遞送3-氨基-1-丙磺酸的方法、化合物、組合物和載體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于在受治療者，優(yōu)選人類受治療者中，遞送3-氨基-1-丙磺酸（3APS）的方法、化合物、組合物和載體。本發(fā)明包括體外或體內(nèi)產(chǎn)生或者生成3APS的化合物。優(yōu)選的化合物包括3APS的氨基酸前體藥物，用于包括但不限于預防和治療阿爾茨海默病。
【專利說明】遞送3-氨基-1-丙磺酸的方法、化合物、組合物和載體
[0001]本申請是申請日為2007年10月12日，申請?zhí)枮?00780037964.1，發(fā)明名稱為“遞送3-氨基-1-丙磺酸的方法、化合物、組合物和載體”的申請的分案申請。
[0002]相關申請
[0003]本申請要求2006年10月12日提交的美國臨時專利申請第US60/851，039號以及2007年4月12日提交的美國臨時專利申請第US60/911，459號的優(yōu)先權，其通過引用并入本文。
【技術領域】
[0004]本發(fā)明涉及用于在受治療者，優(yōu)選人類受治療者中，遞送3-氨基-1-丙磺酸(3APS)的方法、化合物、組合物和載體。本發(fā)明包括體外或體內(nèi)產(chǎn)生或者生成3APS的化合物。優(yōu)選的化合物包括3APS的氨基酸前體藥物，用于包括但不限于預防和治療阿爾茨海默病。
【背景技術】
[0005]阿爾茨海默病(AD)是一種主要與老齡化相關的大腦進行性退化性疾病。2000年AD在美國的患病率接近450萬人。據(jù)估計，約十分之一的65歲以上個體及近一半的85歲以上個體患有阿爾茨海默病。僅在美國，每年大約360，000例患者被診斷為患有AD。
[0006]AD的臨床表現(xiàn)，特征為記憶、認知、推理、判斷和定向的喪失。隨著病情的發(fā)展，運動、感知及語言的能力也受到影響，直至存在多重認知功能的全面損害。這些認知的喪失逐漸地發(fā)生，但是通常在四至十二年的時間內(nèi)導致嚴重的損害和最終的死亡。
[0007]阿爾茨海默病表征為大腦內(nèi)的兩個主要病理學觀察:神經(jīng)原纖維纏結和β淀粉樣(或神經(jīng)炎)斑，主要由被稱作A β的肽片段聚集體所組成。患有AD的個體表現(xiàn)為在大腦(β淀粉樣斑)和大腦血管(β淀粉樣血管病)中的特征性淀粉樣沉淀以及神經(jīng)原纖維纏結。神經(jīng)原纖維纏結不僅發(fā)生于阿爾茨海默病中，也發(fā)生在其他癡呆誘導的疾病中。
[0008]3_氨基-1-丙磺酸(3APS, Tramiprosate, Alzhemed?)是一種用于治療阿爾茨海默病、有前途的試驗性候選產(chǎn)品，目前在北美和歐洲處于III期臨床試驗階段(Wright，T.Μ.，Drugs of Today (2006)，42 (5): 291-298 )。該產(chǎn)品由 Neuchem 公司(拉瓦爾市，魁北克省，加拿大)開發(fā)，據(jù)信它通過結合至可溶性A β肽來減少大腦內(nèi)淀粉樣蛋白的沉積和/或負荷而發(fā)揮作用。為了提高3APS的治療有效性，期望提高3APS的生物利用率、穩(wěn)定性和/或穿過血腦屏障。這些及其他需要可以通過本文的前體藥物形式3-氨基-1-丙磺酸(3APS)、藥物組合物和其治療各種醫(yī)學疾病的用途的公開而得到滿足。
[0009]早期的代謝穩(wěn)定性研究已證實3APS不存在體外代謝。這些研究包括:3APS在混合的人肝細胞，人、大鼠和犬肝臟微粒體，人腸內(nèi)微生物系，混合的人肝臟細胞液，以及人類芳胺N-乙酰化轉移酶中的代謝穩(wěn)定性。
[0010]發(fā)明概述
[0011]令人驚奇地，目前已發(fā)現(xiàn)3APS在體內(nèi)和體外都被代謝。的確，如更詳細的下文中所描述的，最近的體內(nèi)研究表明了 3APS的大量代謝，特別是首過和/或系統(tǒng)的代謝。從至少一種類型的生物種類中鑒定出三個潛在的代謝物:2_羧基乙磺酸、3-羥基-1-丙磺酸和3-乙酰氨基-1-丙磺酸。進一步的研究證實在小鼠、大鼠、犬、和人類中2-羧基乙磺酸是3APS唯一的主要代謝物。
[0012]
【權利要求】
1.一種選自下述組的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物: a)式I化合物: B-L-A (1) 其中 B是藥物動力學調節(jié)部分，該部分任選地直接地或者通過另外的連接基團L間接地結合至A ; A是3-氨基-1-丙磺酸部分；并且 L是可裂解型鍵合，用于共價地且可分離地、經(jīng)由NH2基團將B偶聯(lián)至A，借此L可以是直接的鍵或者是提供可裂解型鍵合的另外化學結構； b)式1-A化合物:

2.如權利要求1所述的化合物，其中所述式XII化合物是式XI1-A化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物:
3.如權利要求1所述的化合物，其中所述式1-P化合物選自下列所組成的組: a)式1-P2化合物及其藥學上可接受的鹽、酯和溶劑化物:
Ly(A)m (1-P2) 其中: m為2至5的整數(shù)； A為3-氨基-1-丙磺酸部分； Ly為多價載體部分，用于共價地和可分離地在A的氨基或者磺酸端偶聯(lián)2至5個A部分，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物； b)式1-C化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物:
4.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自下列所組成的組:
5.一種藥物組合物，其包含權利要求1-4中任一項所述的化合物以及藥學上可接受的載體。
6.一種3-氨基-1-丙磺酸的前體藥物或其藥學上可接受的鹽，其中所述前體藥物是權利要求I至4中任一項所述的化合物。
7.權利要求1-4中任一項所述的化合物，權利要求5所述的藥物組合物或權利要求6所述的前體藥物在治療或預防疾病或病癥中的用途，其中所述疾病或病癥是阿爾茨海默病、輕度認知損害唐氏綜合征、具有荷蘭型淀粉樣變性的遺傳性腦出血、腦淀粉樣血管病、退化性癡呆、血管性和退化性起源混合型癡呆、與帕金森氏病相關的癡呆、與進行性核上麻痹相關的癡呆、與皮質基底退化相關的癡呆、或者彌漫性路易體類型的阿爾茨海默病。
8.權利要求1-4中任一項所述的化合物，權利要求5所述的藥物組合物或權利要求6所述的前體藥物在治療或預防疾病或病癥中的用途，其中所述疾病或病癥是阿爾茨海默病、輕度認知損害唐氏綜合征、具有荷蘭型淀粉樣變性的遺傳性腦出血、腦淀粉樣血管病。
9.權利要求8所述的化合物、組合物或前體藥物，其中所述疾病是阿爾茨海默病。
10.權利要求1 -4中任一項所述的化合物，權利要求5所述的藥物組合物或權利要求6所述的前體藥物在治療或預防淀粉樣蛋白_β相關的疾病或病癥中的用途。
【文檔編號】A61K31/185GK103787927SQ201410005700
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2007年10月12日 優(yōu)先權日:2006年10月12日
【發(fā)明者】康賢琦, 穆罕默德·阿特凡尼, 本諾特·巴查德, 阿卜杜拉希姆·伯茨德, 斯蒂法尼·茲布拉特, 索菲·萊維斯克, 大衛(wèi)·米格尼奧特, 伊莎貝爾·瓦拉德, 武信福, 丹尼爾·德羅姆 申請人:Bhi有限合資公司