包含tlr4激動劑的改進佐劑制劑及其使用方法
【專利摘要】公開了用于誘導(dǎo)或增強免疫應(yīng)答的制劑和方法，包括疫苗和藥學(xué)組合物。所述制劑通常包含TLR4激動劑和濃度為約0.01％-1％v/v的可代謝油，其中所述乳劑的疏水:親水平衡(HLB)大于約9。
【專利說明】包含TLR4激動劑的改進佐劑制劑及其使用方法
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求于2012年2月7日提交的第61/596, 066號美國臨時申請的優(yōu)先權(quán)， 該臨時申請的內(nèi)容以引用方式全部并入本文。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 發(fā)明領(lǐng)域
[0005] 本發(fā)明涉及藥物和疫苗制劑領(lǐng)域。更具體地，本文描述的實施方案涉及藥物和疫 苗制劑，特別是水包油乳劑，其中所述組合物包含諸如批喃葡萄糖脂佐劑（glucopyranosyl lipid adjuvant，GLA)的 TLR4 激動劑。
[0006] 相關(guān)摶術(shù)描沭
[0007] 高級生物體的免疫系統(tǒng)特征在于為區(qū)分外源物（或"非己"物）與親近的或"自 身"組分，這使得外源物誘發(fā)免疫應(yīng)答而"自身"組分被忽略或耐受。免疫應(yīng)答傳統(tǒng)上被表 征為體液應(yīng)答或細胞介導(dǎo)的應(yīng)答，其中在體液應(yīng)答中由稱為漿細胞的分化的B淋巴細胞產(chǎn) 生抗原特異性抗體，在細胞介導(dǎo)的應(yīng)答中不同類型的T淋巴細胞通過多種機制作用于清除 抗原。例如，能識別特異性抗原的CD4+輔助T細胞可以通過釋放諸如細胞因子的可溶性介 質(zhì)來募集免疫系統(tǒng)的其他細胞從而作出應(yīng)答以參與免疫應(yīng)答。同樣，也能識別特異性抗原 的CD8+細胞毒性T細胞可以通過結(jié)合到攜帶抗原的細胞或顆粒并破壞或損傷所述細胞或 顆粒來作出應(yīng)答。通常為誘導(dǎo)宿主所需的免疫應(yīng)答，提供根據(jù)多種不同制劑的某些疫苗，這 在免疫學(xué)領(lǐng)域是已知的。
[0008] 例如，已經(jīng)描述了用于配制佐劑組合物的某些乳劑系統(tǒng)，包括單相或多相乳劑系 統(tǒng)。已建議水包油乳劑佐劑自身可用作佐劑組合物（EP 0399843 B)，水包油乳劑和其他活 性劑的組合也已經(jīng)被描述為用于疫苗的佐劑（W0 95/17210 ;W0 98/56414 ;W0 99/12565; TO 99/11241)。已描述了其他油乳劑佐劑，諸如油包水乳劑（美國專利第5, 422, 109號；EP 0480982 B2)和水包油包水乳劑（美國專利第5. 424, 067號；EP 0480981 B)。
[0009] 盡管這些已知方法用于生產(chǎn)乳劑系統(tǒng)以制備佐劑組合物，但當(dāng)前的乳劑佐劑組合 物仍存在諸多缺點。因此，需要其他改進的乳劑佐劑組合物，例如包含TLR4激動劑的水包 油乳劑制劑。如本文所述，本發(fā)明滿足這些需求并提供了其他相關(guān)優(yōu)點。
[0010] 發(fā)明簡述
[0011] 根據(jù)一方面，本發(fā)明提供了包含TLR4激動劑和可代謝油的水包油乳劑，其中所述 可代謝油以約〇. 01% -1% v/v或優(yōu)選約〇. 01% -〇. 5% v/v的濃度存在于所述水包油乳劑 中，其中所述水包油乳劑的疏水：親水平衡（HLB)大于約9、或大于約10、或為約9-12。
[0012] 本文還提供了包含TLR4激動劑、可代謝油和表面活性劑的水包油乳劑，其中所述 可代謝油以約〇. 01% -1% v/v或優(yōu)選約〇. 01% -〇. 5% v/v的濃度存在于所述水包油乳劑 中。在一些實施方案中，可代謝油濃度低于1%ν/ν。在一些實施方案中，水包油乳劑的疏 水：親水平衡（HLB)大于約9、或大于約10、或為約9-12。
[0013] 用于本發(fā)明水包油乳劑的TLR4激動劑可以選自本領(lǐng)域已知且可得的TLR4激動 齊?。在某些具體實施方案中，TLR4激動劑選自MPU3D-MPL或合成GLA佐劑。
[0014] 在一些實施方案中，合成GLA佐劑具有以下結(jié)構(gòu)或其藥學(xué)可接受的鹽：
[0015]
【權(quán)利要求】
1. 水包油乳劑，其包含TLR4激動劑和可代謝油，其中所述可代謝油以約0.01% -1% v/v的濃度存在于所述水包油乳劑中，并且其中所述水包油乳劑的疏水：親水平衡（HLB)大 于約9。
2. 如權(quán)利要求1所述的水包油乳劑，其中所述可代謝油以約0. 01% -0. 5% v/v的濃度 存在于所述水包油乳劑中。
3. 如權(quán)利要求1所述的水包油乳劑，其中所述乳劑還包含1，2-二肉豆蘧酰-sn-甘 油-3-磷酸膽堿（DMPC)。
4. 如權(quán)利要求3所述的水包油乳劑，其中所述乳劑不包含抗氧化劑。
5. 如權(quán)利要求1所述的水包油乳劑，其中所述乳劑的HLB大于約10。
6. 如權(quán)利要求1所述的水包油乳劑，其中所述乳劑的HLB為約9-12。
7. 如權(quán)利要求1所述的水包油乳劑，其中所述TLR4激動劑包括MPL、3D-MPL或合成GLA 佐劑。
8. 如權(quán)利要求7所述的水包油乳劑，其中所述合成GLA佐劑具有以下結(jié)構(gòu)：
其中：R1、R3、R5和R6為Cn-C 2tl烷基；并且R2和R4為C12-C2tl烷基。
9. 如權(quán)利要求8所述的水包油乳劑，其中RH5和R6為C11烷基；并且R 2和R4為C13 燒基。
10. 如權(quán)利要求8所述的水包油乳劑，其中R1、R3、R5和R6為C ltl烷基；并且R2和R4為 C8燒基。
11. 如權(quán)利要求1所述的水包油乳劑，其中所述乳劑還包含表面活性劑。
12. 如權(quán)利要求11所述的水包油乳劑，其中所述表面活性劑為普朗尼克F68。
13. 如權(quán)利要求1所述的水包油乳劑，其中所述可代謝油為角鯊烯。
14. 如權(quán)利要求1所述的水包油乳劑，其中所述乳劑還包含抗氧化劑。
15. 如權(quán)利要求14所述的水包油乳劑，其中所述抗氧化劑為維生素 E。
16. 如權(quán)利要求1所述的水包油乳劑，其中所述乳劑還包含至少一種抗原。
17. 水包油乳劑，其包含合成GLA佐劑、濃度為約0. 01 % -1 % v/v的可代謝油和濃度為 約0. 002% -2% DMPC的DMPC，其中所述乳劑的HLB大于約10。
18. 如權(quán)利要求17所述的水包油乳劑，其中所述合成GLA佐劑具有以下結(jié)構(gòu)：
其中：R1、R3、R5和R6為Cn-C 2tl烷基；并且R2和R4為C12-C2tl烷基。
19. 如權(quán)利要求18所述的水包油乳劑，其中R1、!?3、!?5和R 6為C11烷基；并且R2和R4為 C13燒基。
20. 如權(quán)利要求17所述的水包油乳劑，其中所述合成GLA佐劑具有以下結(jié)構(gòu)或其藥學(xué) 可接受的鹽：
其中： Lp L2、L3、L4、L5和L6相同或不同，并獨立地為-〇-、-NH-或-(CH 2)-; L7、L8、L9和Lltl相同或不同，并獨立地為不存在或為-C ( = 0)-; Y1是酸官能團； Y2和Y3相同或不同，并獨立地為-OH、-SH或酸官能團； Y4 為-OH 或-SH ; Rp R3、R5和R6相同或不同，并獨立地為C8_ 13烷基；以及 R2和R4相同或不同，并獨立地為C6_n烷基。
21. 如權(quán)利要求20所述的水包油乳劑，其中R1、!?3、!?5和R 6為Cltl烷基；并且R2和R4為 C8燒基。
22. 用于刺激個體的免疫應(yīng)答的方法，其包括向所述個體給予權(quán)利要求1至21中任一 項所述的水包油乳劑，由此刺激所述個體的免疫應(yīng)答。
23. 如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述免疫應(yīng)答為非特異性免疫應(yīng)答。
24. 如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述免疫應(yīng)答為抗原特異性免疫應(yīng)答。
25. 如權(quán)利要求22所述的方法，其中真皮內(nèi)給予所述水包油乳劑。
【文檔編號】A61K9/107GK104363892SQ201380016135
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2013年2月7日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月7日
【發(fā)明者】克里斯多佛·?？怂? 史蒂文·G·里德, 蘇珊·鮑德溫, 托馬斯·溫德維克 申請人:傳染性疾病研究院