專利名稱：聚(l－乳酸－乙醇酸)的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用高分子材料的制備方法，具體地說是一種聚(L-乳酸-乙醇酸)的制備方法。
背景技術(shù)：
早期合成聚(乳酸-乙醇酸)，多以氧化鋅、氯化鋅、錫、氧化錫、二氯化錫、四氯化錫、三氧化二砷等作催化劑，采用DL-乳酸、乙醇酸直接縮聚，所得共聚物分子量較低，一般為2,000～4,000，機(jī)械強(qiáng)度差，無實際使用價值(USP4960866)。為了提高聚(乳酸-乙醇酸)的分子量，近年來主要以丙交酯、乙交酯為原料，采用開環(huán)聚合方法。采用此項技術(shù)，美國于1975年開發(fā)出一種聚(乳酸-乙醇酸)共聚物Vicryl縫線(90/10摩爾比)(Pearce E M.et aleditor，“Comtemperary Topic in PolymerScience”，1977，2，251)。目前美國Medisorb公司、Birmingham-Polymers公司、德國Boehriger Ingelheim公司等已有不同組分比和不同分子量的聚(乳酸-乙醇酸)共聚物產(chǎn)品供科研和醫(yī)藥生產(chǎn)使用(Middleton J C，Tipton A J，Medical Plastics andBiomaterials，1998，5(2)，30)。催化劑多采用辛酸亞錫(D.K.Gilding andA.M.Reed.Polymer，1979，201459；Spinu M，Jackson C.J.，macromol Sci Pure ApplChem，1996，A33(10)1497；Kricheldorf H.R.，Kreiser S.I.，Polymer，1993，36(6)1253；D.W.Grijpma，A.J.Nijenhuis.，Polymer，1990，312201)、異丙醇鋁(Kricheldrof H.R.，Beerl M.，Macromolecules，1988，21286；Dubois P.，JacobsC.，Macromolecules，1991，242266)、雙金屬氧橋烷氧化合物[(n-C4H9O)2AlO]2Zn(FengX.D.，Polymer，1985，17(1)189)、含金屬鋅的引發(fā)體系(FP，7829978，1978)、稀土類引發(fā)體系(Hajime Yasuda，Eiji Ihara，Macromol.Chem.Phys.1995，196(8)2417)等。該制備方法工藝路線長、設(shè)備要求高、以單體乳酸、乙醇酸為基準(zhǔn)的轉(zhuǎn)化率低、溶劑消耗量大、能耗高、成本高、生產(chǎn)周期長。
目前還未見到用L-乳酸與乙醇酸直接熔融縮聚生產(chǎn)高分子量聚(L-乳酸-乙醇酸)的報道，但它已引起科技界的興趣。日本三井公司在專利USP5310865、USP5428126、USP5440008和USP5444143中報道了采用溶液聚合，直接法制備高分子量的聚乳酸、聚乙醇酸和其它的含羥基羧酸及其共聚物的工藝。該工藝以乳酸、乙醇酸和其它羥基羧酸為原料，以芳香烷烴和芳醚作溶劑，以I、II、III、IV和V簇的金屬及其氧化物、氫氧化物、鹵化物、無機(jī)鹽、羧酸鹽和金屬有機(jī)化合物為催化劑，在聚合溫度130℃、高真空度和分子篩共沸回流條件下反應(yīng)，得到高分子量的聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸/乙醇酸和其它的含羥基羧酸的聚和物。高勤衛(wèi)等人在專利CN1385452A中采用SnCl2·2H2O與對甲苯磺酸復(fù)合催化劑制備聚(L-乳酸-乙醇酸)。但其中所用的催化劑都存在一定程度的毒性，必須采用有機(jī)溶劑溶解聚(L-乳酸-乙醇酸)，然后在沉淀劑中進(jìn)行沉淀，以達(dá)到純化聚(L-乳酸-乙醇酸)的目的。Tanaka在USP4677191中采用無催化劑的合成工藝，效果不錯，但聚合速度較慢、分子量不高。馬建華等人在專利CN1506391A中采用L-乳酸鋅與對甲苯磺酸復(fù)合催化劑制備聚(L-乳酸-乙醇酸)，也取得了非常好的效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明對現(xiàn)有的L-乳酸與乙醇酸直接縮聚工藝進(jìn)行改進(jìn)，具體地說是選擇硫酸作催化劑在一定的工藝條件下使其直接縮聚。
本制備方法包括縮聚和縮聚后的冷卻、精制、分離和干燥各單元過程。
所述的縮聚就是以L-乳酸(85％水溶液)和乙醇酸(含量≥95％)為原料，在催化劑硫酸(含量≥90％)存在條件下經(jīng)負(fù)壓脫水后直接縮聚。L-乳酸和乙醇酸的摩爾比為95/5～50/50，硫酸的用量為L-乳酸和乙醇酸總重量的0.002～0.3％?？s聚的工藝條件為150～180℃、10～25mmHg條件下反應(yīng)8～24小時。
具體操作過程如下在攪拌下投入比例量的原料和催化劑，然后升溫，同時啟動真空泵負(fù)壓脫水，主要脫去游離水和少量反應(yīng)水。水被逐漸脫去，反應(yīng)溫度亦不斷升高，同時提高真空度，當(dāng)溫度升至150～180℃時，保持真空度10～25mmHg柱，反應(yīng)8～24。放出物料，冷卻得粗品聚(L-乳酸-乙醇酸)，外觀呈無色透明樹脂狀。
乙醇酸含量高有利于提高產(chǎn)品的收率和質(zhì)量，最好使用含量≥98％的晶體乙醇酸。硫酸的催化活性與其含量正相關(guān)，其催化活性有以下關(guān)系式90％硫酸＜95％硫酸＜98％硫酸。最好使用含量≥95％的硫酸。
所述的精制是對粗品聚(L-乳酸-乙醇酸)而言，即去除其中所含的未反應(yīng)的單體、催化劑和低聚物。兩種原料單體和催化劑均溶于水，低聚物溶于有機(jī)溶劑，所以首先用水萃取，分離后再用有機(jī)溶劑萃取，經(jīng)分離，再真空干燥。
具體操作過程如下將冷卻的粗品聚(L-乳酸-乙醇酸)粉碎，加2～6倍量的水萃取，分離后用2～5倍量的有機(jī)溶劑萃取。最后一次分離后真空干燥，得到白色粉末狀、數(shù)均分子量為8000～95000的聚(L-乳酸-乙醇酸)共聚物，收率≥90％，其性能完全滿足醫(yī)用輔料特別是緩、控釋藥物制劑輔料的要求。
作為醫(yī)用輔料，特別是緩、控釋藥物制劑輔料，萃取用的水應(yīng)較為純凈，最好使用蒸餾水或去離子水；萃取用的有機(jī)溶劑應(yīng)無毒或低毒，最好使用乙醇。
用硫酸作催化劑，用量少、催化活性高、速度快，大大縮短了生產(chǎn)周期，有利于提高工業(yè)生產(chǎn)效率，降低成本。特別是精制時使用水和乙醇，不對環(huán)境產(chǎn)生污染，因此本方法屬綠色環(huán)保工藝。
具體實施例方式
實施例1在配備有攪拌器、蒸餾柱、冷凝器、溫度計和減壓蒸餾裝置的500ml三口燒瓶中投入318gL-乳酸(濃度85.0％，光學(xué)純度94.6％)、80.1g乙醇酸(含量95％)、10.9mg硫酸(90％)。在均勻攪拌下，從室溫勻速升溫，同時從常壓均勻減壓脫水。三小時后，溫度為140℃時，壓力為55mmHg柱，保持此狀態(tài)1小時。將溫度升到155℃時，減壓到15mmHg柱，保持此狀態(tài)9小時，將物料倒出冷卻后，可得到近乎無色透明樹脂狀的聚(L-乳酸-乙醇酸)276.2g。粉粹，過100目篩，加1380ml去離子水?dāng)嚢?小時，轉(zhuǎn)速為300轉(zhuǎn)/分鐘，萃取除去粗品中的催化劑硫酸及未反應(yīng)的殘留單體。分離后，再加入乙醇830ml，萃取除去粗品中的低聚物。分離后，經(jīng)50℃、20mmHg柱、24小時干燥后得成品聚(L-乳酸-乙醇酸)247.4g，為理論收率的90.3％，經(jīng)GPC測試數(shù)均分子量為8,200。
實施例2實驗裝置和操作同實施例1 318g L-乳酸，77.6g乙醇酸(含量98％晶體)36.1mg硫酸(95％)。溫度升到160℃后的反應(yīng)時間為12小時，得聚(L-乳酸-乙醇酸)249.6g，為理論收率的91.1％，經(jīng)GPC測試數(shù)均分子量為15,400。
實施例3實驗裝置和操作同實施例1 318g L-乳酸，76.8g乙醇酸(含量99％晶體)，173mg硫酸(98％)。溫度升到165℃后的反應(yīng)時間為15小時，得聚(L-乳酸-乙醇酸)250.8g，為理論收率的91.5％，經(jīng)GPC測試數(shù)均分子量為26,700。
實施例4實驗裝置和操作同實施例1，單體投料量同實施例3，加硫酸(98％)277mg。溫度升到170℃后的反應(yīng)時間為18小時，得聚(L-乳酸-乙醇酸)251.7g，為理論收率的91.9％，經(jīng)GPC測試數(shù)均分子量為38,500。
實施例5實驗裝置和操作同實施例1，單體投料量同實施例3，加硫酸(98％)346mg。溫度升到172℃后的反應(yīng)時間為20小時，得聚(L-乳酸-乙醇酸)252.5g，為理論收率的92.1％，經(jīng)GPC測試數(shù)均分子量為53,600。
實施例6實驗裝置和操作同實施例1，單體投料量同實施例3，加硫酸(98％)692mg。溫度升到175℃后的反應(yīng)時間為24小時，得聚(L-乳酸-乙醇酸)252.1g，為理論收率的92.0％，經(jīng)GPC測試數(shù)均分子量為65,200。
實施例7實驗裝置和操作同實施例1，單體投料量同實施例3，加硫酸(98％)1038mg。溫度升到180℃后的反應(yīng)時間為24小時，得聚(L-乳酸-乙醇酸)251.2g，為理論收率的91.7％，經(jīng)GPC測試數(shù)均分子量為58,500。
實施例8實驗裝置與操作同實施例1 318g L-乳酸，乙醇酸(99％晶體)40.5g，加硫酸(98％)124mg。溫度升到175℃后的反應(yīng)時間為24小時，其它工藝條件同實施例1，得聚(L-乳酸-乙醇酸)228.1g，為理論收率的92.3％，經(jīng)GPC測試數(shù)均分子量為93,800。
實施例9實驗裝置與操作同實施例1，L-乳酸212g、乙醇酸(99％晶體)153.6g，加硫酸(98％)200mg。溫度升到180℃后的反應(yīng)時間為24小時，減壓到10mmHg柱，其它工藝條件同實施例1，得聚(L-乳酸-乙醇酸)239.8g，為理論收率的92.2％，經(jīng)GPC測試數(shù)均分子量為48,300。
權(quán)利要求
1.一種聚(L-乳酸-乙醇酸)的制備方法，包括縮聚和縮聚后的冷卻、精制、分離、干燥各單元過程，其特征在于(1)、所述的縮聚是L-乳酸(85％水溶液)與乙醇酸(含量≥95％)在催化劑硫酸(含量≥90％)存在條件下經(jīng)負(fù)壓脫水后直接縮聚，L-乳酸與乙醇酸的摩爾比為95/5～50/50，催化劑硫酸的用量為L-乳酸和乙醇酸總重量的0.002～0.3％，于150～180℃、10～25mmHg條件下，反應(yīng)8～24小時；(2)、所述的精制是將冷卻的粗品聚(L-乳酸-乙醇酸)粉碎后先用2～6倍量的水萃取，分離后再用2～5倍量的有機(jī)溶劑萃取。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的乙醇酸為含量≥98％的晶體乙醇酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所述的硫酸為含量≥95％的硫酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于萃取用水為蒸餾水或去離子水。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的制備方法，其特征在于萃取用有機(jī)溶劑為乙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于L-乳酸和乙醇酸經(jīng)縮聚、精制后所得的成品聚(L-乳酸-乙醇酸)的數(shù)均分子量為8,000～95,000。
全文摘要
一種聚(L－乳酸－乙醇酸)的制備方法。在L－乳酸、乙醇酸中直接加入催化劑硫酸，于150～180℃、10～25mmHg條件下縮聚反應(yīng)8～24小時。反應(yīng)結(jié)束放料，冷卻后即得粗品，呈無色透明樹脂狀。粗品經(jīng)精制處理，干燥后可得數(shù)均分子量為8,000～95,000的共聚物產(chǎn)品，外觀呈白色粉末狀，其性能完全能夠滿足醫(yī)用輔料，特別是緩、控釋藥物制劑輔料的要求。本工藝收率≥90％，過程簡單，生產(chǎn)周期短，無污染，易于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C08G63/00GK1624019SQ200410065149
公開日2005年6月8日 申請日期2004年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月25日
發(fā)明者馬建華, 鮑時根, 朱玉俊, 許健健, 王世亮, 吳靜 申請人:安徽中人科技有限責(zé)任公司