一種具有階梯溫敏性氨基酸手性凝膠的制備方法
【專利摘要】一種具有階梯溫敏性氨基酸手性凝膠的制備方法，以溫敏性氨基酸酰胺手性單體M1、具有溫敏性的非手性烷基丙烯酰胺單體M2、化學交聯(lián)劑N,N`?亞甲基雙丙烯酰胺為原料，通過自由基引發(fā)聚合制備有階梯溫敏性氨基酸手性凝膠。其中氨基酸酰胺手性單體M1是改性纈氨酸或改性丙氨酸，烷基丙烯酰胺單體M2是N,N?二乙基丙烯酰胺或N?異丙基丙烯酰胺，自由基引發(fā)劑是過氧化苯甲酰、過氧化苯甲酰叔丁酯、過氧化甲乙酮，偶氮二異丁腈或偶氮二異庚腈；M1與M2的質(zhì)量比為3:1~1:3，N,N`?亞甲基雙丙烯酰胺占單體總質(zhì)量的5%~10%。該氨基酸手性凝膠具有明顯的階梯溫度敏感性和手性，在藥物包覆?釋放以及手性分離方面具有潛在的應(yīng)用價值。
【專利說明】
一種具有階梯溫敏性氨基酸手性凝膠的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明一種具有階梯溫敏性氨基酸手性凝膠的制備方法，可用于藥物負載與手性 化合物的識別與分離，具體屬于高分子合成材料技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 高分子凝膠是通過高分子鏈之間的化學鍵或物理作用力形成的三維交聯(lián)結(jié)構(gòu)，在 其結(jié)構(gòu)中引入pH值、溫度、光照、酸堿敏感性聚合物，就會使得整個凝膠對外界刺激產(chǎn)生響 應(yīng)性，從而制備智能型凝膠，在生物醫(yī)學、組織工程、控制器件等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。而在 高分子凝膠中引入手性基團，則在藥物負載及對手性化合物的識別和分離方面有潛在的應(yīng) 用價值。
[0003] 溫度敏感型手性凝膠是結(jié)合了溫敏性能與手性功能的復(fù)合凝膠，利用手性基團包 覆藥物或者手性化合物，利用溫敏性能釋放所包覆的藥物，由于不同藥物與手性基團的作 用力不同，從而產(chǎn)生不同的釋放速率，達到緩釋和分離的作用。在專利CN102525882A中制備 了一種手性凝膠用于腫瘤藥物的緩釋；在專利CN102659981A、CN1 0403 1261A、 CN201210157406.1和CN201110287856.8中分別制備了一種含有氨基酸的溫敏性凝膠，其溫 敏性能來源于外加的具有溫敏性的烷基丙烯酰胺，而不是手心中心自身具有溫敏性能，這 樣在包覆-釋放藥物或者手性識別的過程中，手性中心都處于一種非活動性狀態(tài)，被動的由 具有溫敏性的烷基丙烯酰胺帶動進行包覆和識別，缺乏手性中心的能動性，影響包覆和識 別的效果。
[0004] 本發(fā)明采用溫敏性氨基酸酰胺手性單體M1、具有溫敏性的非手性烷基丙酰胺單體 M2、化學交聯(lián)單體N，N'_亞甲基雙丙烯酰胺為原料，通過自由基引發(fā)聚合制備具有有階梯溫 敏性氨基酸手性凝膠，此凝膠在30~34°C間和小于25°C下可形成兩個低臨界溶解溫度 (LCST)，根據(jù)聚合物與藥物作用力的不同，可以選擇性吸附藥物，并且通過控制溫度實現(xiàn)對 藥物的階梯式釋放，在藥物緩釋和手性分離領(lǐng)域具有潛在應(yīng)用價值。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種具有階梯溫敏性氨基酸手性凝膠的制備方法。為了實現(xiàn) 上述目的，本發(fā)明制備方法具體為：
[0006] 取100g溫敏性氨基酸酰胺手性單體Ml、33.3g~300g溫敏性的非手性烷基丙烯酰 胺單體M2、單體總質(zhì)量的5%~10%的N，N'_亞甲基雙丙烯酰胺溶解于500~1400ml的DMF 中，加入0.3~2g的自由基引發(fā)劑，充氮氣鼓泡30min后，在70°C~80°C的條件下反應(yīng)8~ 15h;其后，在15h內(nèi)分別經(jīng)更換DMF浸泡反應(yīng)產(chǎn)物3次后，再在15h內(nèi)分別更換乙醇浸泡反應(yīng) 產(chǎn)物3次，浸泡處理后的產(chǎn)物經(jīng)過濾后進行真空干燥，得到氨基酸手性凝膠;所述的溫敏性 氨基酸單體Ml與溫敏性的非手性烷基丙烯酰胺單體M2的質(zhì)量比控制為3:1~1: 3。
[0007] 所述的溫敏性氨基酸酰胺手性單體Ml是改性纈氨酸或丙氨酸。
[0008] 所述的溫敏性的非手性烷基丙烯酰胺單體M2是N，N_二乙基丙烯酰胺或N-異丙基 丙烯酰胺。
[0009] 所述的自由基引發(fā)劑是過氧化苯甲酰、過氧化苯甲酰叔丁酯、過氧化甲乙酮，偶氮 二異丁腈或偶氮二異庚腈。
[0010] 所述的改性纈氨酸的結(jié)構(gòu)式是下述8種結(jié)構(gòu)式中的一種：
[0011]
[0012] 所述的改性丙氨酸的結(jié)構(gòu)式是下述4種結(jié)構(gòu)式中的一種：
[0013]
[0014]本發(fā)明的有益效果：
[0015] 本發(fā)明采用的溫敏性氨基酸酰胺手性單體Ml含有雙酰胺鍵結(jié)構(gòu)，與負載藥物或手 性化合物有強的氫鍵作用，便于對藥物的負載和識別，然后手性單體Ml又與具有溫敏性的 非手性烷基丙烯酰胺單體M2、交聯(lián)劑通過共聚，制得具有階梯溫敏性的手性凝膠。該手性凝 膠的手心中心自身具有溫敏性能，可以選擇性吸附藥物，并且通過控制溫度實現(xiàn)對藥物的 階梯式釋放，具有溫敏性和手性識別性能，能更加靈敏可控地包覆、釋放、手性識別藥物。
【具體實施方式】
[0016] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明進一步詳細的闡明，但本
【發(fā)明內(nèi)容】
不僅僅局限于下面實 施例。
[0017] 實施例！
[0018] 取100g溫敏性氨基酸酰胺單體D-Val-Ml，33.3g N，N-二乙基丙烯酰胺和6.65g N， Ν' -亞甲基雙丙烯酰胺，溶解于500mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入0.3g的過氧化苯甲 酰，充高純氮氣鼓泡30min后，置于80°C的環(huán)境中加熱，反應(yīng)8h后，先用DMF浸泡5h，更換3次 后，用乙醇浸泡2h，更換3次后，真空干燥。在18~22°C和30~34°C間出現(xiàn)階梯溫敏性能。
[0019] 實施例2
[0020] 取100g溫敏性氨基酸酰胺單體L-Val-M4，150g N，N-二乙基丙烯酰胺和15g N，N'_ 亞甲基雙丙烯酰胺，溶解于110mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入1.4g的過氧化苯甲酰叔 丁酯，充高純氮氣鼓泡30min后，置于80°C的環(huán)境中加熱，反應(yīng)12h后，先用DMF浸泡5h，更換3 次后，用乙醇浸泡2h，更換3次后，真空干燥。在18~22°C和30~33°C間出現(xiàn)階梯溫敏性能。
[0021] 實施例3
[0022] 取100g溫敏性氨基酸酰胺單體L-Ala-M2,300g N，N-二乙基丙烯酰胺和30g N，N'_ 亞甲基雙丙烯酰胺，溶解于1400mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入2g的偶氮二異丁腈，充 高純氮氣鼓泡30min后，置于70°C的環(huán)境中加熱，反應(yīng)15h后，先用DMF浸泡5h，更換3次后，用 乙醇浸泡2h，更換3次后，真空干燥。在8~12 °C和30~33 °C間出現(xiàn)階梯溫敏性能。
[0023] 實施例4
[0024] 取100g溫敏性氨基酸酰胺單體D-Ala-Ml，200g N，N-二乙基丙烯酰胺和20g N，N'_ 亞甲基雙丙烯酰胺，溶解于1300mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入1.4g的偶氮二異丁腈， 充高純氮氣鼓泡30min后，置于70 °C的環(huán)境中加熱，反應(yīng)15h后，先用DMF浸泡5h，更換3次后， 用乙醇浸泡2h，更換3次后，真空干燥。在8~13 °C和30~34°C間出現(xiàn)階梯溫敏性能。
【主權(quán)項】
1. 一種具有階梯溫敏性氨基酸手性凝膠的制備方法，其特征在于:所述的制備方法為： 取100g溫敏性氨基酸酰胺手性單體Ml、33.3g~300g溫敏性的非手性烷基丙烯酰胺單體M2、 單體總質(zhì)量的5%~10%的N，N'_亞甲基雙丙烯酰胺溶解于500~1400ml的DMF中，加入0.3 ~2g的自由基引發(fā)劑，充氮氣鼓泡30min后，在70°C~80°C的條件下反應(yīng)8~15h;其后，在 15h內(nèi)分別經(jīng)更換DMF浸泡反應(yīng)產(chǎn)物3次后，再在15h內(nèi)分別更換乙醇浸泡反應(yīng)產(chǎn)物3次，浸泡 處理后的產(chǎn)物經(jīng)過濾后進行真空干燥，得到氨基酸手性凝膠;所述的溫敏性氨基酸單體Ml 與溫敏性的非手性烷基丙烯酰胺單體M2的質(zhì)量比控制為3:1~1: 3。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有階梯溫敏性氨基酸手性凝膠的制備方法，其特征在 于:所述的溫敏性氨基酸酰胺手性單體Ml是改性纈氨酸或改性丙氨酸。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有階梯溫敏性氨基酸手性凝膠的制備方法，其特征在 于:所述的溫敏性的非手性烷基丙烯酰胺單體M2是N，N-二乙基丙烯酰胺或N-異丙基丙烯酰 胺。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有階梯溫敏性氨基酸手性凝膠的制備方法，其特征在 于:所述的自由基引發(fā)劑是過氧化苯甲酰、過氧化苯甲酰叔丁酯、過氧化甲乙酮，偶氮二異 丁腈或偶氮二異庚腈。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的改性纈氨酸，其特征在于:所述的改性纈氨酸的結(jié)構(gòu)式是下述 8種結(jié)構(gòu)式中的一種：6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的改性丙氨酸，其特征在于:所述的改性丙氨酸的結(jié)構(gòu)式是下述 4種結(jié)構(gòu)式中的一種：
【文檔編號】C08F220/60GK106008807SQ201610351911
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月25日
【發(fā)明人】劉志雷, 查志強, 周建萍, 李多生, 劉光明
【申請人】南昌航空大學