含多個(gè)溴官能團(tuán)的兩親性聚乙二醇-聚環(huán)狀內(nèi)酯共聚物的合成方法及溫敏性聚合物制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于高分子材料制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其是醫(yī)用高分子材料制備，具體涉及含 多個(gè)溴官能團(tuán)的兩親性聚乙二醇-聚環(huán)狀內(nèi)酯共聚物的合成方法及其溫敏性聚合物制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 聚乙二醇（PEG)是一種親水性高、生物相容性好的聚合物。PEG的免疫原性很低， 不會(huì)引起人體內(nèi)免疫系統(tǒng)嚴(yán)重的抗原反應(yīng)，并且分子量低于10000的PEG可以迅速通過(guò)代 謝作用被排出體外，不在體內(nèi)蓄積，沒(méi)有任何毒副作用。因此，PEG已經(jīng)被美國(guó)食品與藥品 管理局（FDA)批準(zhǔn)認(rèn)可，廣泛運(yùn)用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。因 PEG分子鏈柔順性好、親水性高的 特點(diǎn)，PEG常作為兩親性聚合物的親水性組分，這樣的兩親性聚合物能夠在水中自組裝形成 以PEG為殼層的膠束。通過(guò)在膠束的疏水性?xún)?nèi)核包裹疏水性藥物便可以實(shí)現(xiàn)藥物的裝載與 運(yùn)輸。聚己內(nèi)酯（PCL)也是一種生物相容性突出的聚合物，聚合物分子鏈上豐富的酯鍵為 其提供了優(yōu)良的可降解性能，此外PCL還有很好的成型加工性能，易與多種聚合物共混，使 PCL在組織工程領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用。PCL對(duì)生物體有低毒性，且擁有良好的藥物通透性，使 得PCL成為在聚合物藥物載體中常用的一種疏水性材料。
[0003] Luo等在2012年《Journal of Polymer Science Part A :Polymer Chemistry》（聚 合物科學(xué)A部分：聚合物化學(xué)）第50卷2053-2067頁(yè)發(fā)表的"Novel Thermo-Responsive Self-Assembly Micelles from a Double Brush-Shaped PNIPAM-g-(PA-b-PEG-b-PA)-g-P NIPAM Block Copolymer with PNIPAM Polymers as Side Chains"（基于雙刷型 PNIPAM-g- (PA-b-PEG-b-PA) -g-PNIPAM共聚物自組裝形成的溫敏性聚合物膠束）。該文以雙端羥基 聚乙二醇（PEG)為起始原料，通過(guò)與2-溴異丙酰溴反應(yīng)將PEG端基轉(zhuǎn)化為溴原子，同時(shí)采 用自由基聚合得到端羥基的聚N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAM)，后與丙烯酰氯反應(yīng)將端羥基 轉(zhuǎn)化為雙鍵，最后以端基為溴的PEG為引發(fā)劑，以端基為雙鍵的PNIPAM為大分子單體，采用 原子轉(zhuǎn)移自由基聚合的方法合成主鏈為PEG，接枝鏈為PNIPAM的共聚物。利用PNIPAM的溫 敏性以及PEG鏈段的親水性特征，可制備溫敏性聚合物膠束。
[0004] 但上述技術(shù)存在兩大問(wèn)題，一是操作過(guò)程繁瑣，無(wú)法采用簡(jiǎn)單的一步反應(yīng)在聚乙 二醇主鏈上引入多個(gè)反應(yīng)性官能團(tuán)側(cè)基，并以此為基礎(chǔ)對(duì)聚合物進(jìn)行接枝或其他修飾來(lái)制 備功能性高分子材料，這使得上述技術(shù)不利于推廣使用；二是無(wú)法簡(jiǎn)便地通過(guò)調(diào)控官能團(tuán) 側(cè)基的密度來(lái)調(diào)控接枝鏈的接枝密度，這也不利于不同需求的高分子材料的合成。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，本發(fā)明提供一種含多個(gè)溴官能團(tuán)的兩親性聚乙二 醇-聚環(huán)狀內(nèi)酯共聚物的合成方法及其溫敏性聚合物制備方法，該方法能夠通過(guò)一步反應(yīng) 在聚乙二醇主鏈上引入多個(gè)反應(yīng)性官能團(tuán)側(cè)基，并以此為基礎(chǔ)對(duì)聚合物進(jìn)行接枝或其他修 飾來(lái)制備功能性高分子材料。
[0006] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0007] 主鏈含有多個(gè)溴官能團(tuán)側(cè)基的兩親性聚乙二醇-聚環(huán)狀內(nèi)酯共聚物的合成方法， 按以下步驟操作：
[0008] 1)聚乙二醇的干燥：將聚乙二醇溶解于甲苯中，在140°C、常壓下油浴加熱，以蒸 餾出甲苯-水共沸物和過(guò)量的甲苯，得到干燥的聚乙二醇，備用；
[0009] 2)環(huán)狀單體ε -己內(nèi)酯的干燥：向ε -己內(nèi)酯中加入CaH2粉末，放入磁子，采用磁 力攪拌24h，然后用孔徑為0. 45 μ m的微孔濾膜過(guò)濾渾濁液，得到清澈干燥的ε -己內(nèi)酯，備 用；
[0010] 3)環(huán)狀單體α -溴-γ-丁內(nèi)酯的干燥：將3Α分子篩用蒸餾水洗滌后，置于馬弗爐 中，在500°C下活化3h得到活化的分子篩；向α -溴-γ - 丁內(nèi)酯中加入上述分子篩，然后 磁力攪拌24h，用孔徑為0. 45 μ m的微孔濾膜過(guò)濾，得到干燥的α -溴-γ - 丁內(nèi)酯，備用；
[0011] 4)共聚物的合成：將上述干燥后的聚乙二醇、ε-己內(nèi)酯、α-溴-γ-丁內(nèi)酯混 合，并使聚乙二醇與環(huán)狀單體ε-己內(nèi)酯和α-溴-γ-丁內(nèi)酯在磁力攪拌作用下混合均 勻，再加入辛酸亞錫[Sn(Oct) 2]作為催化劑；將上述混合物加熱至120Γ并在該溫度下反 應(yīng)6h;用二氯甲烷溶解反應(yīng)產(chǎn)物，再加入乙醚使共聚物沉淀，過(guò)濾后，將該共聚物置于真空 烘箱中在50°C下烘干至恒重，得到主鏈含有多個(gè)溴官能團(tuán)側(cè)基的兩親性聚乙二醇-聚環(huán)狀 內(nèi)酯共聚物，作為共聚物A。
[0012] 其中，步驟1)中所述的聚乙二醇可以用雙端羥基聚乙二醇，也可以用單羥基聚乙 二醇，其數(shù)均分子量為200-6000。步驟1)中使用的聚乙二醇與甲苯的質(zhì)量比為1:10。
[0013] 步驟2)中環(huán)狀單體ε -己內(nèi)酯與CaH2的質(zhì)量比為15:1。
[0014] 步驟4)中聚乙二醇與環(huán)狀單體按質(zhì)量比1:1~20投料；所述的環(huán)狀單體指ε -己 內(nèi)酯和α -溴-γ-丁內(nèi)酯，其中α -溴-γ-丁內(nèi)酯與ε -己內(nèi)酯按摩爾比1:1~10投料； 步驟4)中使用的催化劑與環(huán)狀單體的摩爾比為1 :1~10。
[0015] -種制備兩親性溫敏性聚合物的方法，按以下步驟操作：
[0016] (1)將采用上述主鏈含有多個(gè)溴官能團(tuán)側(cè)基的兩親性聚乙二醇-聚環(huán)狀內(nèi)酯共聚 物的合成方法所制備的共聚物A與CuBr、配體溶于DMF(二甲基甲酰胺）中形成溶液，其 中，共聚物A的Br官能團(tuán)與CuBr、配體的摩爾比為1:1:1~5 ;再將上述溶液再加入到反 應(yīng)瓶?jī)?nèi)；將單體N-異丙基丙烯酰胺即NIPAM作為接枝鏈的單體加入反應(yīng)瓶中；再將反應(yīng)瓶 在-196°C下冷凍l_2min，再將其抽成真空，真空度為-0. 09MPa，然后通入氬氣，并重復(fù)上述 冷凍-抽真空-通氬氣操作三次以去除氧氣；
[0017] 其中，所述的配體為五甲基二乙烯三胺、2, 2' -聯(lián)吡啶、4, 4' -二壬基-2, 2' -聯(lián)吡 啶或三（2-吡啶基甲基）胺，NIPAM的加入量與反應(yīng)瓶?jī)?nèi)的聚合物A的摩爾比為20-500:1 ;
[0018] (2)繼續(xù)通氬氣15min ;封閉反應(yīng)瓶，于90°C下油浴反應(yīng)8h ;
[0019] (3)降至室溫，用THF (四氫呋喃）稀釋步驟（2)的反應(yīng)后溶液，用中性氧化鋁柱吸 附法除去該溶液中的含銅鹽，再用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法濃縮溶液，即將除去含銅鹽的溶液在室溫、轉(zhuǎn) 速30rpm、真空度-0. 09Mpa下濃縮至剛有固體物質(zhì)出現(xiàn)時(shí)停止?jié)饪s；向濃縮溶液中加入乙 醚生成固體沉淀物，將固體沉淀物過(guò)濾出來(lái)，并置于真空烘箱中在50°C下烘干至恒重，得到 兩親性溫敏性聚合物。
[0020] 其中，步驟（1)所用的NIPAM用其他能提供溫敏性基團(tuán)的單體代替，如甲基丙烯酸 二甲氨基乙酯（DMAEMA)等。
[0021] 與現(xiàn)有的技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：
[0022] 1、通過(guò)一步開(kāi)環(huán)聚合實(shí)現(xiàn)主鏈含有多個(gè)溴官能團(tuán)的兩親性共聚物合成，方法簡(jiǎn) 便，易于操作和推廣。
[0023] 2、通過(guò)調(diào)節(jié)ε-己內(nèi)酯和α-溴-γ-丁內(nèi)酯環(huán)狀單體的摩爾比來(lái)控制共聚物主 鏈溴官能團(tuán)的密度，操作方便，反應(yīng)進(jìn)程和結(jié)果可控。
[0024] 3、為制備兩親性溫敏性生物醫(yī)學(xué)高分子提供了一種方便有效的途徑。
【附圖說(shuō)明】
[0025] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例一中使用的可控開(kāi)環(huán)聚合具支反應(yīng)茄形瓶；
[0026] 圖 2 為本發(fā)明的 PEG-P (CL-r-BL)的1H-NMR 譜圖；
【具體實(shí)施方式】
[0027] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。
[0028] -、主鏈含有多個(gè)溴官能團(tuán)側(cè)基的兩親性聚乙二醇-聚環(huán)狀內(nèi)酯共聚物的合成方 法，按以下步驟操作：
[0029] 1)聚乙二醇的干燥：將聚乙二醇溶解于甲苯中，在140°C、常壓下油浴加熱，以蒸 餾出甲苯-水共沸物和過(guò)量的甲苯，得到干燥的聚乙二醇，備用；
[0030] 2)環(huán)狀單體ε -己內(nèi)酯的干燥：向ε -己內(nèi)酯中加入CaH2粉末，放入磁子，采用磁 力攪拌24h，然后用孔徑為0. 45 μ m的微孔濾膜過(guò)濾渾濁液，得到清澈干燥的ε -己內(nèi)酯，備 用；
[0031] 3)環(huán)狀單體α -溴-γ_ 丁內(nèi)酯的干燥：將3Α分子篩用蒸餾水洗滌后，置于馬弗爐 中，在500°C下活化3h得到活化的分子篩；向α -溴-γ - 丁內(nèi)酯中加入上述分子篩，然后 磁力攪拌24h，用孔徑為0. 45 μ m的微孔濾膜過(guò)濾，得到干燥的α -溴-γ - 丁內(nèi)酯，備用；
[0032] 4)共聚物的合成：將上述干燥后的聚乙二醇、ε-己內(nèi)酯、α-溴-γ-丁內(nèi)酯混 合，并使聚乙二醇與環(huán)狀單體ε-己內(nèi)酯和α-溴-γ-丁內(nèi)酯在磁力攪拌作用下混合均 勻，再加入辛酸亞錫[Sn(Oct) 2]作為催化劑；將上述混合物加熱至120Γ并在該溫度下反 應(yīng)6h;用二氯甲烷溶解反應(yīng)產(chǎn)物，再加入乙醚使共聚物沉淀，過(guò)濾后，將該共聚物置于真空 烘箱中在50°C下烘干至恒重，得到主鏈含有多個(gè)溴官能團(tuán)側(cè)基的兩親性聚乙二醇-聚環(huán)狀 內(nèi)酯共聚物，作為共聚物A。在此步驟中，聚乙二醇、ε-己內(nèi)酯、α-溴-γ-丁內(nèi)酯按不同 比例混合均合制得共聚物Α，但產(chǎn)率有所不同。
[0033] 其中，步驟1)中所述的聚乙二醇可以用雙端羥基聚乙二醇，也可以用單羥基聚乙 二醇，其數(shù)均分子量為200-6000。步驟1)中使用的聚乙二醇與甲苯的質(zhì)量比為1:10,以最 節(jié)約原料的方式實(shí)現(xiàn)其干燥作用。
[0034] 步驟2)中環(huán)狀單體ε -己內(nèi)酯與CaH2的質(zhì)量比為15:1，以最節(jié)約原料的方式實(shí) 現(xiàn)其干燥作用。
[0035] 從既節(jié)省原料，又能更好地完成共聚反應(yīng)，步驟4)中聚乙二醇與環(huán)狀單體按質(zhì)量 比1:1~20投料；所述的環(huán)狀單體指ε-己內(nèi)酯和α-溴-γ-丁內(nèi)酯，其中α-溴-γ-丁 內(nèi)酯與ε-己內(nèi)酯按摩爾比1:1~10投料；步驟4)中使用的催化劑與環(huán)狀單體的摩爾比 為1 :1~10〇
[0036] 本發(fā)明采用辛酸亞錫[Sn(Oct)2]為催化劑，以聚乙二醇作為引發(fā)劑，引發(fā)環(huán)狀內(nèi) 酯的開(kāi)環(huán)共聚，環(huán)狀內(nèi)酯單體可包括ε-己內(nèi)酯和α-溴-γ-丁內(nèi)酯，通過(guò)調(diào)節(jié)兩種環(huán)狀 單體的摩爾比來(lái)調(diào)節(jié)聚合物中溴官能團(tuán)的密度，此步可方便快捷地合成了一種主鏈帶有多 個(gè)溴取代基的兩親性聚乙二醇-聚環(huán)狀內(nèi)酯共聚物PEG-P (CL-r-BL)，發(fā)生的反應(yīng)如下：
[0037]
[0038] 二、一種制備兩親性溫敏性聚合物的方法，按以下步驟操作：
[0039] (1)將采用上述主鏈含有多個(gè)溴官能團(tuán)側(cè)基的兩親性聚乙二醇-聚環(huán)狀內(nèi)酯共聚 物的合成方法所制備的共聚物A與CuBr、配體溶于DMF(二甲基甲酰胺）中形成溶液，其 中，共聚物A的Br官能團(tuán)與CuBr、配體的摩爾比為1: