專利名稱：表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物微球及其制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物相容性高分子微球材料領(lǐng)域，特別是一種表面改性的乳酸-乙醇
酸共聚物微球及其制法。
背景技術(shù)：
藥物的定點釋放是生物治療領(lǐng)域近年來最具挑戰(zhàn)的研究課題。將藥物定點釋放到 目標(biāo)區(qū)域能夠有效的提高藥物濃度并減少對健康組織的副作用，這一課題對于體內(nèi)不溶的 疏水性物質(zhì)、治療癌癥的高活性藥物及生物來源的蛋白質(zhì)、氨基酸、核苷等更為重要。利用 微球或亞微粒子由于尺寸及結(jié)構(gòu)的特殊性能夠作為藥物載體，此外，若在微球表面連接生 物識別配體就能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的定點釋放。盡管已經(jīng)有大量研究證實這一課題的可行性，但 距離實際臨床應(yīng)用仍有很大障礙，例如，載藥系統(tǒng)的選擇是否安全有效，接枝的活性靶向識 別是否可再生。重要的靶向物包括一些大分子，如抗體和血凝素，及一些小分子，如葉酸。用 于靶向釋放的藥物載體主要是具有生物相容性的一些聚合物微球，如聚乳酸、聚乙二醇、乳 酸-乙醇酸共聚物。 制備PLGA微球的方法有很多種，但大多數(shù)都需要穩(wěn)定劑，例如，常用的乳液/溶劑 蒸發(fā)法就需要用到表面活性劑防止制備過程中乳液滴的合并及存儲過程中微球的聚集。最 突出的穩(wěn)定劑是聚乙烯醇(PVA)和聚醚，聚醚是指聚丙二醇與聚環(huán)氧乙烷的三嵌段共聚物 PE0-PP0-PE0，其中較疏水的PP0鏈段親PLGA微球表面，而親水的PE0鏈段則向水溶液中伸 展。在微球表面吸附的聚醚層的厚度由微球表面的疏水性及不同聚醚的水-油平衡所決 定。此外，靠微球表面電荷的靜電排斥作用也可以穩(wěn)定微球，PLGA分子鏈段存在羧基就會 使微球表面呈負電性，而這些羧基就可以用以接枝靶向配合物。然而，聚醚層的存在會降低 表面羧基的含量，由此我們就可以假定調(diào)節(jié)聚醚層的吸附量就能夠控制微球表面的接枝反 應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，針對上述現(xiàn)有技術(shù)現(xiàn)狀，而提供一種具有良好的 生物相容性、生物降解性及生物吸收性，可作為靶向藥物載體使用的表面改性的乳酸_乙 醇酸共聚物微球及其制法。 本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為一種表面改性的乳酸_乙醇酸共 聚物微球，其特征在于，其配方的基本組成如下(以下按質(zhì)量百分含量計算)乳酸_乙醇 酸共聚物(PLGA) :90% 97% ;穩(wěn)定劑(聚醚)3% 10% ;靶向物0.01% 0. 1% ; 所述的乳酸-乙醇酸共聚物中，乳酸與乙醇酸的質(zhì)量百分比為85 : 15 40 : 60， 重均分子量為3萬 30萬；所述的穩(wěn)定劑為聚丙二醇與聚環(huán)氧乙烷的三嵌段共聚物，形式 為PEO-PPO-PEO，其中聚丙二醇與聚環(huán)氧乙烷的質(zhì)量百分比為90 : 10 50 : 50，重均分 子量為1萬 5萬；所述的靶向物為具有生物靶向定位作用的生物制劑，包括免疫血球素， 或尸胺，或小麥菌凝集素，或抗腫瘤抗體，或葉酸；所述的靶向物接枝在微球表面；所述的PLGA微球的直徑為0. 5 10 ii m。 —種表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物微球的制備方法，其特征在于，包括如下步 驟取一定量的采用常規(guī)乳液/溶劑蒸發(fā)法制備的PLGA微球，干燥后浸入含所述穩(wěn)定劑的 水溶液中，并在其中加入一定量的連接劑及所述靶向物，4t:反應(yīng)12h，室溫懸蒸除去水分， 乙醇沖洗3遍后干燥即得到表面改性的乳酸_乙醇酸共聚物的微球材料；
所述的常規(guī)乳液/溶劑蒸發(fā)法包括冷凍干燥及噴射干燥法，乳液可選擇一氯甲烷 /水體系；所述的水溶液中的PLGA微球的含量為每毫升水溶液中加入10mgPLGA微球；所 述的穩(wěn)定劑水溶液的質(zhì)量百分濃度為0. 01% 10% ;所述的靶向物投料量為加入PLGA微 球質(zhì)量的0.01% 0. 1% ;所述的連接劑為雙官能團連接劑，是碳二亞胺(EDC)和N-羥基 琥珀酰亞胺(NHS)的組合物；所述的連接劑的總濃度為lOOmM，其中EDC和NHS的摩爾比為 1 : L 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點在于，它制備的表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物
微球，具有良好的生物相容性、生物降解性及生物吸收性，可作為靶向藥物載體使用；制備 方法簡單有效，制備的聚酯微球大小均一，尺寸單分散性好。
具體實施例方式
下面根據(jù)實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明。 —種表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物微球，其配方的基本組成如下(以下按質(zhì)量 百分含量計算)乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA) :90% 97% ;穩(wěn)定劑(聚醚)3% 10% ; 耙向物0. 01% 0. 1%。 所述的乳酸-乙醇酸共聚物中，乳酸與乙醇酸的質(zhì)量百分比為85 : 15 40 : 60， 重均分子量為3萬 30萬；所述的穩(wěn)定劑為聚丙二醇與聚環(huán)氧乙烷的三嵌段共聚物，形式 為PEO-PPO-PEO，其中聚丙二醇與聚環(huán)氧乙烷的質(zhì)量百分比為90 : 10 50 : 50，重均分 子量為1萬 5萬；所述的靶向物為具有生物靶向定位作用的生物制劑，可以為免疫血球 素、或尸胺、或小麥菌凝集素、或抗腫瘤抗體、或葉酸；所述的靶向物接枝在微球表面；所述 的PLGA微球的直徑為0. 5 10 ii m。 —種表面改性的乳酸_乙醇酸共聚物微球的制備方法，包括如下步驟將重均分 子量(Mw)為10萬的、其中的乳酸乙醇酸=50 : 50的乳酸-乙醇酸共聚物溶于一氯甲 烷/水體系，配制成質(zhì)量百分濃度為10X的乳液，采用噴射干燥法制備PLGA微球；然后配
制重均分子量為2萬、其中的丙二醇環(huán)氧乙烷=80 : 20的聚丙二醇與聚環(huán)氧乙烷的三
嵌段共聚物的質(zhì)量濃度為2%的水溶液5mL，之后加入50mg制備好的PLGA微球，同時加入 總濃度為100mM的碳二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺(EDC/NHS)連接劑0. 2mL，加入2. 5mg的靶 向物葉酸，4t:反應(yīng)12h，室溫懸蒸除去水分，乙醇沖洗3遍后干燥，即得到表面改性接枝葉 酸的乳酸-乙醇酸共聚物的微球材料。
權(quán)利要求
一種表面改性的乳酸一乙醇酸共聚物微球，其特征在于，其配方的基本組成如下(以下按質(zhì)量百分含量計算)乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)90％～97％；穩(wěn)定劑(聚醚)3％～10％；靶向物0.01％～0.1％。
2. 如權(quán)利要求1所述的表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物微球，其特征在于，所述的乳酸-乙醇酸共聚物中，乳酸與乙醇酸的質(zhì)量百分比為85 : 15 40 : 60，重均分子量為3萬 30萬。
3. 如權(quán)利要求l所述的表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物微球，其特征在于，所述的穩(wěn)定劑為聚丙二醇與聚環(huán)氧乙烷的三嵌段共聚物，形式為PEO-PPO-PEO，其中聚丙二醇與聚環(huán)氧乙烷的質(zhì)量百分比為90 : 10 50 : 50，重均分子量為l萬 5萬。
4. 如權(quán)利要求l所述的表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物微球，其特征在于，所述的靶向物為具有生物靶向定位作用的生物制劑，包括免疫血球素，或尸胺，或小麥菌凝集素，或抗腫瘤抗體，或葉酸；所述的靶向物接枝在微球表面。
5. 如權(quán)利要求1至4任一權(quán)利要求所述的表面改性的乳酸_乙醇酸共聚物微球，其特征在于，所述的PLGA微球的直徑為0. 5 10 ii m。
6. —種如權(quán)利要求1所述的表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物微球的制備方法，其特征在于，包括如下步驟取一定量的采用常規(guī)乳液/溶劑蒸發(fā)法制備的PLGA微球，干燥后浸入含所述穩(wěn)定劑的水溶液中，并在其中加入一定量的連接劑及所述靶向物，4t:反應(yīng)12h，室溫懸蒸除去水分，乙醇沖洗3遍后干燥即得到表面改性的乳酸_乙醇酸共聚物的微球材料。
7. 如權(quán)利要求6所述的表面改性的乳酸一乙醇酸共聚物微球的制備方法，其特征在于，所述的常規(guī)乳液/溶劑蒸發(fā)法包括冷凍干燥及噴射干燥法，乳液可選擇一氯甲烷/水體系。
8. 如權(quán)利要求6所述的表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物微球的制備方法，其特征在于，所述的水溶液中的PLGA微球的含量為每毫升水溶液中加入10mgPLGA微球。
9. 如權(quán)利要求6所述的表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物微球的制備方法，其特征在于，所述的穩(wěn)定劑水溶液的質(zhì)量百分濃度為0. 01% 10% ;所述的靶向物投料量為加入PLGA微球質(zhì)量的0. 01% 0. 1%。
10. 如權(quán)利要求e所述的表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物微球的制備方法，其特征在于，所述的連接劑為雙官能團連接劑，是碳二亞胺(EDC)和N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)的組合物；所述的連接劑的總濃度為100mM，其中EDC和NHS的摩爾比為1:1。
全文摘要
一種表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物微球，其配方(質(zhì)量百分含量)乳酸-乙醇酸共聚物90％～97％；穩(wěn)定劑3％～10％；靶向物0.01％～0.1％。一種表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物微球的制備方法，包括如下步驟取一定量常規(guī)制備的PLGA微球，干燥后浸入含所述穩(wěn)定劑的水溶液中，并在其中加入一定量的連接劑及所述靶向物，4℃反應(yīng)12h，室溫懸蒸除去水分，乙醇沖洗3遍后干燥即得到表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物的微球材料。其優(yōu)點在于，它制備的表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物微球，具有良好的生物相容性、生物降解性及生物吸收性，可作為靶向藥物載體使用；制備方法簡單有效，制備的聚酯微球大小均一，尺寸單分散性好。
文檔編號A61K47/42GK101703780SQ200910209510
公開日2010年5月12日 申請日期2009年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月29日
發(fā)明者李立藏, 申孟芝, 許杉杉, 韓志超 申請人:無錫中科光遠生物材料有限公司