專利名稱：一種連續(xù)生產(chǎn)微球的設(shè)備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本實(shí)用新型涉及一種制備微球制劑的設(shè)備，具體涉及一種制備微球過(guò)程中降低流速對(duì)微球粒徑的影響，并減小產(chǎn)物收率損失，減少材料轉(zhuǎn)移步驟的設(shè)備。
背景技術(shù)：
近幾十年來(lái)，注射用緩釋微球在醫(yī)藥領(lǐng)域獲得廣泛應(yīng)用，此類制劑以不同降解周期的高分子材料為骨架，通過(guò)制劑工藝將生物活性成分(治療作用的化合物、疫苗等)均勻分散于骨架內(nèi)，通常形成5— 250 μ m球體或類球體的微粒，該制劑可通過(guò)高分子材料的選擇，獲得一次給藥即具有幾個(gè)星期甚至幾個(gè)月的治療效果，明顯提高患者順應(yīng)性。緩釋微球的藥物釋放行為受粒徑和粒徑分布影響較大，藥物在體內(nèi)的釋放對(duì)治療效果有至關(guān)重要的作用，因此必須在工業(yè)生產(chǎn)上嚴(yán)格控制微球粒徑及其分布。制備注射用緩釋微球最常采用的方法是乳化-溶劑揮發(fā)法，該法一般采用批處理的反應(yīng)罐中安裝間歇乳化設(shè)備，或單用靜態(tài)混合器、連續(xù)乳化設(shè)備等設(shè)備來(lái)實(shí)現(xiàn)。采用批處理的反應(yīng)罐中安裝間歇乳化設(shè)備的方式制備注射用緩釋微球，通常情況下，物料(油相)在分散介質(zhì)(水相)中剪切概率較低，所制備微球粒徑分布范圍寬，同時(shí)先加入物料和后加入物料在均質(zhì)時(shí)間上的差異，也會(huì)造成所制備微球粒徑差異較大；正是由于制備的微球粒徑的分布范圍寬，在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，通常進(jìn)一步采取過(guò)兩層篩的方式控制截留微球的粒徑；由于該法自身的原因，和在過(guò)篩過(guò)程中需要多次樣品轉(zhuǎn)移操作，使該法所生產(chǎn)微球的收率有大幅度下降。另外，采用間歇法生產(chǎn)緩釋微球，從小試規(guī)模到中試和(或)生產(chǎn)規(guī)模設(shè)備尺寸、形狀等巨幅變化，均導(dǎo)致小試工藝參數(shù)在產(chǎn)品放大過(guò)程中可參考性差，增加不可預(yù)測(cè)性。單用靜態(tài)混合器的方式獲得緩釋微球，存在微球參數(shù)(粒徑等)對(duì)流速敏感的問(wèn)題，油相、水相流速及油水兩相總流速均對(duì)粒徑及其分布產(chǎn)生較大影響，除控制復(fù)雜外，小試工藝參數(shù)放大到中試或生產(chǎn)規(guī)模，流速等勢(shì)必發(fā)生變化，這對(duì)中試或生產(chǎn)規(guī)模的參數(shù)摸索是不利的。單用連續(xù)乳化設(shè)備(如管線式高剪切乳化分散均質(zhì)機(jī))實(shí)驗(yàn)證明由于沒(méi)有很好的預(yù)混過(guò)程，生產(chǎn)的微球粒徑分布范圍較寬，同時(shí)進(jìn)入設(shè)備時(shí)兩相溶液的流速對(duì)粒徑及其分布也會(huì)產(chǎn)生較大影響，小試工藝參數(shù)直接放大到中試或生產(chǎn)規(guī)模無(wú)法實(shí)現(xiàn)。因而希望能有一種微球生產(chǎn)設(shè)備，盡可能減少油相、水相流速及油水兩相總流速對(duì)微球粒徑的影響，同時(shí)提高收率，減少樣品轉(zhuǎn)移操作，并可實(shí)現(xiàn)連續(xù)大工業(yè)生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人經(jīng)過(guò)深入研究，采用一種連續(xù)生產(chǎn)微球的設(shè)備解決上述技術(shù)問(wèn)題，設(shè)備包括油相儲(chǔ)液罐1、水相儲(chǔ)液罐2、密封管道4、靜態(tài)混合器5和連續(xù)乳化裝置6，油相儲(chǔ)液罐1、水相儲(chǔ)液罐2分別與靜態(tài)混合器5通過(guò)密封管道4連接，靜態(tài)混合器5再與連續(xù)乳化設(shè)備6串聯(lián)密封連接；優(yōu)選進(jìn)入靜態(tài)混合器5的密封管道裝有無(wú)菌過(guò)濾裝置8。[0009]所述連續(xù)乳化裝置6可以是管線式高剪切乳化分散均質(zhì)機(jī)，管線式高剪切乳化分散均質(zhì)機(jī)包含機(jī)殼、機(jī)體、至少一組“定子一轉(zhuǎn)子組”，定轉(zhuǎn)子設(shè)計(jì)成對(duì)偶咬合，齒型密集排列；設(shè)備優(yōu)選裝有冷卻裝置，具體可以是冷卻水通道，冷卻水通道設(shè)置在機(jī)殼與機(jī)體的夾層內(nèi)，或單獨(dú)的盤繞設(shè)置在機(jī)殼外。靜態(tài)混合器5設(shè)置型號(hào)為SV型、SX型、SL型、SK型、SH型或JHF型。管線式高剪切分散乳化均質(zhì)機(jī)是通過(guò)轉(zhuǎn)子高速平穩(wěn)的旋轉(zhuǎn)，形成高頻、強(qiáng)烈的圓周切線速度、角向速度等綜合動(dòng)能效應(yīng)；在定子的作用下，定、轉(zhuǎn)子合理狹窄的間隙中形成強(qiáng)烈、往復(fù)的液力剪切、摩擦、離心擠壓、液流碰撞等綜合效應(yīng)，物料在容器外循環(huán)往復(fù)處理或在線一次性處理完成以上工作過(guò)程，最終使不相溶或難相溶的兩相或多相迅速、均勻、細(xì)膩地完成分散、乳化、均質(zhì)、溶解等工藝過(guò)程。本實(shí)用新型冷卻裝置用以降低混合時(shí)的溫度，使二次混合、高強(qiáng)度剪切階段所使用的設(shè)備具有優(yōu)良的冷卻效應(yīng)，形成了低溫混合的良好環(huán)境，對(duì)熱不穩(wěn)定藥物起到很好的保護(hù)作用，同時(shí)為乳化后快速冷卻乳化液創(chuàng)造了必要的條件。優(yōu)選油相儲(chǔ)液罐I連接密封管道通過(guò)彎頭9進(jìn)入靜態(tài)混合器5中，減少兩相初混時(shí)，流速及壓力對(duì)混合效力的影響，混合更加均勻，保證了產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定。具體設(shè)備構(gòu)成是由油相儲(chǔ)液罐1、水相儲(chǔ)液罐2通過(guò)密封管道4并分別設(shè)置兩臺(tái)計(jì)量泵3與靜態(tài)混合器5連接，計(jì)量泵3用來(lái)精確控制油、水兩相的比例和流速，在計(jì)量泵3的驅(qū)動(dòng)力下，油、水兩相自端口流入靜態(tài)混合器5 ;經(jīng)固定在靜態(tài)混合器5管壁內(nèi)部的混合原件的作用下，油相在水相中初步分散，進(jìn)而流入所串聯(lián)的連續(xù)乳化設(shè)備6，在短時(shí)間內(nèi)即可進(jìn)一步均勻處理。本實(shí)用新型所提供的設(shè)備具有如下優(yōu)勢(shì):1、采用靜態(tài)混合器串聯(lián)連續(xù)乳化設(shè)備的方式，相對(duì)于使用間歇乳化設(shè)備或單用靜態(tài)混合器等傳統(tǒng)方式，物料所受剪切力更均勻，物料分散更充分。2、采用本實(shí)用新型設(shè)備所生產(chǎn)的微球徑距更小，更加均勻；3、微球的粒徑及徑距基本不受高分子材料的粘度，和水相油相流速的影響；4、微球前期突釋小、釋放平穩(wěn)，中后期藥物逐漸釋放，整個(gè)周期均勻釋放；5、所有設(shè)備均為通用設(shè)備，整體設(shè)備占地面積小，投資少，適于大規(guī)模生產(chǎn)。

圖1本實(shí)用新型的設(shè)備示意圖圖2油相彎頭進(jìn)入靜態(tài)混合器示意圖圖例說(shuō)明:1.油相儲(chǔ)液罐2.水相儲(chǔ)液罐3.計(jì)量泵4.密封管道5.靜態(tài)混合器
6.連續(xù)乳化設(shè)備7.收集罐8.無(wú)菌過(guò)濾裝置9.彎頭
具體實(shí)施方式
以下將結(jié)合具體實(shí)施例和說(shuō)明書(shū)附圖對(duì)本實(shí)用新型做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。如圖1所示，本實(shí)用新型的連續(xù)生產(chǎn)微球的設(shè)備，設(shè)備包括靜態(tài)混合器5和連續(xù)乳化裝置6，油相儲(chǔ)液罐1、水相儲(chǔ)液罐2分別與靜態(tài)混合器5通過(guò)密封管道4連接，靜態(tài)混合器5再與連續(xù)乳化設(shè)備6串聯(lián)密封連接；進(jìn)入靜態(tài)混合器5的密封管道裝有無(wú)菌過(guò)濾裝置8。[0020]本實(shí)用新型的自動(dòng)控制進(jìn)液的無(wú)菌灌裝輸液系統(tǒng)的工作原理如下:油相儲(chǔ)液罐
1、水相儲(chǔ)液罐2通過(guò)密封管道4并分別設(shè)置兩臺(tái)計(jì)量泵3與靜態(tài)混合器5連接，計(jì)量泵3用來(lái)精確控制油、水兩相的比例和流速，在計(jì)量泵3的驅(qū)動(dòng)力下，油相、水相通過(guò)無(wú)菌過(guò)濾裝置8無(wú)菌處理，然后油相I連接的密封管道通過(guò)彎頭9進(jìn)入靜態(tài)混合器5中，同時(shí)水相自端口流入靜態(tài)混合器5 ;經(jīng)固定在靜態(tài)混合器5管壁內(nèi)部的混合原件的作用下，油相在水相中初步分散，進(jìn)而流入所串聯(lián)的連續(xù)乳化設(shè)備6，在短時(shí)間內(nèi)即可進(jìn)一步均勻處理。以上的實(shí)施例僅用來(lái)說(shuō)明本實(shí)用新型，而并非對(duì)本實(shí)用新型有任何限定作用，只要在本實(shí)用新型的實(shí)質(zhì)要求保護(hù)范圍內(nèi)，對(duì)以上所述實(shí)施例的變化、變型都屬于本實(shí)用新型的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求1.一種連續(xù)生產(chǎn)微球的設(shè)備，其特征在于設(shè)備包括油相儲(chǔ)液罐(I)、水相儲(chǔ)液罐(2)、密封管道(4)、靜態(tài)混合器(5)和連續(xù)乳化裝置(6)，油相儲(chǔ)液罐(I)、水相儲(chǔ)液罐(2)分別與靜態(tài)混合器(5 )通過(guò)密封管道(4 )連接，靜態(tài)混合器(5 )然后與連續(xù)乳化設(shè)備(6 )串聯(lián)密封連接。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其特征在于進(jìn)入靜態(tài)混合器(5)的密封管道(4)裝有無(wú)菌過(guò)濾裝置(8)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其特征在于連續(xù)乳化設(shè)備(6)是管線式高剪切乳化分散均質(zhì)機(jī)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的設(shè)備，其特征在于設(shè)備中使用的管線式高剪切乳化分散均質(zhì)機(jī)包含機(jī)殼、機(jī)體、至少一組“定子一轉(zhuǎn)子組”。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述設(shè)備，其特征在于設(shè)備中裝有冷卻裝置，冷卻裝置設(shè)置在機(jī)殼與機(jī)體的夾層內(nèi)，或單獨(dú)的盤繞設(shè)置在機(jī)殼外。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述設(shè)備，其特征在于設(shè)備中冷卻裝置是冷卻水通道。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的設(shè)備，其特征在于靜態(tài)混合器(5)設(shè)置為SV型、SX型、SL型、SK型、SH型或JHF型。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的設(shè)備，其特征在于油相儲(chǔ)液罐連接密封管道通過(guò)彎頭(9)進(jìn)入靜態(tài)混合器中。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的設(shè)備，其特征在于靜態(tài)混合器(5)設(shè)置為SV型、SX型、SL型、SK型、SH型或JHF型。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的設(shè)備，其特征在于油相儲(chǔ)液罐連接密封管道通過(guò)彎頭(9)進(jìn)入靜態(tài)混合器中。
專利摘要本實(shí)用新型提供一種新的制備微球制劑的工藝設(shè)備，包括油相儲(chǔ)液罐(1)、水相儲(chǔ)液罐(2)、密封管道(4)、靜態(tài)混合器(5)和連續(xù)乳化裝置(6)，油相儲(chǔ)液罐(1)、水相儲(chǔ)液罐(2)分別與靜態(tài)混合器(5)通過(guò)密封管道(4)連接，靜態(tài)混合器(5)然后與連續(xù)乳化設(shè)備(6)串聯(lián)密封連接。設(shè)備制備微球過(guò)程中降低流速對(duì)微球粒徑的影響，并減小產(chǎn)物收率損失，減少材料轉(zhuǎn)移步驟，減少處理時(shí)間并降低生產(chǎn)成本。
文檔編號(hào)A61J3/02GK203042961SQ20132000733
公開(kāi)日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2013年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月10日
發(fā)明者孫考祥, 姚東剛, 王濤, 粱榮才, 劉萬(wàn)卉, 張曉喜 申請(qǐng)人:山東綠葉制藥有限公司