一種外用莪術(shù)油溫敏凝膠及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種莪術(shù)油溫敏凝膠及其制備方法，屬于中藥【技術(shù)領(lǐng)域】范圍，所述莪術(shù)油溫敏凝膠由有效量的莪術(shù)油及適當(dāng)輔料制備而成，具有行氣活血、消積止痛、活血化瘀、去腐生肌增強(qiáng)機(jī)體免疫的功能，具有良好的殺菌抑菌作用。并且攜帶、使用方便，局部無(wú)刺激性，不影響皮膚正常生理功能。本發(fā)明的莪術(shù)油溫敏凝膠在體表35℃及以上溫度膠凝，可用于皮膚表皮細(xì)菌性感染治療，特別適用于濕熱瘀滯所致的帶下病，癥見(jiàn)帶下量多、色黃、時(shí)有陰部瘙癢；霉菌性陰道炎、老年性陰道炎、宮頸糜爛見(jiàn)上述證候者。
【專利說(shuō)明】一種外用莪術(shù)油溫敏凝膠及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于中藥【技術(shù)領(lǐng)域】范圍，主要涉及一種莪術(shù)油溫敏凝膠及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]溫敏型原位凝膠是一種近年來(lái)較為活躍的劑型之一，是隨著藥用高分子材學(xué)的發(fā)展而產(chǎn)生的新穎劑型，貯藏條件和用藥部位的溫度差異可以使某些高分子溶液發(fā)生溶液-凝膠的轉(zhuǎn)變，由溶液狀態(tài)形成凝膠。這些聚合物在結(jié)構(gòu)上均包含一定比例的疏水和親水嵌段，其熱敏型的膠凝行為與不同性質(zhì)的嵌段間、以及嵌段與溶劑間的相互作用有關(guān)。利用對(duì)熱敏感的聚合物，可以研制成黏膜給藥的制劑，如口腔，鼻腔，陰道，直腸等部位的給藥。
[0003]莪術(shù)油(Zedoary turmeric oil,ΖΤ0)是從中藥莪術(shù)中提取出來(lái)的揮發(fā)油,其主要成分為多種倍半萜類，包括莪術(shù)醇、莪術(shù)二酮、吉馬酮、α-菔烯、β-菔烯、欖香烯等。臨床研究具有抗菌、抗炎、抗病毒等作用。制備成溫敏凝膠后具有對(duì)溫度的變化響應(yīng)速度快、滲透性好、與用藥部位尤其是黏膜組織親和力強(qiáng)、滯留時(shí)間長(zhǎng)和用量小等優(yōu)點(diǎn)，特別是在婦科炎癥疾病領(lǐng)域都具有廣泛應(yīng)用的前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):
[0005]在第一方面中，本發(fā)明提供一種制備莪術(shù)油溫敏凝膠劑的方法，所述方法包括如下的步驟:
[0006]1、各組分及其配方質(zhì)量百分比(質(zhì)量％ ):
[0007]
葯物1%-5%
A 液Jf 瀋麵10%-15%
水余量
WMM0.5%-2%
B液
水佘量
凝胺基Ji20%-25%
C液
檸檬酸緩沖液余S
[0008](I)所述的藥物為莪術(shù)油；
[0009](2)所述的增溶劑為吐溫-80 ；[0010](3)所述的增稠劑為透明質(zhì)酸；
[0011](4)所述的凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆407:泊洛沙姆188 = 17.25質(zhì)量％:6質(zhì)量％的組合物；
[0012]2、操作步驟:
[0013](1)制備 A 液:
[0014]按照配比質(zhì)量百分?jǐn)?shù)依次加入藥物和表面活性劑，室溫?cái)嚢杌旌暇鶆?，然后在磁力攪拌器上邊攪拌邊加入余量的雙蒸水，得到透明澄清液體，即得A液；
[0015]⑵制備B液:
[0016]按照配比質(zhì)量百分?jǐn)?shù)將增稠劑加入雙蒸水中，室溫?cái)嚢韬箪o置，使其充分溶解。得到透明澄清液體，即得B液；
[0017](3)制備 C 液:
[0018]其中檸檬酸緩沖液的組分和質(zhì)量百分比:
[0019]十二水合磷酸氫二鈉1%_5%
[0020]檸檬酸1%-5%
[0021]水余量
[0022]按照配比質(zhì)量百分?jǐn)?shù)將十二水合磷酸氫二鈉和檸檬酸加入雙蒸水中，室溫?cái)嚢韬箪o置，使其充分溶解。調(diào)節(jié)PH值至4.0,即得檸檬酸緩沖液；然后，然后，按照C液的配比質(zhì)量百分?jǐn)?shù)和所述凝膠基質(zhì)的質(zhì)量配比比例將泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加入檸檬酸緩沖液中，攪拌充分，置于4°C充分溶脹，分散均勻，即得C液；
[0023](4)制備溫敏凝膠劑:
[0024]將A液和B液緩緩加入C液中，A液:B液:C液(W/W/W，即質(zhì)量比)=
0.5%-5%: 0.5%-5%: 25%-30%，攪拌均勻后，于4°C冷藏，即制得所述莪術(shù)油溫敏凝膠劑。
[0025]其中，在步驟(4)中，優(yōu)選地，A液:B液:C液(W/W/W) = 1:1: 28。
[0026]本發(fā)明中所用的莪術(shù)油可以按照常規(guī)提取方法從中藥莪術(shù)中提取，或者直接使用市售產(chǎn)品，例如，本發(fā)明實(shí)施例中所用的莪術(shù)油購(gòu)于浙江瑞天藥業(yè)有限公司，批號(hào):5090703，其中吉馬酮含量為8.4%。本發(fā)明對(duì)于莪術(shù)油的來(lái)源沒(méi)有特別的限制，但必須符合現(xiàn)行《中國(guó)藥典》對(duì)莪術(shù)油的質(zhì)量要求。
[0027]本發(fā)明中所用的吐溫-80、透明質(zhì)酸、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、十二水合磷酸氫二鈉和檸檬酸等試劑均為市售適合藥用的試劑。例如，本發(fā)明中所用的透明質(zhì)酸購(gòu)于山東福瑞達(dá)生物化工有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字F20040001。
[0028]在第二方面中，本發(fā)明涉及由本發(fā)明第一方面的制備方法制得的莪術(shù)油溫敏凝膠。
[0029]本發(fā)明的莪術(shù)油溫敏凝膠膠凝溫度為35°C，在體表溫度35°C及以上溫度膠凝，可以通過(guò)外用方式用于治療受試者的皮膚表皮細(xì)菌性感染，還可以通過(guò)陰道給藥的方式用于濕熱瘀滯所致的帶下病，癥見(jiàn)帶下量多、色黃、時(shí)有陰部瘙癢；霉菌性陰道炎、老年性陰道炎、宮頸糜爛見(jiàn)上述證候者。
[0030]在第三方面中，本發(fā)明涉及莪術(shù)油在制備用于治療受試者的陰道炎和皮膚表皮細(xì)菌性感染的溫敏凝膠劑中的應(yīng)用。[0031]其中所述溫敏凝膠劑包含有效量的莪術(shù)油，通過(guò)本發(fā)明第一方面的方法制備。
[0032]其中所述受試者為哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人。 [0033]其中所述陰道炎例如，但不限于，濕熱瘀滯所致的帶下病，癥見(jiàn)帶下量多、色黃、時(shí)有陰部瘙癢；霉菌性陰道炎、老年性陰道炎、宮頸糜爛見(jiàn)上述證候者。
[0034]在后續(xù)實(shí)施例中應(yīng)用的陰道炎動(dòng)物模型為由金黃色葡萄球菌和/或大腸桿菌引起的大鼠陰道炎模型。
[0035]綜上所述，本發(fā)明提供下述各項(xiàng):
[0036]1.一種制備莪術(shù)油溫敏凝膠劑的方法，所述方法包括下述步驟:
[0037](I)制備 A 液:
[0038]A液的配方質(zhì)量百分比如下:
[0039]藥物1%-5%
[0040]A 液增溶劑10% -15%
[0041]水余量
[0042]其中所述藥物為莪術(shù)油，所述增溶劑為吐溫-80，
[0043]按照A液的配比質(zhì)量百分?jǐn)?shù)依次加入藥物和增溶劑，室溫?cái)嚢杌旌暇鶆?，然后在磁力攪拌器上邊攪拌邊加入余量的雙蒸水，得到透明澄清液體，即得A液；
[0044](2)制備 B 液:
[0045]B液的配方質(zhì)量百分比如下:
[0046]B 液增稠劑 0.5% -2%
[0047]水余量
[0048]其中所述增稠劑為透明質(zhì)酸，
[0049]按照B液的配比質(zhì)量百分?jǐn)?shù)將增稠劑加入雙蒸水中，室溫?cái)嚢韬箪o置，使其充分溶解。得到透明澄清液體，即得B液；
[0050](3)制備 C 液:
[0051]C液的配方質(zhì)量百分比如下:
[0052]凝膠基質(zhì)20%-25%
[0053]C 液
[0054]檸檬酸緩沖液余量
[0055]其中所述凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆407:泊洛沙姆188 = 17.25質(zhì)量％:6質(zhì)量％的組合物，所述檸檬酸緩沖液的組分和質(zhì)量百分比如下:
[0056]十二水合磷酸氫二鈉1%_5%
[0057]檸檬酸1%-5%
[0058]水余量
[0059]將十二水合磷酸氫二鈉和檸檬酸加入雙蒸水中，室溫?cái)嚢韬箪o置，使其充分溶解。調(diào)節(jié)PH值至4.0，即得檸檬酸緩沖液；然后，按照C液的配比質(zhì)量百分?jǐn)?shù)和所述凝膠基質(zhì)的質(zhì)量配比比例將泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加入檸檬酸緩沖液中，攪拌充分，置于4°C充分溶脹，分散均勻，即得C液；
[0060](4)制備溫敏凝膠劑:
[0061 ]將 A 液和 B 液緩緩加入 C 液中，A 液:B 液:C 液(W/W/W) = 0.5-5: 0.5-5: 25-30，攪拌均勻后，于4°C冷藏，即制得所述莪術(shù)油溫敏凝膠劑。
[0062]2.根據(jù)第I項(xiàng)所述的方法，其中步驟⑷中A液:B液:C液(W/W/W)=
1:1: 28。
[0063]3.通過(guò)第I或2項(xiàng)所述的方法制備的莪術(shù)油溫敏凝膠劑。
[0064]4.根據(jù)第3項(xiàng)所述的莪術(shù)油溫敏凝膠劑，其膠凝溫度為35°C。
[0065]5.根據(jù)第3項(xiàng)所述的莪術(shù)油溫敏凝膠劑，其用于治療皮膚表皮細(xì)菌性感染，或用于治療濕熱瘀滯所致的帶下病，癥見(jiàn)帶下量多、色黃、時(shí)有陰部瘙癢；霉菌性陰道炎、老年性陰道炎、宮頸糜爛見(jiàn)上述證候者。
[0066]6.根據(jù)第5項(xiàng)所述的莪術(shù)油溫敏凝膠劑，其中所述受試者為哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人。
[0067]7.莪術(shù)油在制備用于治療受試者的陰道炎和皮膚表皮細(xì)菌性感染的溫敏凝膠劑中的應(yīng)用。
[0068]8.根據(jù)第7項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述受試者為哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人。
[0069]9.根據(jù)第7項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述陰道炎為濕熱瘀滯所致的帶下病，癥見(jiàn)帶下量多、色黃、時(shí)有陰部瘙癢；霉菌性陰道炎、老年性陰道炎、宮頸糜爛見(jiàn)上述證候者。
[0070]10.根據(jù)第7項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述溫敏凝膠劑包含有效量的莪術(shù)油，通過(guò)第I或2項(xiàng)所述的方法制備。
[0071]本發(fā)明的莪術(shù)油溫敏凝膠劑的有益效果如下:
[0072]莪術(shù)油溫敏凝膠劑同時(shí)具備了莪術(shù)油良好的抗菌消炎能力以及溫敏凝膠對(duì)溫度的變化響應(yīng)速度快、滲透性好、與用藥部位尤其是陰道黏膜組織親和力強(qiáng)且無(wú)刺激性、滯留時(shí)間長(zhǎng)和用量小等優(yōu)點(diǎn)。很大程度上改善了體外用藥滲透性差、吸收差而導(dǎo)致的生物利用率低等問(wèn)題。且不存在藥液外溢的現(xiàn)象，清洗，攜帶方便。具有良好的市場(chǎng)前景。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0073]從下面結(jié)合附圖的詳細(xì)描述中，本發(fā)明的上述特征和優(yōu)點(diǎn)將更明顯，其中:
[0074]圖1顯示本發(fā)明的莪術(shù)油溫敏凝膠對(duì)細(xì)菌性陰道炎動(dòng)物模型炎癥影響，所用的動(dòng)物模型為雌性大鼠，陰道炎由金黃色葡萄球菌和大腸桿菌引起，其中空白組給予lg/kg生理鹽水，模型組給予等量的生理鹽水，溶媒組給予等量的不含莪術(shù)油的凝膠劑基質(zhì)，消糜栓組給予陽(yáng)性對(duì)照藥消糜栓(購(gòu)自吉林修正藥業(yè)股份有限公司)50mg/kg體重，莪術(shù)油溫敏凝膠給藥量分別為0.5g/kg體重(低劑量組)、lg/kg體重(中劑量組)和2g/kg體重(高劑量組)；每天給藥I次，連續(xù)6天陰道給藥。停藥后第4天取大鼠陰道分泌物進(jìn)行鑒定，停藥后第5天將大鼠處死解剖，取陰道標(biāo)本進(jìn)行肉眼觀察。陰道標(biāo)本按充血、水腫、出血3項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分。詳細(xì)數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)表2。
[0075]圖2顯示本發(fā)明的莪術(shù)油溫敏凝膠對(duì)細(xì)菌性陰道炎細(xì)菌抑制率的影響，詳細(xì)數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)表3。
【具體實(shí)施方式】
[0076]下面參照具體的實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，本發(fā)明并不限于這些具體的實(shí)施例。
[0077]并且，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，除非另外指明，實(shí)施例中所用的試劑均為市售藥用級(jí)別的試劑。
[0078]實(shí)施例1:制備莪術(shù)油溫敏凝膠劑
[0079](I)制備 A 液:
[0080]具體地，A液的配方質(zhì)量百分比如下:
[0081]莪術(shù)油1%
[0082]A 液吐溫-8010%
[0083]水余量
[0084]其中莪術(shù)油購(gòu)于浙江瑞天藥業(yè)有限公司，批號(hào):5090703，其中吉馬酮含量為8.4% ;吐溫-80用作增溶劑；
[0085]按照上述配比質(zhì)量百分?jǐn)?shù)依次加入莪術(shù)油0.1ml和吐溫-80 1ml，室溫?cái)嚢杌旌暇鶆?，然后在磁力攪拌器上邊攪拌邊加入余量的雙蒸水至總重量10g，得到透明澄清液體，即得A液。
[0086](2)制備 B 液:
[0087]具體地，B液的配方質(zhì)量百分比如下:
[0088]透明質(zhì)酸 0.5% [0089]B 液
[0090]水余量
[0091]其中透明質(zhì)酸用作增稠劑；
[0092]按照上述配比質(zhì)量百分?jǐn)?shù)稱取透明質(zhì)酸0.1g,加入雙蒸水至總重量20g，室溫?cái)嚢韬箪o置，使其充分溶解，得到透明澄清液體，即得B液。
[0093](3)制備 C 液
[0094]具體地，C液的配方質(zhì)量百分比如下:
[0095]凝膠基質(zhì)23.25%
[0096]C 液
[0097]檸檬酸緩沖液余量
[0098]稱取十二水合磷酸氫二鈉34.5g和檸檬酸12.9g，加入雙蒸水至總重量lOOOg，室溫?cái)嚢韬箪o置，使其充分溶解。調(diào)節(jié)PH值至4.0，即得檸檬酸緩沖液。稱取泊洛沙姆407172.5g和泊洛沙姆188 60g，加入檸檬酸緩沖液至總重量lOOOg，攪拌充分，置于4°C充分溶脹，分散均勻，即得C液。
[0099](4)制備莪術(shù)油溫敏凝膠劑
[0100]將A液和B液緩緩加入C液中，A液:B液:C液(W/W/W) =1:1: 28攪拌均勻后，于4°C冷藏，即得莪術(shù)油溫敏凝膠劑。本實(shí)施例制得的溫敏凝膠劑的膠凝溫度為35°C。
[0101]實(shí)施例2:莪術(shù)油溫敏凝膠體外抑菌實(shí)驗(yàn)
[0102]采用平皿二倍稀釋法，將已稀釋好的不同梯度濃度的溫敏凝膠分別加入培養(yǎng)基平板中。取金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸桿菌等實(shí)驗(yàn)菌懸液(菌液密度I X 105CFU/mL)，分別劃種于不同濃度的含藥平板，37°C培養(yǎng)18h，觀察記錄最小抑菌濃度(MIC)。
[0103]表1莪術(shù)油溫敏凝膠體外抑菌實(shí)驗(yàn)
[0104]
【權(quán)利要求】
1.一種制備莪術(shù)油溫敏凝膠劑的方法，所述方法包括下述步驟: (1)制備A液: A液的配方質(zhì)量百分比如下:
藥物 1%-5% A液增溶劑 10%-15% 水余量 其中所述藥物為莪術(shù)油，所述增溶劑為吐溫-80， 按照A液的配比質(zhì)量百分?jǐn)?shù)依次加入藥物和增溶劑，室溫?cái)嚢杌旌暇鶆颍缓笤诖帕嚢杵魃线厰嚢柽吋尤胗嗔康碾p蒸水，得到透明澄清液體，即得A液； (2)制備B液: B液的配方質(zhì)量百分比如下:
增稠劑 0.5%-2% B液 水余量. 其中所述增稠劑為透明質(zhì)酸， 按照B液的配比質(zhì)量百分?jǐn)?shù)將增稠劑加入雙蒸水中，室溫?cái)嚢韬箪o置，使其充分溶解。得到透明澄清液體，即得B液； (3)制備C液: C液的配方質(zhì)量百分比如下:
凝膠基質(zhì)20%-25% C液
檸檬酸緩沖液余量 其中所述凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆407:泊洛沙姆188 = 17.25質(zhì)量％:6質(zhì)量％的組合物，所述檸檬酸緩沖液的組分和質(zhì)量百分比如下: 十二水合磷酸氫二鈉 I % -5 % 檸檬酸水余量 將十二水合磷酸氫二鈉和檸檬酸加入雙蒸水中，室溫?cái)嚢韬箪o置，使其充分溶解。調(diào)節(jié)PH值至4.0,即得檸檬酸緩沖液；然后，按照C液的配比質(zhì)量百分?jǐn)?shù)和所述凝膠基質(zhì)的質(zhì)量配比比例將泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加入檸檬酸緩沖液中，攪拌充分，置于4°C充分溶脹，分散均勻，即得C液； (4)制備溫敏凝膠劑: 將A液和B液緩緩加入C液中，A液:B液:C液(W/W/W) =0.5-5: 0.5-5: 25-30，攪拌均勻后，于4°C冷藏，即制得所述莪術(shù)油溫敏凝膠劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟⑷中A液:B液:C液(W/W/W)=1:1: 28。
3.通過(guò)權(quán)利要求1或2所述的方法制備的莪術(shù)油溫敏凝膠劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的莪術(shù)油溫敏凝膠劑，其膠凝溫度為35°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的莪術(shù)油溫敏凝膠劑，其用于治療受試者的皮膚表皮細(xì)菌性感染，或用于治療濕熱瘀滯所致的帶下病，癥見(jiàn)帶下量多、色黃、時(shí)有陰部瘙癢；霉菌性陰道炎、老年性陰道炎、宮頸糜爛見(jiàn)上述證候者。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的莪術(shù)油溫敏凝膠劑，其中所述受試者為哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人。
7.莪術(shù)油在制備用于治療受試者的陰道炎和皮膚表皮細(xì)菌性感染的溫敏凝膠劑中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中所述受試者為哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中所述陰道炎為濕熱瘀滯所致的帶下病，癥見(jiàn)帶下量多、色黃、時(shí)有陰部瘙癢；霉菌性陰道炎、老年性陰道炎、宮頸糜爛見(jiàn)上述證候者。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中所述溫敏凝膠劑包含有效量的莪術(shù)油，通過(guò)權(quán)利要求I或2所述的方法制備.。
【文檔編號(hào)】A61P31/12GK103463564SQ201310389214
【公開日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2013年8月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月30日
【發(fā)明者】黃亞?wèn)|, 項(xiàng)琪, 貝煜, 肖巧學(xué), 張卉, 趙文 申請(qǐng)人:廣州市暨鵬生物科技有限公司, 廣州暨南大學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)研究開發(fā)中心