注射用更昔洛韋粉針劑藥物組合物和制法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術領域，涉及一種可用于預防和治療危及生命或視覺的受 巨細胞病毒感染的免疫缺陷病人，以及預防與巨細胞病毒感染有關的器官移植病人的優(yōu)良 抗病毒藥物，特別是涉及一種注射用更昔洛韋粉針劑藥物組合物，以及它們的制備方法，該 注射用更昔洛韋粉針劑藥物組合物具有良好的藥學性質。
【背景技術】
[0002] 本發(fā)明涉及的更昔洛韋是一種有效的抗病毒藥物，其通常在臨床上用于預防和治 療危及生命或視覺的受巨細胞病毒感染的免疫缺陷病人，以及預防與巨細胞病毒感染有關 的器官移植病人。更昔洛韋（Ganciclovir)的化學名稱為：9-[[2_羥基-1-(羥甲基）乙 氧基]甲基]鳥嘌呤，化學結構式為：
[0003]
[0004] 分子式：C9H13N504,分子量：255. 21
【主權項】
1. 一種藥物組合物，其中包含：更昔洛韋、氫氧化鈉、氯化鈉以及任選的酸堿調節(jié)劑。
2. 根據(jù)權利要求1的藥物組合物，其中包含的物料以每250重量份的更昔洛韋計，氫氧 化鈉的量為25~50重量份，例如30-50重量份，例如35~45重量份；或者，氯化鈉的量為 5~25重量份，例如10~20重量份，例如10~20重量份；或者，還任選地包括枸橡酸鈉； 或者，枸橡酸鈉的量為5~25重量份，例如10~20重量份，例如10~20重量份。
3. 根據(jù)權利要求1-2的藥物組合物，其中包含：更昔洛韋250重量份、氫氧化鈉25~ 50重量份、氯化鈉5~25重量份、枸橡酸鈉5~25重量份，以及任選的酸堿調節(jié)劑；或者， 其中包含：更昔洛韋250重量份、氫氧化鈉30~50重量份、氯化鈉10~20重量份、枸 橡酸鈉10~20重量份，以及任選的酸堿調節(jié)劑；或者， 其中包含：更昔洛韋250重量份、氫氧化鈉35~45重量份、氯化鈉10~20重量份、枸 橡酸鈉10~20重量份，以及任選的酸堿調節(jié)劑。
4. 根據(jù)權利要求1-3的藥物組合物，其特征在于： 其加水溶解并稀釋制成每Iml中含更昔洛韋12. 5mg的溶液，該溶液的pH值為10. 5~ 11. 5； 其是冷凍干燥粉針劑； 其在冷凍干燥之前的溶液除包括更昔洛韋、氫氧化鈉、氯化鈉以及任選的枸櫞酸鈉和 任選的酸堿調節(jié)劑外，還包括注射用水； 其在冷凍干燥之前的溶液除包括更昔洛韋、氫氧化鈉、氯化鈉以及任選的枸櫞酸鈉 和任選的酸堿調節(jié)劑外還包括注射用水，所述溶液的固形物含量為5~20% (w/v)，優(yōu)選 10~20 % (w/v)，再更優(yōu)選10~18 % ; 其用注射用水復溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同的體積，所得溶液中的固形物含量 為5~20 % (w/v)，優(yōu)選10~20 % (w/v)，再更優(yōu)選10~18 % ; 其中所述的酸堿調節(jié)劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫 鉀、磷酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其組合；例如，所述的酸堿調節(jié)劑是鹽酸溶液或 者氫氧化鈉溶液，例如IM鹽酸溶液或者IM氫氧化鈉溶液；和/或 其中包含更昔洛韋250重量份、氫氧化鈉25~50重量份（例如30-50重量份，例如 35~45重量份）、氯化鈉5~25重量份（例如10~20重量份，例如10~20重量份）、枸 櫞酸鈉5~25重量份（例如10~20重量份，例如10~20重量份）、和任選的酸堿調節(jié) 劑。
5. 根據(jù)權利要求1-4的藥物組合物，其特征在于： 其中酸堿調節(jié)劑的用量是，使得該藥物組合物在加水溶解并稀釋制成每Iml中含更昔 洛韋12. 5mg的溶液時，該溶液的pH值為10. 5~11. 5 ; 其是冷凍干燥粉針劑； 其在冷凍干燥之前的溶液除包括更昔洛韋、氫氧化鈉、氯化鈉以及任選的枸櫞酸鈉和 任選的酸堿調節(jié)劑外，還包括注射用水； 其在冷凍干燥之前的溶液除包括更昔洛韋、氫氧化鈉、氯化鈉以及任選的枸櫞酸鈉 和任選的酸堿調節(jié)劑外還包括注射用水，所述溶液的固形物含量為5~20% (w/v)，優(yōu)選 10~20 % (w/v)，再更優(yōu)選10~18 % ; 其用注射用水復溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同的體積，所得溶液中的固形物含量 為5~20 % (w/v)，優(yōu)選10~20 % (w/v)，再更優(yōu)選10~18 % ; 其中所述的酸堿調節(jié)劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫 鉀、磷酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其組合。在一個實施方案中，所述的酸堿調節(jié)劑 是鹽酸溶液或者氫氧化鈉溶液，例如IM鹽酸溶液或者IM氫氧化鈉溶液；和/或 其中包含更昔洛韋250重量份、氫氧化鈉25~50重量份（例如30-50重量份，例如 35~45重量份）、氯化鈉5~25重量份（例如10~20重量份，例如10~20重量份）、枸 櫞酸鈉5~25重量份（例如10~20重量份，例如10~20重量份）、和任選的酸堿調節(jié) 劑。
6. 根據(jù)權利要求1-5的藥物組合物，其特征在于： 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其基本上是按包括如下的步驟制備 的： (a) 稱取處方量的更昔洛韋和氫氧化鈉、氯化鈉、和任選的枸櫞酸鈉，加入適量注射用 水，使溶解，再加入活性炭，攪拌，過濾脫炭； (b) 補加注射用水至其處方量，攪拌均勻，測定溶液pH值和任選的測定活性成分含量， 必要時用酸堿調節(jié)劑調節(jié)該溶液至pH符合規(guī)定的范圍； (c) 將藥液除菌過濾，灌裝于西林瓶中； (d) 冷凍干燥除去水分，壓塞，即得。
7. 根據(jù)權利要求6的藥物組合物，其中： 步驟（b)所述pH符合規(guī)定的范圍是指：當將該溶液用注射用水稀釋至含更昔洛韋 12. 5mg/ml的濃度時，所得稀釋溶液的pH值在10. 5~11. 5范圍內，例如該稀釋溶液的pH 值在10. 7~11. 3范圍內，例如該稀釋溶液的pH值為11. 0 ;和/或 步驟（c)所得經(jīng)過濾的濾液，其中固形物含量為5~20% (w/v)，優(yōu)選10~20% (w/ v)，再更優(yōu)選10~18 %。
8. 根據(jù)權利要求1-7的藥物組合物，其特征在于： 其中還任選地包含其它藥學可接受的賦形劑。所述賦形劑例如但不限于甘露醇、乳糖、 蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘氨酸、右旋糖苷、氯化鈉、及其組合； 其為冷凍干燥粉針劑，其照中華人民共和國藥典2010年版二部（在本發(fā)明中可簡稱 為"中國藥典2010版二部"或類似稱呼）附錄IXC不溶性微粒檢查法中的"第一法（光阻 法）"檢查，每個供試品容器中含多10ym的微粒數(shù)小于6000粒，例如小于3000粒，例如小 于1500粒，例如小于1000粒，例如小于500粒，例如小于250粒； 其為冷凍干燥粉針劑，其照中華人民共和國藥典2010年版二部（在本發(fā)明中可簡稱 為"中國藥典2010版二部"或類似稱呼）附錄IXC不溶性微粒檢查法中的"第一法（光阻 法）"檢查，每個供試品容器中含多25ym的微粒數(shù)小于600粒，例如小于300粒，例如小于 150粒，例如小于100粒，例如小于50粒，例如小于25粒； 其為冷凍干燥粉針劑，其照中華人民共和國藥典2010年版二部（在本發(fā)明中可簡稱 為"中國藥典2010版二部"或類似稱呼）附錄IXC不溶性微粒檢查法中的"第一法（光阻 法）"檢查，每個供試品容器中含彡10ym的微粒數(shù)小于6000粒（例如小于3000粒，例如 小于1500粒，例如小于1000粒，例如小于500粒，例如小于250粒），并且彡25ym的微粒 數(shù)小于600粒（例如小于300粒，例如小于150粒，例如小于100粒，例如小于50粒，例如 小于25粒）； 其經(jīng)歷42°C溫度5個月處理后與20°C溫度5個月處理相比，微粒變化百分數(shù)（％ )均 小于200%，例如在50%~200%范圍內，例如在75%~200%范圍內，例如在80%~150% 范圍內；和/或 其經(jīng)歷42°C溫度5個月處理后與0月時相比，鳥嘌呤增加百分數(shù)（％)小于100%，例 如小于80%，例如小于60%，例如在20%~100%范圍內，例如在25%~80%范圍內，例如 在30%~60%范圍內。
9. 制備權利要求1-8任一項藥物組合物的方法，其基本上包括以下步驟： (a) 稱取處方量的更昔洛韋和氫氧化鈉、氯化鈉、和任選的枸櫞酸鈉，加入適量注射用 水，使溶解，再加入活性炭，攪拌，過濾脫炭； (b) 補加注射用水至其處方量，攪拌均勻，測定溶液pH值和任選的測定活性成分含量， 必要時用酸堿調節(jié)劑調節(jié)該溶液至pH符合規(guī)定的范圍； (c) 將藥液除菌過濾，灌裝于西林瓶中； (d) 冷凍干燥除去水分，壓塞，即得。
10. 根據(jù)權利要求9的方法，其特征在于： 步驟（b)所述pH符合規(guī)定的范圍是指：當將該溶液用注射用水稀釋至含更昔洛韋 12. 5mg/ml的濃度時，所得稀釋溶液的pH值在10. 5~11. 5范圍內，例如該稀釋溶液的pH 值在10. 7~11. 3范圍內，例如該稀釋溶液的pH值為11. 0 ; 步驟（c)所得經(jīng)過濾的濾液，其中固形物含量為5~20% (w/v)，優(yōu)選10~20% (w/ v)，再更優(yōu)選10~18 % ; 步驟（a)所述適量注射用水是注射用水處方量的約70~90% ; 步驟（b)中"補加注射用水至其處方量"中的所述"處方量"的注射用水是更昔洛韋重 量的5-20倍，例如5-15倍，例如約8倍； 驟（a)所述活性炭用量是溶液重量的0. 02%~0. 5% (w/v)，優(yōu)選0. 05%~0. 2% ; 步驟（b)中所述酸堿調節(jié)劑是選自下列的酸堿調節(jié)劑的水溶液：氫氧化鈉、氫氧化鉀、 磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其組合；和/ 或 步驟（d)中除去水分后所得冷凍干燥物料中水分含量低于10%，優(yōu)選低于8%，優(yōu)選低 于5 %，更優(yōu)選低于3 %。
【專利摘要】本發(fā)明涉及注射用更昔洛韋粉針劑藥物組合物和制法。具體地說，在本發(fā)明的第一方面，涉及一種藥物組合物，其中包含：更昔洛韋、氫氧化鈉、以及任選的酸堿調節(jié)劑。在本發(fā)明的第二方面，涉及制備所述藥物組合物的方法。本發(fā)明藥物組合物可用于預防和治療危及生命或視覺的受巨細胞病毒感染的免疫缺陷病人，以及預防與巨細胞病毒感染有關的器官移植病人的優(yōu)良抗病毒藥物。本發(fā)明注射用更昔洛韋粉針劑藥物組合物具有良好的藥學性質。
【IPC分類】A61K9-19, A61K47-12, A61K31-522, A61P31-22, A61K47-02
【公開號】CN104784124
【申請?zhí)枴緾N201510128140
【發(fā)明人】李英紅, 張爽, 趙春雁, 陳文國, 黃楠
【申請人】山東北大高科華泰制藥有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2015年3月23日