專利名稱：一種頭孢噻呋酸長效注射液的制備方法
技術(shù)領域：
:本發(fā)明屬于醫(yī)藥制備技術(shù)領域，涉及一種頭孢噻呋酸長效注射液的制備方法，采用環(huán)糊精包合技術(shù)與溫敏型原位凝膠緩釋技術(shù)相結(jié)合，提供一種新型頭孢噻呋長效注射液的生產(chǎn)工藝。
背景技術(shù)：
:頭孢噻呋為動物專用第三代抗生素，頭孢噻呋藥物原形為頭孢噻呋酸，不溶于水，頭孢噻呋鈉鹽即頭孢噻呋鈉易溶于水，溶解后穩(wěn)定性差，注射需現(xiàn)用現(xiàn)配，且注射后半衰期短，需頻繁給藥；頭孢噻呋鹽酸鹽即鹽酸頭孢噻呋難溶于水，常用于制備鹽酸頭孢噻呋長效混懸注射液。臨床常規(guī)制劑主要有頭孢噻呋鈉凍干粉，注射給藥需每日一次，頻繁的注射給藥產(chǎn)生的應激對治療效果有一定的影響，且動物生長受到不同程度的抑制，導致經(jīng)濟效益
降低；現(xiàn)有的國內(nèi)頭孢噻呋長效混懸注射液“速|(zhì)&治#”采用固體分散技術(shù)以氫化蓖麻油
為緩釋載體，通過有機試劑乳化制備鹽酸頭孢噻呋長效制劑，有機試劑的添加增強制劑毒性，且制劑分層，使用前需搖勻，易導致注射不均；進口的頭孢噻呋長效制劑應用較多的是
美國輝瑞動物保健公司的Excede'該產(chǎn)品以頭孢噻呋酸制備頭孢噻呋晶體游離酸，雖克
服頭孢噻呋肌肉注射半衰期短的不足，但制劑有局部刺激性，單點注射不能超過2mL，使用前需搖勻，制劑粘度大，注射相對困難，且其價格高昂，降低生產(chǎn)的經(jīng)濟效益。因此，研究開發(fā)一種新型頭孢噻呋酸長效注射液的制備方法具有重要的臨床意義
發(fā)明內(nèi)容
:
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺點，尋求設計提供一種新型頭孢噻呋酸長效注射液的制備方法，采用包合技術(shù)與原位凝膠緩釋技術(shù)相結(jié)合制備肌注后能在體內(nèi)相變形成原位凝膠的頭孢噻呋酸長效注射液，克服頭孢噻呋酸溶解度差和頭孢噻呋酸肌肉注射后半衰期短的不足，解決現(xiàn)有頭孢噻呋長效制劑的毒性、注射局部刺激性和制劑分層問題。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的具體工藝步驟為:( I )、將頭孢噻呋酸和2-羥丙基-β -環(huán)糊精按摩爾質(zhì)量比為1:1 2的比例放入球磨機中混勻，室溫下充分研磨，充分混勻過篩得到頭孢噻呋酸包合物；(2)、將海藻酸鈉溶解于無菌水后加入泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，在4°C溫度條件下儲存12 24h，使泊洛沙姆407和泊洛沙姆188完全溶解后在121°C溫度下滅菌，冰浴冷卻得到透明溶液；(3)、步驟(2)制得的將透明溶液在4°C溫度和150r/min轉(zhuǎn)速條件下磁力攪拌后，按海藻酸鈉:頭孢噻呋酸=0.1 0.3:5 10的重量配比加入頭孢噻呋酸包合物，使頭孢噻呋酸包合物充分分散均勻后得到頭孢噻呋酸長效注射液。本發(fā)明制備的頭孢噻呋酸長效注射液各組分的重量百分比分別為:頭孢噻呋酸為5 10%，2-羥丙基-β -環(huán)糊精為13 28%，泊洛沙姆407為20 30%，泊洛沙姆188為2 5%，海藻酸鈉為0.1 0.3%，其余為無菌水，總量為100%ο本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其制備工藝簡單，產(chǎn)品肌肉注射半衰期長，頭孢噻呋酸的溶解度高，解決了現(xiàn)有頭孢噻呋長效制劑的毒性、注射局部刺激性和制劑分層問題，生產(chǎn)和治療成本低，治愈率高，環(huán)境友好。
具體實施方式
:下面通過實施例對本發(fā)明作進一步說明。實施例1:本實施例制備頭孢噻呋酸長效注射液的具體工藝步驟為:(1)、將頭孢噻呋酸0.5(^和1.40g 2-羥丙基-β-環(huán)糊精放入球磨機中混勻，室溫下研磨15min，充分混勻過篩得到頭孢噻呋酸包合物；(2)、將0.0lg海藻酸鈉溶解于6g無菌水后加入2.0Og泊洛沙姆407和0.25g泊洛沙姆188，4°C冰箱儲存24h使其完全溶解后121°C高壓滅菌，冰浴冷卻得到透明溶液；(3)、將透明溶液在4°C和150r/min條件下磁力攪拌,加入1.90g頭孢噻呋酸包合物，使頭孢噻呋酸包合物充分分散，待分散均勻后加無菌水定容至10mL。本實施例制備的頭孢噻呋酸注射液的各組分的重量百分比為:頭孢噻呋酸為
5.0%，2-羥丙基-β -環(huán)糊精為14.0%，泊洛沙姆407為20%，泊洛沙姆188為2.5%，海藻酸鈉為0.1%，其余為無菌水，總量為100%。實施例2:`本實施例的制備工藝同實施例1，其產(chǎn)品注射液中各成分的重量百分比分別是頭孢噻呋酸為10%，2-羥丙基-β -環(huán)糊精為20%，泊洛沙姆407為25%，泊洛沙姆188為4%，海藻酸鈉為0.3%，其余為無菌水，總量為100%。本實施例制備的頭孢噻呋酸長效注射液分別在嶗山奶山羊頸部三角區(qū)肌肉注射后藥代動力學研究表明，以5mg/kg體重肌肉注射頭孢噻呋酸長效注射液，藥物消除半衰期為17.13h,0.2yg/mL的最低殺菌血藥濃度至少可維持48h，頭孢噻呋酸長效注射液消除半衰期和殺菌維持時間長，生物利用度高；對臨床仔豬白痢的藥效學試驗顯示，制備的頭孢噻呋酸長效注射液5mg/kg每三天給藥一次,與同劑量頭孢噻呋鈉一天給藥一次相比,6天后治愈率分別為87.5%和72.5%。本實施例采用高效液相色譜法(HPLC)測得頭孢噻呋酸水中溶解度為0.03mg/mL,制備成頭孢噻呋酸包合物后溶解度為2.18mg/mL，增溶72.7倍。本實施例制備的頭孢噻呋酸長效注射液相變溫度為3 5.5 °C，穩(wěn)態(tài)粘度為
0.28Pa *s，注射后易在體內(nèi)隨溫度升高形成原位凝膠，注射粘度較小，室溫長期放置性質(zhì)考察結(jié)果顯示，藥物分散良好，無明顯分層現(xiàn)象。本實施例制備的頭孢噻呋酸長效注射液對家兔肌肉注射的局部刺激性試驗顯示，注射局部肌肉與生理鹽水對照組相比外觀無明顯變化，組織學考察肌肉無壞死，僅有極少的炎性細胞浸潤，說明局部注射無刺激性。
權(quán)利要求
1.一種頭孢噻呋酸長效注射液的制備方法，其特征在于具體工藝步驟為: (I )、將頭孢噻呋酸和2-羥丙基-β -環(huán)糊精按摩爾質(zhì)量比為1:1 2的比例放入球磨機中混勻，室溫下充分研磨，充分混勻過篩得到頭孢噻呋酸包合物； (2)、將海藻酸鈉溶解于無菌水后加入泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，在4°C溫度條件下儲存12 24h，使泊洛沙姆407和泊洛沙姆188完全溶解后在121°C溫度下滅菌，冰浴冷卻得到透明溶液； (3)、步驟(2)制得的將透明溶液在4°C溫度和150r/min轉(zhuǎn)速條件下磁力攪拌后，按海藻酸鈉:頭孢噻呋酸=0.1 0.3:5 10的重量配比加入頭孢噻呋酸包合物，使頭孢噻呋酸包合物充分分散均勻后得到頭孢噻呋酸長效注射液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢噻呋酸長效注射液的制備方法，其特征在于制備的頭孢噻呋酸長效注射液各組分的重量百分比分別為:頭孢噻呋酸為5 10%，2-羥丙基-β-環(huán)糊精為13 28%，泊洛沙姆407為20 30%，泊洛沙姆188為2 5%，海藻酸鈉為0.1 .0.3%，其余為無 菌水，總量為100%。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制備技術(shù)領域，涉及一種頭孢噻呋酸長效注射液的制備方法，先將頭孢噻呋酸和2-羥丙基-β-環(huán)糊精按摩爾質(zhì)量比為1:1～2的比例放入球磨機中混勻，室溫下充分研磨，充分混勻過篩得到頭孢噻呋酸包合物；中將海藻酸鈉溶解于無菌水后加入泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，在4℃溫度條件下儲存12～24h，使泊洛沙姆407和泊洛沙姆188完全溶解后在121℃溫度下滅菌，冰浴冷卻得到透明溶液后在4℃溫度和150r/min轉(zhuǎn)速條件下磁力攪拌，按海藻酸鈉頭孢噻呋酸=0.1～0.35～10的重量配比加入頭孢噻呋酸包合物，使頭孢噻呋酸包合物充分分散均勻后得到頭孢噻呋酸長效注射液；其制備工藝簡單，產(chǎn)品肌肉注射半衰期長，頭孢噻呋酸的溶解度高，生產(chǎn)和治療成本低，治愈率高，環(huán)境友好。
文檔編號A61K47/40GK103230364SQ20131017493
公開日2013年8月7日 申請日期2013年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月13日
發(fā)明者劉煥奇, 高存帥, 曲志娜, 劉萌萌, 趙思俊 申請人:青島農(nóng)業(yè)大學