溫敏性聚（乳酸-纈氨酸）材料及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于智能材料中的溫敏性聚合物領(lǐng)域，涉及到一種具有良好生物相容性和 溫敏特性聚合物材料的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)及其制備方法，具體涉及一種溫敏性聚（乳酸-纈氨 酸)材料及其制備方法，本聚合物材料本身是一種單一聚合物，而不是改性方法中兩種或多 種聚合物的混合物、接枝物、共混物。
【背景技術(shù)】
[0002] 作為一種最重要的智能材料，溫敏性聚合物是指對(duì)外界環(huán)境溫度具有可逆響應(yīng)特 性的材料。聚合物材料的溫敏特性實(shí)際上是大分子鏈親水性與疏水性的一種相對(duì)平衡，換 句話說(shuō)，在大分子主鏈上含有親水性基團(tuán)和疏水性基團(tuán)，兩者與溶劑存在著親水作用和疏 水作用;在外界溫度的改變過(guò)程中，親水與疏水相互作用發(fā)生變化而達(dá)到相對(duì)平衡時(shí)，則聚 合物材料對(duì)外界表現(xiàn)出溫敏特性。同時(shí)，大分子主鏈上親水基團(tuán)與疏水基團(tuán)的改變與修飾， 則會(huì)影響聚合物材料親水性與疏水性的相對(duì)大小，進(jìn)而改變或影響材料對(duì)外界溫度的響 應(yīng)。
[0003] 溫敏性聚合物材料已經(jīng)廣泛應(yīng)用于藥物控制釋放、生物分離、酶固定化、免疫分析 等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。溫敏性聚合物材料的一個(gè)最重要的物理參數(shù)就是最低臨界溶解溫度 (LCST)或最高臨界溶解溫度(UCST)，即聚合物在水溶液中隨溫度改變而可逆地發(fā)生明顯相 變時(shí)的溫度。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，溫敏性聚合物材料的實(shí)際應(yīng)用必然涉及到兩個(gè)最基本的 問(wèn)題:第一，臨界溶解溫度(LCST或UCST)的調(diào)控，即控制材料的響應(yīng)溫度，如賦予材料在生 理體溫范圍內(nèi)具有溫敏特性;第二，溫敏性聚合物材料的生物可降解性與生物相容性，即保 證材料在實(shí)際應(yīng)用中具有優(yōu)異的生物可降解性與生物相容性，對(duì)組織無(wú)排異性或毒性。
[0004] 由于溫敏聚合物材料的實(shí)際應(yīng)用多與生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域密切相關(guān)，其良好的生物相容 性與生物降解性無(wú)疑是溫敏聚合物材料的必然要求，也是對(duì)人體安全的重要保證。只有溫 敏性聚合物材料具備了良好的生物相容性與生物降解性，材料對(duì)人體本身才會(huì)更安全、更 可靠，這樣的溫敏聚合物材料才具有真正的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值和開(kāi)發(fā)前景。但遺憾的是，常用的 溫敏性聚合物多以碳鏈型為主，碳碳鍵的主鏈結(jié)構(gòu)(-C-C-)往往使得材料不具備良好的生 物相容性與生物降解性，限制了這類材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域更廣泛的實(shí)際應(yīng)用。例如，最常用 的研究最廣泛的碳鏈型溫敏性聚合物材料之一則是聚(N-異丙基丙烯酰胺），而這種聚合物 材料已對(duì)身體已表現(xiàn)出了排異性。例如，由聚(N-異丙基丙烯酰胺)制備的藥物膠囊對(duì)眼睛 存在著刺激作用。另外，其他N-取代（甲基)丙烯酰胺類溫敏性聚合物在降解/水解過(guò)程中還 會(huì)產(chǎn)生對(duì)身體有害的小分子胺類化合物，導(dǎo)致其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用受到極大制約。另一 類重要的溫敏性聚合物材料是雜鏈型的，這類聚合物材料大分子主鏈上通常含有氧、硫、 氮、磷等雜原子，并以酯、醚、酰胺等特征基團(tuán)出現(xiàn)。雜鏈型溫敏聚合物材料通常具有良好的 生物相容性與生物降解性，但是其種類很少，同樣極大地限制了材料的實(shí)際應(yīng)用。
[0005] 在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，同時(shí)賦予聚合物材料優(yōu)異的生物降解性、生物相容性以及溫 敏特性是智能材料研究中重要的方向之一。為了將溫敏性聚合物材料賦予良好的生物相容 性與生物降解性，人們通常將具有生物降解性和生物相容性的天然聚合物如殼聚糖、明膠、 淀粉、纖維素等和具有溫敏特性的碳鏈型聚合物進(jìn)行必要的改性。改性的方法包括了共混、 嵌段和接枝等技術(shù)手段，所獲得的材料實(shí)際上是多種聚合物的混合物、嵌段物、接枝物、共 混物等。國(guó)內(nèi)學(xué)者陳莉、卓仁禧等在此方面做了大量研究工作。卓仁禧選擇魔芋葡甘聚糖和 聚(N-異丙基丙烯酰胺)為兩種組份，采用互穿網(wǎng)絡(luò)技術(shù)合成了具有生物酶可降解特性的溫 敏性凝膠;陳莉則將葡聚糖與N-異丙基丙烯酰胺直接進(jìn)行接枝聚合，發(fā)現(xiàn)凝膠對(duì)蛋白質(zhì)溶 液具有較好的濃縮分離能力。通過(guò)上述改性方法，在一定程度上可以改善或者提高溫敏聚 合物材料的生物相容性，但卻帶來(lái)兩個(gè)難以解決的重要技術(shù)問(wèn)題:第一，由于常見(jiàn)碳鏈型溫 敏聚合物的存在，改性后材料本身仍然不具備最佳的生物相容性，也不可能完全生物降解； 第二，因?yàn)榉菧孛粜蕴烊痪酆衔锏囊?，改性后材料的溫敏特性亦?huì)隨天然聚合物含量的 增加而降低，甚至徹底消失。因此，通過(guò)常見(jiàn)碳鏈型溫敏聚合物與天然聚合物的改性方法， 無(wú)法同時(shí)兼顧良好的生物相容性，生物降解性以及溫敏特性。換句話說(shuō)，改性后的聚合物材 料并不能同時(shí)具備優(yōu)異的生物相容性、生物降解性、溫敏特性，即無(wú)法使得這三種性能均達(dá) 到最佳。所以，設(shè)計(jì)、制備一種既具有良好的溫敏特性，又具備優(yōu)異的生物相容性、生物降解 性的雜鏈型聚合物材料，無(wú)疑是溫敏聚合物材料開(kāi)發(fā)領(lǐng)域亟待解決的重要技術(shù)難題，具有 重要的研究意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明為解決現(xiàn)有技術(shù)中通過(guò)改性制備的聚合物材料不能同時(shí)具備生物相容性、 生物降解性和溫敏特性的技術(shù)難題，提供了一種溫敏性聚(乳酸-纈氨酸)材料及其制備方 法，本發(fā)明的聚合物材料為單一的聚合物，而不是多種聚合物的混合物、共混物、接枝物，本 聚合物材料同時(shí)具備優(yōu)異的生物相容性、生物降解性和溫敏特性。
[0007] 本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)其目的采用的技術(shù)方案是：
[0008] 溫敏性聚(乳酸-纈氨酸)材料，該聚(乳酸-纈氨酸）由式(I)所示的結(jié)構(gòu)單元組成， 該聚(乳酸-纈氨酸)為無(wú)規(guī)共聚物，該聚(乳酸-纈氨酸)的分子量為6000-15000;
[0009]
[0010] 其中，x:y = l:(0.3-0.8)。
[0011] 溫敏性聚（乳酸-纈氨酸）材料的制備方法，以乳酸和纈氨酸為原料，在微波輔助 下，將乳酸和纈氨酸在催化劑的存在下直接縮合聚合，制得聚(乳酸-纈氨酸）；
[0012]
[0013] 溫敏性聚(乳酸-纈氨酸)材料的制備方法，包括以下步驟：
[0014] A、脫水階段：取乳酸置于微波反應(yīng)器中，放入磁力攪拌子，于真空度0.04- 0.06MPa、溫度110-130°C下，反應(yīng)30-40min，然后向其中加入催化劑，控制反應(yīng)體系的真空 度為0·06-0.08MPa、溫度為 150-170°C，反應(yīng)45-60min;
[0015] B、聚合階段:加入纈氨酸，繼續(xù)控制反應(yīng)體系的真空度為0.06-0.08MPa，控制溫度 為 160-175°C，反應(yīng)30-60min;
[0016] C、保溫階段:將反應(yīng)體系在真空度為0.06-0.08MPa、溫度為150-165°C的條件下， 維持聚合60-80min，降溫，加入無(wú)水甲醇溶解后，將其溶液滴加到攪拌狀態(tài)下的乙醚中，析 出沉淀、過(guò)濾，干燥后，得到聚(乳酸-纈氨酸）。
[0017] 所述的溫敏性聚(乳酸-纈氨酸)材料的制備方法，包括以下步驟：
[0018] A、脫水階段：取乳酸置于微波反應(yīng)器中，放入磁力攪拌子，于真空度0.045-0.055MPa、溫度115-125Γ下，反應(yīng)32-38min，然后向其中加入催化劑，控制反應(yīng)體系的真空 度為0 · 065-0 · 075MPa、溫度為 155-165°C，反應(yīng)50-55min;
[0019] B、聚合階段:加入纈氨酸，繼續(xù)控制反應(yīng)體系的真空度為0.065-0.075MPa，控制溫 度為 163-172°C，反應(yīng)34-56min;
[0020] C、保溫階段:將反應(yīng)體系在真空度為0.065-0.075MPa、溫度為157-162°C的條件 下，維持聚合65-75min，降溫，加入無(wú)水甲醇溶解后，將其溶液滴加到攪拌狀態(tài)下的乙醚中， 析出沉淀、過(guò)濾，干燥后，得到聚(乳酸-纈氨酸）。
[0021] 所述的溫敏性聚(乳酸-纈氨酸)材料的制備方法，包括以下步驟：
[0022] A、脫水階段:取乳酸置于微波反應(yīng)器中，放入磁力攪拌子，于真空度0.05MPa、溫度 120°C下，反應(yīng)35min，然后向其中加入催化劑，控制反應(yīng)體系的真空度為0.07MPa、溫度為 160°C，反應(yīng) 53min;
[0023] B、聚合階段:加入纈氨酸，繼續(xù)控制反應(yīng)體系的真空度為0.07MPa，控制溫度為170 。。，反應(yīng)