經吡咯取代的2-吲哚酮的固態(tài)鹽形式的制作方法
【專利摘要】本申請一般性地涉及經吡咯取代的2-吲哚酮的固態(tài)鹽形式。具體地，本發(fā)明涉及經3-吡咯取代的2-吲哚酮化合物5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)-酰胺的固體鹽形式。本發(fā)明還涉及該酰胺的檸檬酸鹽的同質多晶形體。本發(fā)明還涉及所述鹽和同質多晶形體在治療蛋白激酶相關病癥中的用途。
【專利說明】經吡咯取代的2-吲哚酮的固態(tài)鹽形式
[0001]本申請是申請日為2006年9月8日、題目為“經吡咯取代的2-吲哚酮的固態(tài)鹽形式”的中國專利申請N0.200680034505.3的分案申請。
【技術領域】
[0002]本發(fā)明涉及經3-吡咯取代的2-吲哚酮化合物，5-[5-氟-2-氧代_1，2_ 二氫-吲哚_(3Z)_亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)-酰胺。前述化合物能調節(jié)蛋白激酶(“PK”)的活性。本發(fā)明的所述化合物因此可用于治療與異常的PK活性相關的病癥。本發(fā)明公開了包含該化合物的鹽的藥物組合物和制備它們的方法。本發(fā)明還涉及所述酰胺的磷酸鹽形式的同質多晶形體(polymorph)。
[0003]發(fā)明背景
[0004]下文僅作為背景信息提供，其不被認為是本發(fā)明的現(xiàn)有技木。
[0005]固體，包括藥物，通常具有不止ー種晶形，這是人們已知的同質多晶形現(xiàn)象。當化合物以晶體堆積形式有所不同的多種固相結晶時，就會發(fā)生同質多晶形現(xiàn)象。在藥物固態(tài)性質的標準參考文獻中提到了許多例子，如Byrn, S.R., Solid-State Chemistry ofDrugs,New York,Academic Press(1982)>Kuhnert-Brandstatter, M.,ThermomiscroscopyIn The Analysis of Pharmaceuticals,New York,Pergamon Press(1971)and Haleblian,J.K.and McCrone,W.Pharmaceutica丄 applications of polymorphism.J.Pharm.Sc1.,58,911(1969)。Byrn提出，通常同質多晶形體顯示出不同的物理性質，包括溶解度和物理與化學穩(wěn)定性。
[0006]因為分子堆積的差別，同質多晶形體在影響藥品釋放的方式、固態(tài)穩(wěn)定性的方式和藥物制造的方式上可能有所`不同。同質多晶形體的相對穩(wěn)定性和同質多晶形體的相互轉變對對于上市藥品的選擇來說特別重要。合適的同質多晶形體的選擇可能取決于物理穩(wěn)定性。例如，對上市藥品的選擇可取決于對具有想要的特性(例如優(yōu)秀的物理穩(wěn)定性或可被大規(guī)模制造的能力)的合適同質多晶形體的選擇和其可獲得性。在該產品的保質期內，該固體劑量形式的性能不應受到同質多晶形體轉變的限制。需要特別注意的是:沒有可靠的方法來預測給定藥品的可見的晶體結構或預測具有想要的物理性質的同質多晶形體的存在。
[0007]PK是能催化蛋白質酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上的羥基的磷酸化反應的酶。這種看似簡單的活性的結果是令人驚愕的，因為事實上細胞生命的幾乎所有方面(例如細胞生長、分化和増殖)都以這樣或那樣的途徑依賴于PK活性。此外，異常的PK活性已與許多病癥聯(lián)系起來，這些病癥的范圍從相對沒有生命威險的疾病(例如牛皮癬)到非常致命的疾病，例如，成膠質細胞瘤(腦癌)。
[0008]受體酪氨酸激酶(RTK)是ー類PK，它們是分子靶向治療技術的優(yōu)秀候選物，因為它們在控制細胞增殖和存活的方面起了關鍵作用，并且，在多種惡性腫瘤中經常被失調。失調的機制包括過量表達(乳腺癌中的Herf/neu、非小細胞肺癌中的表皮生長因子受體)、激活突變(胃腸間質瘤中的KIT、急性骨髓性白血病中的fms相關的酪氨酸激酶3/Flk2 (FLT3))以及活化的自分泌環(huán)(黑色素瘤中的血管內皮生長因子/VEGF受體(VEGF/VEGFR)、肉瘤中的血小板衍生的生長因子/PDGF受體(TOGF/PDGFR))。
[0009]被異常調節(jié)的RTK已被描述于可相比較的人類癌和犬類癌中。例如，Met致癌基因的異常表達在人類肉骨瘤和犬類骨肉瘤中都會發(fā)生。有趣的是，c-kit的近膜(JM)結構域的可相比較的激活突變見于50% -90%的人類胃腸間質瘤(GIST)中以及及30% -50%的晩期(advanced)犬類MCT中(肥大細胞腫瘤)。盡管在人類GIST中的突變由在該JM結構域的缺失構成，而犬MCT中的突變由在該JM結構域的內源性串聯(lián)復制(ITD)構成，但在缺少配體結合的情況下，這二者都產生組成型的KIT磷酸化。RTK和它們的配體，VEGF, PDGF和FGF調節(jié)在實質瘤中的新生血管(作為血管形成已知)。因此，可通過抑制RTK來抑制新的血管生長進腫瘤中。
[0010]抗血管形成劑是抑制血管生長進腫瘤內的分子，其與傳統(tǒng)抗癌藥物相比對身體的毒性要少得多。在此通過引用并入本文的美國專利6，573，293公開了 5-[5_氟-2-氧代-1，
2-二氫-吲哚_(3Z)_亞基甲基]-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基-こ基)-酰胺(下文稱為“化合物I”)等化合物。它具有如下結構:
[0011]
【權利要求】
1.ー種堿的檸檬酸鹽，其中所述堿是5-[5-氟-2-氧代-1，2- 二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)-酰胺。
2.如權利要求1所述的鹽，其中該鹽具有下述結構:
3.如權利要求1所述的鹽，其具有C22H25FN4O2-C6H8O7的分子式，及從約178°C至約183°C的熔點。
4.5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚_(3Z)_亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)-酰胺的檸檬酸鹽的同質多晶形體(形式I)，其中，所述同質多晶形體具有使用CuKal發(fā)射(波長=1.5406埃)得到的下述粉末X射線衍射圖，所述衍射圖包含以9.1、9.4、14.2、25.4和26.8的20角的角度(±0.1度)表示的峰。
5.ー種藥物組合物，其包含如權利要求1所述的檸檬酸鹽，及藥學上可接受的載體或賦形劑。
6.權利要求1所述的檸檬酸鹽用于生產用于調節(jié)蛋白激酶催化活性的藥物的用途。
7.如權利要求6所述的用途，其中所述蛋白激酶選自由受體酪氨酸激酶、非受體蛋白酪氨酸激酶和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶構成的組。
8.治療有效量的如權利要求5所述的藥物組合物用于生產用于預防或治療生物體中的蛋白激酶相關病癥的藥物的用途。
9.如權利要求8所述的方法，其中所述蛋白激酶相關病癥是肥大細胞瘤或肥大細胞增多癥。
10.制備如權利要求1所述的堿的檸檬酸鹽的方法，其包括: (a)在包含溶劑或溶劑混合物的溶液中，向所述的堿引入符合化學計量的量的檸檬酸； (b)從溶液中結晶出所述檸檬酸鹽'及 (C)從所述溶劑溶液中分離出所述檸檬酸鹽的晶體。
11.如權利要求1所述的檸檬酸鹽在制備藥劑中的用途，所述藥劑用于治療由異常PK活性介導的疾病。
【文檔編號】A61P35/00GK103601720SQ201310478975
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2006年9月8日 優(yōu)先權日:2005年9月19日
【發(fā)明者】孫常全, 邁克爾·哈維利 申請人:碩騰P有限責任公司