吡咯酮-苯基-噁唑烷酮型化合物及其制法和用途
【專利摘要】一類芳基連接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物，它們具有如下結(jié)構(gòu)通式：它們對(duì)多種病菌有較好的抑制和殺滅作用，其中有些比陽性對(duì)照青霉素G、卡拉霉素和酮康唑有更高抑菌活性，因此可以用于制備抗感染藥物，本發(fā)明公開了其制法。
【專利說明】吡咯酮-苯基-噁唑烷酮型化合物及其制法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一類芳基連接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物的制法以及它們?cè)谥苽淇咕幬镏械膽?yīng)用。
技術(shù)背景
[0002]耐藥細(xì)菌的迅速蔓延，使細(xì)菌性感染疾病的治療越來越難。臨床研究表明細(xì)菌抗藥性對(duì)幾乎所有抗菌藥物都構(gòu)成了威脅，20世紀(jì)80年代后期至90年代，革蘭氏陰性桿菌如肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌產(chǎn)生的超廣譜β -內(nèi)酰胺酶(ESBLs)和誘導(dǎo)性β -內(nèi)酰胺酶(AmpC酶)可水解包括氧亞氨基類(頭抱他啶、頭抱曲松、頭抱噻廂、氨曲南等)在內(nèi)的大多數(shù)內(nèi)酰胺類抗菌藥。多數(shù)產(chǎn)ESBLs的菌株為多重耐藥株，對(duì)氟喹諾酮類藥物也具有耐藥性。據(jù)相關(guān)報(bào)道氟喹諾酮類藥物對(duì)腸球菌屬、克雷伯氏菌屬、大腸埃氏菌、肺炎鏈球菌等均出現(xiàn)了不同程度的耐藥性，同時(shí)不同品種間有很高程度的交叉耐藥性。
[0003]靶點(diǎn)突變是細(xì)菌對(duì)某種藥物產(chǎn)生耐藥性的主要途徑，單靶點(diǎn)突變的幾率是10_7-10_9之間，這一發(fā)現(xiàn)表明，若某一藥物能作用于多個(gè)靶點(diǎn)，那么細(xì)菌需用同時(shí)在這幾個(gè)靶點(diǎn)發(fā)生突變，才有可能通過靶點(diǎn)突變的途徑對(duì)這一藥物產(chǎn)生耐藥性，然而幾個(gè)靶點(diǎn)同時(shí)突變的幾率幾乎為零，因此多靶點(diǎn)藥物是對(duì)抗耐藥菌有力的武器?；谶@一思路，本發(fā)明利用骨架遷越原理與計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法，設(shè)計(jì)并合成出了能同時(shí)作用于酪氨酰t-RNA合成酶(TyrRS)和S30核糖體亞基的吡咯酮-苯基-噁唑烷酮型多靶點(diǎn)抗菌藥物，它們從不同的途徑阻斷細(xì)菌生命活動(dòng)中最關(guān)鍵的過程——蛋白質(zhì)的合成，目前尚無以TyrRS和S30核糖體亞基為靶點(diǎn)的雙靶點(diǎn)抗菌化合物出現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)表明，這些結(jié)構(gòu)新穎的抗菌化合物不僅抗耐藥菌效果突出而且安全性好。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0005]一類芳基連接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物，其特征是它們具有如下結(jié)構(gòu)通式:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一類芳基連接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物，其特征是它們具有如下結(jié)構(gòu)通式:
2.一種制備權(quán)利要求1所上述一類芳基連接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物的方法，其特征是它包括下列步驟: 步驟1:將3-R3-4-R2苯甲酸加入到含三乙胺的甲氧基甲酰氯中，室溫下反應(yīng)l_2h后，加入適量疊氮化鈉，繼續(xù)反應(yīng)lh，加入C?)-2-疊氮甲基環(huán)氧乙烷、溴化鋰、三丁基氧磷，物質(zhì)的量之比:3-R3-4-R2苯甲酸:甲氧基甲酰氯:三乙胺:疊氮化鈉:⑶-2-疊氮甲基環(huán)氧乙烷:溴化鋰:三丁基氧磷=1: (1-2): (4-6): (1-2): (1-2): (0.5-1.5): (1-3)，反應(yīng)完畢后，用乙酸乙酯萃取，分別用水、稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉、水洗滌，無水MgSO4干燥，濃縮，用硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚-AcOE，石油醚與AcOEt的體積比為14:1-2:1，得到0?) -N- (3-R3-4-R2H苯基)-5-疊氮甲基-2-噁唑烷酮(II); 步驟2:將2-R1乙酸加入到二氯甲烷和三乙胺中，室溫下，0.5-1.5h后加入TBTU和甘氨酸甲酯鹽酸鹽反應(yīng)24h，物質(zhì)的量之比J-R1乙酸:二氯甲烷:三乙胺:TBTU:甘氨酸甲酯鹽酸鹽=1: (4-6): (4-6): (2-4): (1-2)，反應(yīng)完畢后，用乙酸乙酯萃取，分別用水、稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉、水洗滌，無水MgSO4干燥，濃縮，用硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚-AcOE，石油醚與AcOEt的體積比為16:1-2:1，得到2-(2-1?1乙酰氨基)乙酸甲酯化合物(III)； 步驟3:在室溫下將Na加入到無水CH3OH中，然后滴入2-(2-1?1乙酰氨基)乙酸甲酯(III)，滴加完畢于室溫下反應(yīng)25h，物質(zhì)的量之比為:111:Na=l: (2-4)，反應(yīng)完畢，倒入冰水中，用乙醚萃取，水層酸化，析出沉淀，抽濾，得白色到淡黃色固體4-羥基-3-R1-2 (5功-吡咯酮(IV)；步驟4:將4-羥基-3-R1-2 (5功-吡咯酮(IV)，I, 2- 二溴乙烷和三乙胺溶于無水丙酮中，回流4-10h，物質(zhì)量之比為:IV:1，2-二溴乙烷:三乙胺=1: (5-9): (1_3)，反應(yīng)完畢后，加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層分別用飽和NaHCO3溶液與飽和食鹽水洗滌,無水MgSO4干燥，濃縮得產(chǎn)物4- (2-溴乙氧基)-3-R1-2 m -吡咯酮(V); 步驟5:將4- (2-溴乙氧基)-3-R1-2 (5功-吡咯酮(V)，噁唑烷酮(II )，4tV，N- 二甲胺基吡啶(DMAP)和KI溶于DMSO中，70°C反應(yīng)48_72h，物質(zhì)量之比:V:11: 4tV，二甲胺基吡啶:KI=2: (1.5-2.5): (3-5): (0.1-0.3)，反應(yīng)完畢后，加水，析出固體，經(jīng)柱層析純化，得產(chǎn)物得到芳基連接的吡咯酮-噁唑烷酮型前體化合物(VI)，洗脫劑為含0.3%醋酸的氯仿-甲醇，氯仿與甲醇的體積比為15:1-10:1 ; 步驟6:向含有二氧化鉬的芳基連接的吡咯酮-噁唑烷酮型前體化合物(VI)中通入氫氣，室溫下0.5-lh后，加入R4甲酰氯以及三乙胺，物質(zhì)的量之比:V1:氫氣:二氧化鉬:R4甲酰氯:三乙胺=1: (4-6): (0.1-0.3): (1-2): (0.5-1.5)，反應(yīng)完畢后，用乙酸乙酯萃取，依次用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水溶液洗滌，經(jīng)柱層析純化，得產(chǎn)物芳基連接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物(I)，洗脫劑為含0.3%醋酸的氯仿-甲醇，氯仿與甲醇的體積比為15:1-6:1 ； 其中所述的R1、R2> R3和R4的定義與權(quán)利要求1所述的定義相同。
3.權(quán)利要求1所述的一類芳基連接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物具有多靶點(diǎn)的抗菌作用機(jī)制。
4.權(quán)利要求1所述的一類芳基連接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物在制備抗感染藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P31/04GK103450173SQ201310403455
【公開日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2013年9月7日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月7日
【發(fā)明者】肖竹平, 鄧瑞成, 高曉明, 劉耀 申請(qǐng)人:吉首大學(xué)