一種含有鹽酸二甲雙胍和gdc0941的抗乳腺癌散劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體設及一種W鹽酸二甲雙脈和gdc0941為活性成分 的固體口服制劑。
【背景技術】
[0002] 已知藥物的新用途的發(fā)現(xiàn)是新藥研發(fā)的一個重要方向，作為2型糖尿病患者初始 治療首選藥物的二甲雙脈（Met化rmin)，具有價格便宜，過專利保護期，安全并被廣泛使用 的優(yōu)點。而它在腫瘤治療上的潛力，最近也成為一個熱點。很多觀察性研究報道掲示，接 受二甲雙脈治療的糖尿病患者，腫瘤發(fā)生率及死亡率均有降低。在Evans的報道中，接受 二甲雙脈治療的糖尿病患者相比未接受二甲雙脈治療的患者，前者比后者患癌癥的風險降 低4. 3% (兩組共計8170名觀察對象)。在ZODIAC(茲沃勒糖尿病口診患者整合現(xiàn)有護理計 劃）研究中，作者報道所有患者的癌癥標準化病死率為1. 47而二甲雙脈組的危險比下降至 0. 43。并得出每增加1克二甲雙脈的用量便可W降低42%的癌癥病死率的危險比的結論。 同時，大量的臨床前模型也證實了二甲雙脈對多種癌細胞和小鼠腫瘤模型具有明顯的生長 抑制作用。最近的研究證實，二甲雙脈對乳腺癌干細胞也有作用，并克服因乳腺癌干細胞引 起的對赫賽汀的耐藥性。
[0003] 乳腺癌是女性排名第一的常見惡性腫瘤。2012年美國CA:ACancerJournalfor Clinicians雜志公布的最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，美國2012年預計將有226870例女性罹患乳腺 癌，占女性新發(fā)惡性腫瘤的29%，排名女性惡性腫瘤發(fā)病率第一位。在我國北京、上海、天 津等大城市的統(tǒng)計顯示乳腺癌同樣是我國女性最常見的惡性腫瘤，且發(fā)病率呈逐年上升趨 勢。因此研究二甲雙脈抗乳腺癌作用具有一定的現(xiàn)實意義。然而在將二甲雙脈開發(fā)為一種 抗癌藥物的過程中發(fā)現(xiàn)，二甲雙脈在生理劑量下，很難作為一種單獨的抗癌藥物。因此有必 要選擇一種能夠與二甲雙脈有協(xié)同作用的藥物來聯(lián)合給藥W降低二甲雙脈的劑量。
[0004] 已掲示的二甲雙脈的抗癌機制主要可W分為直接作用（非膜島素依賴）和間接作 用娘島素依賴)兩種。在間接作用中，二甲雙脈通過AMPK介導抑制肝臟關鍵糖異生基因的 轉錄，刺激肌肉對葡萄糖的攝取，從而降低空腹血糖和膜島素。因為膜島素具有促有絲分裂 作用，腫瘤細胞常高水平表達膜島素受體，因此二甲雙脈降低膜島素水平的效應在其抗癌 活性中起了關鍵作用。在直接作用中，二甲雙脈通過激活AMPK來降低mTOR信號水平從而 抑制了細胞蛋白質的合成。mTOR是生長因子和營養(yǎng)素信號的主要"合成者"，是PI3K/Akt/ mTOR信號通路的關鍵介質，該信號通路是人類腫瘤最常見失控的分子網(wǎng)絡之一。二甲雙脈 介導的AMPK活化導致了mTOR信號通路的抑制，其下游關鍵效應分子憐酸化減少，真核起始 因子4E結合蛋白（4E-BPS)、核糖體蛋白S6激酶（S6Ks)和對總蛋白合成W及大量不同癌細 胞系增殖的抑制。
[0005]PI3K/Akt/mT0R信號通路是極具吸引力的藥物開發(fā)祀點，有一系列的該通路祀向 藥物正在開發(fā)中，包括PI3K/mT0R雙抑制劑，PI3K單抑制劑，mTOR單抑制劑W及Akt抑制 劑等，并已有藥物進入I/II期臨床。本項目擬采用的藥品GDC0941是由美國基因工程技術 (Genetech)公司開發(fā)的非常有應用前景的PI3K抑制劑。二甲雙脈的主要抗癌機理之一就 是通過激活AMPK來抑制mTOR，與PI3K/Akt/mT0R信號通路抑制劑的作用有相通之處，因此 有必要檢驗二者聯(lián)合是否有協(xié)同增加抗癌的效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術問題在于針對上述現(xiàn)有技術中的不足，提供一種含有鹽酸 二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑及制備方法，該口服制劑具有成分簡單，給藥方便、作 用持久、療效穩(wěn)定的特點。
[0007] 實現(xiàn)本發(fā)明的主要技術方案是： 一種含有鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑，其活性成分為鹽酸二甲雙脈和gdc0941〇
[0008] 所述的一種含有鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑，優(yōu)選的方案是，所述 鹽酸二甲雙脈和gdc0941重量比為1:0. 5-3 (優(yōu)選的，鹽酸二甲雙脈和gdc0941重量比為 1:1)。
[0009] 所述的一種含有鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑，優(yōu)選的方案是，還包 括藥學上可接受的輔料。
[0010] 所述的一種含有鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑，所述輔料為稀釋劑 (優(yōu)選乳糖、糖粉、糊精等，用量比例是鹽酸二甲雙脈：稀釋劑=1:2-6)。
[0011] 所述的一種含有鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑，鹽酸二甲雙脈和稀釋 劑的重量比為1:4。
[0012] 本發(fā)明還提供了一種含有鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑的制備方法， 步驟如下： (1) 將鹽酸二甲雙脈、gdc0941、稀釋劑分別粉碎過100-150目篩(優(yōu)選的，粉碎過120目 /tA*\ 師）； (2) 將粉碎的稀釋劑放入研鉢中研磨，待研鉢飽和后倒出，向研鉢中加入粉碎的鹽酸二 甲雙脈和gdc0941，研勻，再等量遞增的方式加入稀釋劑，研勻，分裝。
[0013] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明提供的防治乳腺癌的固體口服制劑抑瘤活性顯著，并且 毒副作用小，豐富了現(xiàn)有技術，為臨床上增加了一種潛在的抗乳腺癌新藥，具有非常顯著的 社會意義和經(jīng)濟意義。具體而言，體現(xiàn)在： 1、 本發(fā)明制備簡單，操作易行，成本較低，經(jīng)濟實用； 2、 本發(fā)明經(jīng)體外抗腫瘤試驗驗證，鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗癌活性具有相加作 用，兩者聯(lián)用具有較高的抗癌活性，值得臨床推廣； 3、 本發(fā)明所制散劑易分散，見效快，劑量易控制。
【具體實施方式】
[0014] 現(xiàn)通過W下實施例來進一步描述本發(fā)明的實施過程和效果試驗，實施例僅用于例 證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時本領域普通技術人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的 改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0015] 實施例1 一種含有鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑，主要由下列原料藥 制備而成：鹽酸二甲雙脈20g，gdc0941 20g，糖粉80g。
[0016] 一種含有鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑的制備方法是： (1)將鹽酸二甲雙脈、gdc0941、糖粉分別粉碎過100目篩； (2 )將粉碎的糖粉放入研鉢中研磨，待研鉢飽和后倒出，研鉢中加入粉碎的鹽酸二甲雙 脈和gdc0941，研勻，再等量遞增的方式加入薦糖，研勻，分裝。
[0017] 實施例2-種含有鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑，主要由下列原料藥 制備而成：鹽酸二甲雙脈20g，gdc0941 20g，糊精80邑。
[0018] 一種含有鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑的制備方法是： (1)將鹽酸二甲雙脈、gdc0941、糊精分別粉碎過150目篩； (2 )將粉碎的糊精放入研鉢中研磨，待研鉢飽和后倒出，研鉢中加入粉碎的鹽酸二甲雙 脈和gdc0941，研勻，再等量遞增的方式加入葡萄糖，研勻，分裝。
[0019] 實施例3-種含有鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑，主要由下列原料藥 制備而成：鹽酸二甲雙脈20g，gdc0941 20g，乳糖40邑。
[0020] -種含有鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑的制備方法是： (1) 將鹽酸二甲雙脈、gdc0941、乳糖分別粉碎過120目篩； (2) 將粉碎的乳糖放入研鉢中研磨，待研鉢飽和后倒出，研鉢中加入粉碎的鹽酸二甲雙 脈和gdc0941，研勻，再等量遞增的方式加入乳糖，研勻，分裝。
[0021] 實施例4一種含有鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑，主要由下列原料藥 制備而成：鹽酸二甲雙脈20g，gdc0941 20g，乳糖80邑。
[0022] -種含有鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑的制備方法是： (1) 將鹽酸二甲雙脈、gdc0941、乳糖分別粉碎過120目篩； (2) 將粉碎的乳糖放入研鉢中研磨，待研鉢飽和后倒出，研鉢中加入粉碎的鹽酸二甲雙 脈和gdc0941，研勻，再等量遞增的方式加入乳糖，研勻，分裝。
[0023] 實驗例：不同藥物體外抗腫瘤活性的測定 材料：細胞株：人乳腺癌細胞株MCF-7 (中國科學院上海細胞生物學研究所提供)，在 10%胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)，置于37°C，含二氧化碳5%的培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)，每2 天換液一次，培養(yǎng)后選擇對數(shù)生長期細胞進行試驗。
[0024]試驗方法：采用M1T分析法對人乳腺癌細胞株MCF-7進行分析，祀細胞均W7X1〇4 個/mL的濃度接種于96孔培養(yǎng)板上，100y1/孔，培養(yǎng)過夜，加入藥物，鹽酸二甲雙脈和 gdc0941設6個濃度梯度，分別為12. 5、25、50、75、100、125ymol/l，聯(lián)合組合濃度交互組 合為（12. 5+12. 5)、（25+25)、（50+50)、（75+75)、（100+100)、（125+125)ymol/L，每種藥物濃 度有3個復孔，試驗重復3次，并設不含藥物對照組。培養(yǎng)24h和4化后，進行處理，并測定 各組處理液在酶標儀490nm波長下的吸光值。計算50%細胞生長抑制所需藥物濃度（ICs。） 值。結果見于表1。
[002引表1不同藥物處理2地和4化后的ICs。值
由表1可知，本發(fā)明所制散劑可顯著抑制乳腺癌MCF-7細胞的生長，對人乳腺癌的抑制 活性較單藥鹽酸二甲雙脈和gdc0941的好，具有顯著性差異（P< 0. 05)。說明鹽酸二甲雙 脈和gdc0941復配后，抑瘤效果實現(xiàn)了協(xié)同增效作用。
[0026] 應當指出的是，【具體實施方式】只是本發(fā)明比較有代表性的例子，顯然本發(fā)明的技 術方案不限于上述實施例，還可W有很多變形。本領域的普通技術人員，W本發(fā)明所明確公 開的或根據(jù)文件的書面描述毫無異議的得到的，均應認為是本專利所要保護的范圍。
【主權項】
1. 一種含有鹽酸二甲雙胍和gdc0941的抗乳腺癌散劑，其特征在于，活性成分為鹽酸 二甲雙胍和gdc0941。2. 根據(jù)權利要求1所述的一種含有鹽酸二甲雙胍和gdc0941的抗乳腺癌散劑，其特征 在于，所述鹽酸二甲雙胍和gdc0941重量比為1:0. 5-3 (優(yōu)選的，鹽酸二甲雙胍和gdc0941 重量比為1:1)。3. 根據(jù)權利要求1或2所述的一種含有鹽酸二甲雙胍和gdc0941的抗乳腺癌散劑，其 特征在于，還包括藥學上可接受的輔料。4. 根據(jù)權利要求3所述的一種含有鹽酸二甲雙胍和gdc0941的抗乳腺癌散劑，其特 征在于，所述輔料為稀釋劑(優(yōu)選乳糖、糖粉、糊精等，用量比例是鹽酸二甲雙胍：稀釋劑 =1:2-6)〇5. 根據(jù)權利要求4所述的一種含有鹽酸二甲雙胍和gdc0941的抗乳腺癌散劑，其特征 在于，鹽酸二甲雙胍和稀釋劑的重量比為1:4。6. 根據(jù)權利要求1或2所述的一種含有鹽酸二甲雙胍和gdc0941的抗乳腺癌散劑的制 備方法，其特征在于，步驟如下： (1) 將鹽酸二甲雙胍、gdc0941、稀釋劑分別粉碎過100-150目篩(優(yōu)選的，粉碎過120目 篩）； (2) 將粉碎的稀釋劑放入研缽中研磨，待研缽飽和后倒出，研缽中加入粉碎的鹽酸二甲 雙胍和gdc0941，研勻，再等量遞增的方式加入稀釋劑，研勻，分裝。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含有鹽酸二甲雙胍和gdc0941的抗乳腺癌散劑，活性成分為鹽酸二甲雙胍和gdc0941，還包括藥學上可接受的輔料。本發(fā)明制備簡單，操作易行，成本較低，經(jīng)濟實用，本發(fā)明所制散劑易分散，見效快，劑量易控制，且本發(fā)明經(jīng)體外抗腫瘤試驗驗證，鹽酸二甲雙胍和gdc0941聯(lián)用具有較高的抗癌活性，值得臨床推廣。
【IPC分類】A61K9/14, A61K31/5377, A61K31/155, A61P35/00
【公開號】CN105147695
【申請?zhí)枴緾N201510394747
【發(fā)明人】李榮勤
【申請人】李榮勤
【公開日】2015年12月16日
【申請日】2015年7月8日