谷胱甘肽鳥氨酸鹽在制備治療或預防肝病的藥物中的用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體而言涉及一種谷胱甘肽鳥氨酸鹽在制備治療或預防肝病的藥物中的用途，尤其是在制備治療或預防肝損傷的藥物中的用途，本發(fā)明以四氯化碳所致大鼠急性肝損傷模型來評價谷胱甘肽鳥氨酸鹽的藥理作用，本發(fā)明還提供了一種谷胱甘肽鳥氨酸鹽的制備方法及其藥物組合物。
【專利說明】谷胱甘肽鳥氨酸鹽在制備治療或預防肝病的藥物中的用途

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體而言涉及谷胱甘肽鳥氨酸鹽在制備治療或預防肝病的 藥物中的用途，尤其是在制備治療或預防肝損傷的藥物中的用途。

【背景技術】
[0002] 谷胱甘肽，S卩Y -L-谷氨酰-L-半胱氨酰-甘氨酸，英文縮寫為GSH，也稱還原型谷 胱甘肽，它是生物體內(nèi)廣泛存在的一種生物活性物質(zhì)。谷胱甘肽具有抗氧化、清除自由基、 解毒、增強免疫力、延緩衰老、抗癌等功效。
[0003] 由于谷胱甘肽在溶液中的酸性較強，因此它通常以鈉鹽的形式給藥，如注射用還 原型谷胱甘肽鈉，其中鈉的含量約占7%。眾所周知，控制肝病患者的鈉鹽攝入是非常必要 的，因此應用谷胱甘肽鈉治療肝病患者存在一定的局限性。
[0004] L-鳥氨酸，即L-2, 5-二氨基戊酸，廣泛存在于生物體的多種組織和細胞中，在生 物體代謝中起到重要作用。鳥氨酸是尿素生成的中間產(chǎn)物，也是精氨酸、瓜氨酸等多種氨基 酸代謝的前體物質(zhì)，主要參與產(chǎn)尿素的鳥氨酸循環(huán)中，對體內(nèi)集聚的氨具有解毒作用，這對 肝細胞的保護具有非常重要的意義。鳥氨酸屬于堿性氨基酸，在水溶液中堿性較強，所以它 也常以鹽酸鹽或門冬氨酸鹽的形式給藥，門冬氨酸鳥氨酸在臨床上用于肝臟病變引起高血 氨癥的治療。
[0005] 日本專利JP45002399公開了一種經(jīng)由電滲析-離子交換來制備谷胱甘肽鳥氨酸 鹽的方法，中國專利CN101460159公開了一種疲勞緩解劑，其以鳥氨酸或其鹽以及谷胱甘 肽或其鹽作為有效成分?，F(xiàn)有技術未公開谷胱甘肽鳥氨酸鹽在制備治療或預防肝病的藥物 中的用途。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的第一方面提供谷胱甘肽鳥氨酸鹽在制備治療或預防肝病的藥物中的用 途。
[0007] 在本發(fā)明的一個實施方案中，所述谷胱甘肽鳥氨酸鹽中的鳥氨酸與谷胱甘肽的摩 爾比為0. 5?2:1，優(yōu)選為廣2:1，更優(yōu)選為2:1。
[0008] 在本發(fā)明的一個實施方案中，所述肝病為肝損傷，優(yōu)選為急性肝損傷。在本發(fā)明的 一個實施方案中，所述急性肝損傷為急性實驗性肝損傷，例如四氯化碳、D-半乳糖胺等所致 的急性實驗性肝損傷。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述急性肝損傷為急性藥物性肝損 傷，例如中藥、抗結核藥物、抗生素、腫瘤化療藥物、降糖藥、抗甲狀腺藥、抗抑郁藥、性激素 藥、降脂藥、抗高血壓藥、消炎鎮(zhèn)痛類藥物、麻醉藥等所致的急性藥物性肝損傷。
[0009] 本發(fā)明所述的谷胱甘肽可以是發(fā)酵產(chǎn)生的，也可以是固定化酶轉(zhuǎn)化的，也可以是 化學合成的，其中谷胱甘肽的純度在90%以上，優(yōu)選在95%以上，最優(yōu)選在98%以上；其中鈉 離子的含量不大于1%，優(yōu)選不大于〇. 5%，最優(yōu)選不大于0. 1%。
[0010] 本發(fā)明所述的鳥氨酸可以是游離的，也可以是通過鳥氨酸鹽制備而來的，其中鳥 氨酸鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；醋酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬 酸鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽、a ?酮戊二酸鹽、葡萄糖酸鹽、辛酸鹽等有機酸鹽，優(yōu)選使用鳥氨酸 鹽酸鹽。鳥氨酸鹽的純度在90%以上，優(yōu)選在95%以上，最優(yōu)選在98%以上。
[0011] 本發(fā)明的另一方面提供一種用于治療肝病的藥物組合物，其包括治療上有效量的 谷胱甘肽鳥氨酸鹽，并任選包括一種或多種賦形劑。
[0012] 在本發(fā)明的一個實施方案中，所述谷胱甘肽鳥氨酸鹽中的鳥氨酸與谷胱甘肽的摩 爾比為0. 5?2:1，優(yōu)選為廣2:1，更優(yōu)選為2:1。
[0013] 在本發(fā)明的一個實施方案中，所述肝病為肝損傷，優(yōu)選為急性肝損傷。在本發(fā)明的 一個實施方案中，所述急性肝損傷為急性實驗性肝損傷，例如四氯化碳、D-半乳糖胺等所致 的急性實驗性肝損傷。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述急性肝損傷為急性藥物性肝損 傷，例如中藥、抗結核藥物、抗生素、腫瘤化療藥物、降糖藥、抗甲狀腺藥、抗抑郁藥、性激素 藥、降脂藥、抗高血壓藥、消炎鎮(zhèn)痛類藥物、麻醉藥等所致的急性藥物性肝損傷。
[0014] 本發(fā)明的藥物組合物可包括多種劑型，例如液體制劑（例如注射劑或輸液）、固體 制劑（例如片劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、散劑）等，其中注射劑中常使用的賦形劑包括溶 劑、增溶劑、防腐劑、抗氧化劑、等滲調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑等；其中片劑中常使用的賦形劑 包括稀釋劑、潤濕劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑等。本發(fā)明的藥物組合物可采用本領域公知的 制劑技術進行制備。例如對于注射劑，將注射液按處方配制后進行過濾、灌封、滅菌即得。對 于片劑，可采用制粒壓片法（濕法制?；蚋煞ㄖ屏＃┗蛑苯訅浩ǎǚ勰┲苯訅浩ɑ虬?干式顆粒壓片法）進行制備，任選對片劑進行包衣。具體賦形劑的選擇以及具體的制劑技 術可參考崔福德主編的《藥劑學》，第6版，人民衛(wèi)生出版社。
[0015] 本發(fā)明的藥物組合物可通過多種方式給藥，給藥方式包括但不限于靜脈內(nèi)、腹膜 內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或口服給藥。優(yōu)選采用靜脈內(nèi)給藥或口服給藥的方式。
[0016] 本發(fā)明再一方面提供含谷胱甘肽鳥氨酸鹽的藥物組合物在制備治療或預防肝病 的藥物中的用途。
[0017] 在本發(fā)明的一個實施方案中，所述谷胱甘肽鳥氨酸鹽中的鳥氨酸與谷胱甘肽的摩 爾比為0. 5?2:1，優(yōu)選為廣2:1，更優(yōu)選為2:1。
[0018] 在本發(fā)明的一個實施方案中，所述肝病為肝損傷，優(yōu)選為急性肝損傷。在本發(fā)明的 一個實施方案中，所述急性肝損傷為急性實驗性肝損傷，例如四氯化碳、D-半乳糖胺等所致 的急性實驗性肝損傷。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述急性肝損傷為急性藥物性肝損 傷，例如中藥、抗結核藥物、抗生素、腫瘤化療藥物、降糖藥、抗甲狀腺藥、抗抑郁藥、性激素 藥、降脂藥、抗高血壓藥、消炎鎮(zhèn)痛類藥物、麻醉藥等所致的急性藥物性肝損傷。
[0019] 在本發(fā)明的一個具體實施方案中，以四氯化碳所致大鼠急性肝損傷模型來評價谷 胱甘肽鳥氨酸鹽的藥理作用，并同時與谷胱甘肽、鳥氨酸鹽酸鹽進行比較。出乎意料的，試 驗結果明確顯示谷胱甘肽鳥氨酸鹽的ALT抑制率和AST抑制率明顯高于谷胱甘肽或鳥氨酸 鹽酸鹽，說明谷胱甘肽鳥氨酸鹽在治療肝損傷方面具有顯著的協(xié)同作用。 具體實施例
[0020] 下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條 件或按照制造廠商所建議的條件。
[0021] 除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意 義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應用于本發(fā)明中。
[0022] 名詞術語：

【權利要求】
1. 谷胱甘肽鳥氨酸鹽在制備治療或預防肝病的藥物中的用途。
2. 權利要求1所述的用途，其特征在于，所述肝病是肝損傷。
3. 權利要求2所述的用途，其特征在于，所述肝損傷為急性肝損傷。
4. 權利要求1-3中任一項所述的用途，其特征在于，所述谷胱甘肽鳥氨酸鹽中的鳥氨 酸與谷胱甘肽的摩爾比為0. 5~2:1。
5. 權利要求4所述的用途，其特征在于，所述谷胱甘肽鳥氨酸鹽中的鳥氨酸與谷胱甘 肽的摩爾比為1~2:1。
6. 權利要求5所述的用途，其特征在于，所述谷胱甘肽鳥氨酸鹽中的鳥氨酸與谷胱甘 肽的摩爾比為2:1。
7. -種用于治療肝病的藥物組合物，其包括治療上有效量的谷胱甘肽鳥氨酸鹽，并任 選包括一種或多種賦形劑。
8. 權利要求7的藥物組合物，其特征在于，所述肝病為肝損傷。
9. 權利要求7-8中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述谷胱甘肽鳥氨酸鹽中 的鳥氨酸與谷胱甘肽的摩爾比為〇. 5~2:1。
【文檔編號】A61K38/06GK104415322SQ201310389246
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年9月2日 優(yōu)先權日:2013年9月2日
【發(fā)明者】馮軍, 張喜全, 吳勇, 夏春光, 徐宏江, 宋偉, 蔡雙明, 李觀林, 張穎 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司