，反應完成后，回收濃縮，得到二甲雙胍硫酸鹽223mg， 二甲雙胍酸式鹽再與 丙酮混勻，加54mg甲醇鈉反應2小時，減壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過濾， 用乙醚洗滌、干燥，得到白色固體二甲雙胍硫酸氫鈉復鹽240mg。
實施例2
100ml反應瓶中，加入二甲雙胍129.16mg，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入 硫酸98mg，反應完成后，回收濃縮，得到二甲雙胍硫酸鹽220mg， 二甲雙胍酸式鹽再與 丙酮混勻，加70mg甲醇鉀反應2小時，減壓濃縮，加入適量的石油醚，析出固體、過 濾，用石油醚洗滌、干燥，得到白色固體二甲雙胍硫酸氫鉀復鹽253mg。
實施例3
圓
H2S04
國:
尸Hs
NH
CH'
NH
SO.4
CsOCH3
HN
CH3
NH2 NH 100ml反應瓶中，加入二甲雙胍129.16mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入 硫酸98mg，反應完成后，回收濃縮，得到二甲雙胍硫酸鹽218mg， 二甲雙胍酸式鹽再與 丙酮混勻，加164mg甲醇銫反應2小時，減壓濃縮，加入適量的正己烷，析出固體、過 濾，用正己烷洗滌、干燥，得到白色固體二甲雙胍硫酸氫銫復鹽344mg。
實施例4
c
o
3 -
一
9 HP04% H+
NaOCH3
HP04
NH2 NH 100ml反應瓶中，加入二甲雙胍129.16mg，用50ml無水DMF溶解，攪拌，加入磷酸98mg，反應完成后，回收濃縮，得到二甲雙胍磷酸鹽220mg， 二甲雙胍酸式鹽再與乙醇混勻，加54mg甲醇鈉反應2小時，減壓濃縮，加入適量的環(huán)己烷，析出固體、過濾，用環(huán)己烷洗滌、干燥，得到白色固體二甲雙胍磷酸二氫鈉復鹽237mg。
實施例5
H3P04
腳042._ H*
Hi
旨042 100ml反應瓶中，加入二甲雙胍129.16mg，用50ml DMSO溶解，攪拌，加入磷酸98mg，反應完成后，回收濃縮，得到二甲雙胍磷酸鹽224mg， 二甲雙胍酸式鹽再與丙酮混勻，加70mg甲醇鉀反應2小時，減壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、干燥，得到白色固體二甲雙胍磷酸二氫鉀復鹽256mg。
實施例6
10<formula>formula see original document page 11</formula> 100ml反應瓶中，加入二甲雙胍129.16mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入磷酸98mg，反應完成后，回收濃縮，得到二甲雙胍磷酸鹽225mg， 二甲雙胍酸式鹽再與丙酮混勻，加164mg甲醇銫反應2小時，減壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、干燥，得到白色固體二甲雙胍磷酸二氫銫復鹽353mg。<formula>formula see original document page 11</formula>
100ml反應瓶中，加入二甲雙胍129.16mg，用50ml甲醇溶解，攪拌，加入硫酸氫鈉120mg，反應完成后，回收濃縮，得到白色固體二甲雙胍硫酸氫鈉復鹽246mg。<formula>formula see original document page 11</formula>
100ml反應瓶中，加入二甲雙胍129.16mg，用50ml丙酮溶解，攪拌，加入硫酸氫鉀136mg，反應完成后，回收濃縮，得到白色固體二甲雙胍硫酸氫鉀復鹽260mg。
實施例9<formula>formula see original document page 11</formula>
100ml反應瓶中，加入二甲雙胍129.16mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸氫銫230mg，反應完成后，回收濃縮，得到白色固體二甲雙胍硫酸氫銫復鹽351mg。
<formula>formula see original document page 12</formula> 100ml反應瓶中，加入:磷酸二氫鈉120mg，反應完成后，243mg。 實施例11
<formula>formula see original document page 12</formula>
.甲雙胍129.16mg，用50ml丙酮溶解，攪拌，加入回收濃縮，得到白色固體二甲雙胍磷酸二氫鈉復鹽 100ml反應瓶中，加入二甲雙胍129.16mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入磷酸二氫鉀120mg，反應完成后，回收濃縮，得到白色固體二甲雙胍磷酸二氫鉀復鹽245mg。 實施例12
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100ml反應瓶中，加入二甲雙胍129.16mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入磷酸二氫銫230mg，反應完成后，回收濃縮，得到白色固體二甲雙胍磷酸二氫銫復鹽350mg。 實施例13 健康Beagle犬單劑量分別口服給藥500mg市售鹽酸二甲雙胍片、500mg 二甲雙胍硫酸氫鈉復鹽片(以鹽酸二甲雙胍計)、500mg二甲雙胍硫酸氫鉀復鹽片(以鹽酸二甲雙胍計)后的動物藥代動力學見表l。 二甲雙胍硫酸氫鈉復鹽片、二甲雙胍硫酸氫鉀復鹽片與二甲雙胍在體內(nèi)檢測到相同時間的色譜峰，說明本發(fā)明所述化合物在動物體內(nèi)轉(zhuǎn)化為二甲雙胍，并且動物吸收的最高血藥濃度和生物利用度有了明顯的提高。[OOSO] 表1藥代動力學參數(shù)(y g/ml)
藥iii Cmax Tmax tl/2 AUC 0-
二甲雙胍硫酸氫鈉復鹽 2.01 2.5 3,93 19.18
二甲雙胍硫酸氫鉀復鹽 1J4 2,3 3.78 18.60
鹽酸二甲取艇1.21 1.5 3,09 11,0權(quán)利要求
一種二甲雙胍酸式復鹽，具有以下結(jié)構(gòu)(I)通式其中M為Na+、K+或Cs+中的一種；Y為SO42-或HPO42-中的一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種二甲雙胍酸式復鹽，其特征在于，所述化合物為以下結(jié) 構(gòu)式中的一種，二甲雙胍硫酸氫鈉.甲雙胍硫酸氫鉀<formula>formula see original document page 2</formula>.甲雙胍硫酸氫銫 <formula>formula see original document page 2</formula>.甲雙胍磷酸二氫鈉<formula>formula see original document page 2</formula><formula>formula see original document page 3</formula>二甲雙胍磷酸二氫鉀<formula>formula see original document page 3</formula>二甲雙胍磷酸二氫銫<formula>formula see original document page 3</formula>
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種二甲雙胍酸式復鹽的制備方法，其特征在于通過以下步驟實現(xiàn)二甲雙胍與等摩爾的HJ混合后，制成二甲雙胍酸式鹽，再加入與二甲雙胍等摩爾的MOR化合物，反應完全后，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過濾，將固體干燥，即得 二甲雙胍酸式復鹽， 反應式為<formula>formula see original document page 3</formula>其中M和Y同權(quán)利要求1中所定義，R為CH3-、 CH3CH2-、 CH3CH2CH2-、 CH3CH2CH2CH2-、 (CH3)2CH-、 (CH3)3C-、 CH3CO-、 CH3CH2CO-、 CH3CH2CH2CO-或H中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種二甲雙胍酸式復鹽的制備方法，其特征在于通過以下步 驟實現(xiàn)將二甲雙胍與MHY以1 : 1的摩爾比在極性溶劑中混合、反應完全后，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過濾，將固體干燥，即得二甲雙胍酸式復鹽， 反應式為<formula>formula see original document page 4</formula>Y，M
5. 根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的一種二甲雙胍酸式復鹽的制備方法，其特征在于，所述 弱極性溶劑為乙醚、石油醚、正己烷或環(huán)己烷中的一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種二甲雙胍酸式復鹽的制備方法，其特征在于，所述極性 溶劑為乙醇、甲醇、丙酮、DMF或DMSO中的一種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種二甲雙胍酸式復鹽的制備方法，其特征在于，所述的 MHY選用硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、硫酸氫銫、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀或磷酸二氫銫中的 一種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種二甲雙胍酸式復鹽，其特征在于，所述二甲雙胍酸式復 鹽與藥用輔料制成口服或注射二種給藥途徑的制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種二甲雙胍酸式復鹽，通過將二甲雙胍與H2Y或MHR混合反應，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過濾，干燥制得。本發(fā)明所述的二甲雙胍酸式復鹽具有穩(wěn)定性好、生物生物利用度提高的特點，并在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為二甲雙胍，從而達到殺死癌干細胞的目的?？膳c其它抗腫瘤化療藥聯(lián)用，療效更佳。本發(fā)明的二甲雙胍酸式復鹽的結(jié)構(gòu)通式
文檔編號A61K31/155GK101691344SQ200910153699
公開日2010年4月7日 申請日期2009年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月26日
發(fā)明者張馮敏, 揭清, 漆又毛, 顧穎 申請人:漆又毛