一種芳基伯胺釕配合物、制備方法及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種芳基伯胺釕配合物、制備方法及其用途，所述配合物在體外抗癌篩選中表現(xiàn)出優(yōu)良的抗癌活性，其制備方法包括如下步驟：在有機(jī)溶劑中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，由釕鹵化物或其水合物與取代苯化合物進(jìn)行回流反應(yīng)，得到二鹵化釕二聚體；然后在有機(jī)溶劑中和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，二鹵化釕二聚體與取代苯胺化合物進(jìn)行回流反應(yīng)，從而得到所述芳基伯胺釕配合物。本發(fā)明還涉及所述配合物的制藥用途以及包含它的藥物組合物。
【專利說(shuō)明】一種芳基伯胺釕配合物、制備方法及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明提供了一種過(guò)渡金屬配合物，更特別地提供了一種芳基伯胺釕配合物、制備方法及其用途，屬于化學(xué)合成藥物領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病，腫瘤細(xì)胞不受機(jī)體控制，在患者體內(nèi)無(wú)限制、無(wú)止境地增生，使患者體內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)被大量消耗，并釋放出多種毒素，使人體產(chǎn)生一系列嚴(yán)重癥狀，如:引起壞死出血合并感染，破壞組織、器官的結(jié)構(gòu)和功能等。最終患者由于器官功能衰竭而死亡。
[0003]近年來(lái)，全球癌癥(惡性腫瘤)患者人數(shù)逐漸上升。《CA:臨床醫(yī)師癌癥雜志》公布了癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù):最近幾年，全球惡性腫瘤新發(fā)病例數(shù)從每年1090萬(wàn)上升到1270萬(wàn)，死亡人數(shù)從每年670萬(wàn)上升到760萬(wàn)。在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)程度不同的國(guó)家，腫瘤新發(fā)病例的分布差別也較大。
[0004]目前，癌癥是世界上死亡率第二高的疾病，嚴(yán)重影響了人們的健康。為了治療癌癥，人們研發(fā)了多種治療手段和技術(shù)，主要有手術(shù)治療、化學(xué)治療和放射治療等，但更大程度上是以化學(xué)治療為主?；瘜W(xué)治療是借助化學(xué)藥物殺滅癌細(xì)胞的活性的一種行之有效的方
法。
[0005]1969年人們首次報(bào)道了順鉬對(duì)腫瘤疾病具有良好的抑制作用和臨床治療效果，但鉬配合物存在毒副作用大、水溶性小等諸多缺點(diǎn)，從而在臨床上可引起腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性等諸多副作用。因此，科學(xué)家對(duì)鉬之外的其它金屬配合物進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)釕有望成為繼鉬之后的高活性、低毒性的金屬之一，能夠在癌癥治療過(guò)程中發(fā)揮重要作用和產(chǎn)生優(yōu)異的治療效果。
[0006]大量的研究報(bào)道證實(shí):釕抗癌配合物具有低毒性，易吸收，副作用小等特征，容易在腫瘤組織部位富集和吸收，能夠快速排泄出體外，不影響人的正常代謝循環(huán)。迄今為止，釕配合物已是國(guó)際上公認(rèn)為最具有開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景的抗癌藥物之一。
[0007]CN101967164B公開(kāi)了一種釕(II)配合物及其制備方法和治療抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，所述釕(II)配合物是由釕與聯(lián)吡啶、聯(lián)咪唑或鄰菲羅啉等配合而成，可用來(lái)治療腫瘤疾病。
[0008]CN103288881A公開(kāi)了一種雙核金屬釕配合物，其化學(xué)名稱為二 -六氟磷酸根化二苯甲醛所-N4-甲基-氨基硫脲二甲基異丙基苯合二釕(II)，其具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。
[0009]CN103113414A公開(kāi)了一種芳基釕配合物，其化學(xué)名稱為一氯化-氯-噻吩_2_甲醛縮氨基硫脲-甲基異丙基苯合二釕(II)，其對(duì)胃癌和鼻咽癌具有顯著的抑制作用。
[0010]CN103275077A公開(kāi)了一種具有組蛋白脫乙?；敢种谱饔玫尼懪浜衔铮摶衔锞哂锌鼓[瘤活性。
[0011]CN102942595A公開(kāi)了一類拓?fù)洚悩?gòu)酶雙重抑制酶釕配合物，該化合物是與多吡啶而形成的配合物，可用于抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I和II活性，也可進(jìn)一步作為抗癌藥物。[0012]CN103360428A公開(kāi)了一種抑制蛋白酪氨酸磷酸酶IB活性的含釕配合物，其具有良好的蛋白酪氨酸磷酸酶IB抑制活性。
[0013]但這些現(xiàn)有技術(shù)中的釕配合物，均存在結(jié)構(gòu)復(fù)雜、制備繁瑣等缺點(diǎn)，且制備過(guò)程中的原料昂貴。因此，對(duì)于結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、制備過(guò)程簡(jiǎn)單且活性良好的新型釕配合物，仍存在迫切的需求，這也正是本發(fā)明得以完成的基礎(chǔ)和動(dòng)力所在。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014]為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)中釕配合物所存在的諸多缺陷，尋求具有優(yōu)異抗癌活性的釕配合物、制備方法及其用途，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究，在付出了大量的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
[0015]具體而言，作為本發(fā)明的第一方面，涉及下式(I)所示的釕配合物:
[0016]
【權(quán)利要求】
1.下式(I)所示的釕配合物:
2.下式(II)的晶體配合物:
3.下式(III)的晶體配合物:

4.下式(IV)的晶體配合物:
5.權(quán)利要求1所述式(I)配合物的制備方法，所述制備方法包括如下步驟: (1)在有機(jī)溶劑中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，釕鹵化物或其水合物與式(V)化合物回流反應(yīng)，得到式(VI) 二鹵化釕二聚體；

6.式(II)-(IV)任一晶體配合物的制備方法，所述方法包括:首先權(quán)利要求5所述方法而分別合成對(duì)應(yīng)于式(II)、(III)或(IV)的產(chǎn)物即上述式(I)化合物后，稱取產(chǎn)物溶于溶劑甲醇或混合溶劑中，室溫下自然揮發(fā)掉溶劑，即可分別得到上述晶體(II)、(III)或(IV)。
7.一種藥物組合物,其包含作為活性成分的式(I)-式(IV)任一種配合物。
8.如權(quán)利要求7的藥物組合物，其還包含藥學(xué)可接受的載體、賦形劑和/或助劑。
9.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的配合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用，所述癌癥特別地為肺癌或人乳腺癌。
10.權(quán)利要求7或8的藥物組合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用，所述癌癥特別地為肺癌或人乳腺癌。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103804427SQ201410046032
【公開(kāi)日】2014年5月21日 申請(qǐng)日期:2014年2月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月10日
【發(fā)明者】胡茂林, 程寶, 陳久喜, 徐蓓蕾, 夏巧夢(mèng), 王祚輝 申請(qǐng)人:溫州大學(xué)