N′-芳甲酰基鄰吡啶酰肼衍生物及其制法和藥物組合物與用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了式I所示的N′-芳甲?；忂拎ｋ卵苌铮淇伤幱名}，及其制備方法，含有一個(gè)或多個(gè)這化合物的組合物，和該類化合物在治療與蛋白激酶有關(guān)的疾病如免疫失調(diào)和腫瘤疾病方面的用途。
【專利說明】Ν'-芳甲?；忂拎ｋ卵苌锛捌渲品ê退幬锝M合物 與用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及式I所示的Ν'-芳甲酰基鄰吡啶酰肼衍生物，其可藥用鹽，及其制備 方法，含有一個(gè)或多個(gè)這化合物的組合物，和該類化合物在治療與蛋白激酶有關(guān)的疾病如 免疫失調(diào)和腫瘤疾病方面的用途，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。 發(fā)明背景
[0002] 最近幾年，由于對(duì)酶和其它一些與疾病相關(guān)的生物分子的認(rèn)識(shí)的提高，極大地促 進(jìn)了治療疾病的新藥的發(fā)現(xiàn)或發(fā)展，蛋白激酶就是一種廣泛研究的重要的一類，它是一個(gè) 大家族，與細(xì)胞內(nèi)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的控制有關(guān)。由于它們的結(jié)構(gòu)和催化功能的保守性它 們被認(rèn)為從一個(gè)共同的祖先基因進(jìn)化而來。幾乎所有激酶都含有一個(gè)相似的250-300個(gè)氨 基酸催化域。這些蛋白激酶按照磷酸化底物的不同被分成多個(gè)家族，如蛋白酪氨酸激酶，蛋 白絲氨酸/蘇氨酸激酶，類脂等。一般，蛋白激酶通過影響一個(gè)磷?；鶑囊粋€(gè)核苷三磷酸轉(zhuǎn) 移到一個(gè)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相關(guān)的蛋白受體來介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這些磷?；录鳛榉?子開關(guān)調(diào)節(jié)靶蛋白的生物功能，最終被激發(fā)對(duì)各種細(xì)胞外和其它刺激作出反應(yīng)。激酶存在 于多層信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中，受體酪氨酸激酶位于腫瘤血管生成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的上游及腫瘤細(xì) 胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的上游。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶位于腫瘤及腫瘤血管生成細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn) 導(dǎo)路徑的下游。研究表明通過在上游阻滯VEGFR及TOGF受體，在下游阻滯Raf / ΜΕΚ / ERK，能夠同時(shí)減少腫瘤的血管生成并抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制，從而阻礙腫瘤的生長。
[0003] Raf激酶是由原癌基因 raf編碼的蛋白產(chǎn)物，由648個(gè)氨基酸組成，分子量為 70000?74000D，其結(jié)構(gòu)中含有3個(gè)保守區(qū)，分別為CR1(61?194D)、CR2(254?269D)、 CR3 (335?627D)。CR1位于其分子氨基端，富含半胱氨酸，含有鋅指樣結(jié)構(gòu)，與蛋白激酶C 的配體結(jié)合區(qū)結(jié)構(gòu)相似，是活化的Ras與Raf-Ι蛋白激酶結(jié)合的主要部位。CR2亦靠近氨基 端，富含絲氨酸和蘇氨酸。CR3位于其分子的羧基端，是蛋白激酶的催化功能區(qū)。作為Ras / Raf / MEK / ERK通路中的一個(gè)關(guān)鍵激酶，Raf可通過依賴或不依賴Ras的方式發(fā)揮其信號(hào) 傳導(dǎo)調(diào)節(jié)作用。作為Raf激酶的下游底物，激活的MEK磷酸化ERK，調(diào)節(jié)各種細(xì)胞功能。一 旦該通路發(fā)生過度激活，則引起細(xì)胞增殖加速與細(xì)胞生存期延長，從而導(dǎo)致腫瘤的生成。
[0004] 研究表明，80%以上的癌基因和原癌基因存在于人的癌編碼蛋白酪氨酸激酶 (PTK)中，人類各種癌癥的產(chǎn)生和發(fā)展是和來自于蛋白酪氨酸激酶的異常細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)有 關(guān)的，惡性細(xì)胞的一個(gè)主要特點(diǎn)是酪氨酸激酶活性的增加。因此，抑制酪氨酸激酶的活化或 阻斷其信號(hào)傳導(dǎo)路徑成為控制腫瘤的新途徑。
[0005] 內(nèi)皮生長因子受體（EGFR)是一種蛋白酪氨酸激酶受體（RTK)，位于第7號(hào)染色 體pl3?q22區(qū)，全長200kb，由28個(gè)外顯子組成，編碼1186個(gè)氨基酸，其糖蛋白分子量約 170kDa，廣泛分布于除成熟骨骼肌細(xì)胞、體壁內(nèi)胚層和造血組織以外的所有組織細(xì)胞。EGFR 家族有 4 個(gè)結(jié)構(gòu)相似的受體分子：ErbBl (EGFR)、ErbB2 (HER2)、ErbB3 (HER3)、ErbtM(HER4)， 同屬于受體酪氨酸激酶（RTKS)。它們都含有1個(gè)胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，1個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和 1個(gè)具有酪氨酸激酶活性的胞漿結(jié)構(gòu)域。其胞內(nèi)區(qū)域與erbB癌基因產(chǎn)物高度同源。EGFR 的活化可以通過配體誘導(dǎo)的受體二聚化作用實(shí)現(xiàn)。ErbB受體家族中，除了 HER2外，其他 成員都有其相應(yīng)配體，各種各樣的配體是由對(duì)應(yīng)的跨膜蛋白前體經(jīng)過蛋白水解而來的，都 有1個(gè)EGF樣結(jié)構(gòu)域。與EGFR特異性結(jié)合的配體包括表皮生長因子（EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子 a (TGFa)、雙向調(diào)節(jié)蛋白（AR)、β-細(xì)胞素（BTC)、肝素結(jié)合EGF樣生長因子（HB-EGF)、表 皮調(diào)節(jié)素（EPR)等。胞外配體EGF (內(nèi)皮生長因子）與ErbB2特異性結(jié)合后引起ErbB2構(gòu) 型改變，導(dǎo)致受體二聚化從而活化它們的胞漿位點(diǎn)。ErbB2的胞內(nèi)區(qū)域酪氨酸磷酸化后進(jìn)而 活化第二信使轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過MAPK(絲裂原蛋白激酶）途徑誘導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)的活化（調(diào)節(jié)激酶 Erkl和Erl):通過TOK (磷脂酰肌醇激酶）途徑活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子JAK ;進(jìn)一步啟動(dòng)STAT1、 STATS3的轉(zhuǎn)錄活化子；另一方面，細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通過Grb2(生長因子受體結(jié)合蛋白）活化下 游的ERK(細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶），進(jìn)而介導(dǎo)ATF，NF-kB，Ap-l，C-fos和C-Jun的轉(zhuǎn)錄活化。 這些都是EGFR所介導(dǎo)的生長作用或致癌的基本下游途徑。異常的EGFR活化機(jī)制包括受體 本身的擴(kuò)增、受體配體的過表達(dá)、活化突變以及負(fù)性調(diào)節(jié)途徑的缺乏，因此EGFR誘導(dǎo)癌癥 至少通過3種機(jī)制：EGFR配體的過表達(dá)，EGFR的擴(kuò)增或EGFR的突變活化。在這3種機(jī)制 中，EGFR的突變活化是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞異常生物學(xué)行為的最主要因素。EGFR基因的某些突變 會(huì)導(dǎo)致受體效果增強(qiáng)和持續(xù)時(shí)間的延長。Lynch等證明變異受體并不影響受體蛋白質(zhì)的穩(wěn) 定性，通過Tyrl068磷酸化測(cè)定EGFR活化發(fā)現(xiàn)，野生型受體的活化15min即下調(diào)，而變異受 體表現(xiàn)出比正常EGFR高2倍的效應(yīng)，且超過3h的持續(xù)活化。
[0006] EGFR突變并沒有影響腫瘤細(xì)胞與TKI (酪氨酸激酶抑制劑）結(jié)合的能力。TKI對(duì) 那些因突變而導(dǎo)致EGFR活化的原因可以通過oncogeneaddiction模型來解釋。通過Ras. Raf-MEK. ERK1/ERK2、P13K. Akt、STAT3/STAT5 通路，EGFR 突變高度激活下游信號(hào)，啟動(dòng) EGFR 調(diào)節(jié)抗凋亡和生存信號(hào)，導(dǎo)致癌癥細(xì)胞變得依賴此信號(hào)以維持其生存一即具有癌基因（突 變的EG依賴的特征；當(dāng)使用特異性TKI阻斷EGFR信號(hào)后，將消除其增殖性影響和輸出生存 信號(hào)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。因此認(rèn)為，癌癥細(xì)胞中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的變異是出現(xiàn)藥物高敏感的 基礎(chǔ)。相反，正常細(xì)胞或非EGFR依賴的腫瘤細(xì)胞（對(duì)Gefitinib、Erlotinib無反應(yīng)）不受 影響。因?yàn)樯孢€受其他基因驅(qū)使，或者在EGFR抑制后能被其他的RTK所彌補(bǔ)。在癌基因 依賴模型中，細(xì)胞癌癥依賴的癌基因可以同時(shí)產(chǎn)生凋亡和生存2個(gè)信號(hào)的輸出。一般隋況 下，癌基因被激活。生存信號(hào)占主導(dǎo)地位，而凋亡信號(hào)處于相對(duì)低水平，使癌癥細(xì)胞維持生 長和增殖。當(dāng)癌基因急性失活后，在關(guān)鍵的窗口期，首先是生存迅速大幅度減弱。而凋亡信 號(hào)緩慢下降。因此導(dǎo)致信號(hào)不平衡（凋亡信號(hào)占主導(dǎo)），啟動(dòng)細(xì)胞發(fā)生不可逆的凋亡。研 究發(fā)現(xiàn)用酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼（gefitinib) /厄洛替尼（Erlotinib)治療NSCLC患 者，大約10 %患者表現(xiàn)出迅速而滿意的臨床效果，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這些患者絕大部分存在 EGFR基因突變。在目前已知與EGFR - TKI(內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑）有關(guān)的 基因突變局限于如下幾種：G719X(18外顯子），E746-A450缺失（19外顯子），L858R(21外 顯子），L861Q (21 外顯子），T790M(20 外顯子）和 D770-N771 (20 外顯子）。其中 E746-A450 缺失和L858R的突變與TKI的療效高度相關(guān)。Mitsudomi T，Yatabe Y對(duì)568例非小細(xì)胞肺 癌患者的分析結(jié)果：在所有非小細(xì)胞肺癌患者中大約90%的EGFR基因突變集中于19或21 外顯子中，其中19外顯子的缺失突變及21外顯子中的點(diǎn)突變的患者服用EGFR-TKI的有效 率均達(dá)到70%以上。近來的研究提示，EGFR外顯子20的插人性突變（D770-N771)可以使 受體對(duì)EGFR - TKI的敏感性降低100倍，臨床上也發(fā)現(xiàn)具有此突變的患者對(duì)EGFR - TKI治 療反應(yīng)不明顯。對(duì)外顯子20的擴(kuò)增產(chǎn)物進(jìn)行亞克隆分析發(fā)現(xiàn)，Τ790Μ突變是一個(gè)堿基對(duì)發(fā) 生從胞嘧啶核苷（C)到胸腺嘧啶核苷（Τ)的改變，在蛋白水平就是EGFR酪氨酸激酶功能域 790位點(diǎn)的蘇氨酸被蛋氨酸取代（T790M)，這種突變可使EGFR重新處于被激活狀態(tài)，從而導(dǎo) 致TKI的獲得性耐藥，耐藥的原因是突變導(dǎo)致EGFR結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，使TKI與其結(jié)合出現(xiàn)位 阻效應(yīng)。
[0007] 有研究提示KRAS突變可能是Gefitinib、Erlotinib原發(fā)耐藥的原因 。Helena linardou的Meta分析中總結(jié)了 1008例NSCLC患者的TKI治療效果，在發(fā)生K-ras突變的 165名患者中，94%的患者對(duì)TKI治療無明顯反應(yīng)。一般來講，KRAS和EGFR突變NSCLC是 相互排斥的.在不同的腫瘤亞型中存在明顯差異：EGFR突變主要見于不吸煙者，而KRAS突 變更常見于吸煙相關(guān)的癌癥。因?yàn)镵RAS突變總是發(fā)生于具有野生型EGFR的NSCLC中，所 以難以區(qū)分對(duì)EGFR-TKI不敏感到底是因?yàn)镵RAS突變，還是因?yàn)闊o EGFR突變。
[0008] 血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor， VEGFR)家族包含有3種亞型，S卩：VEGFR-1 (同時(shí)也可以寫作Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1) 和VEGFR-3(Flt - 4)，此外，還有神經(jīng)菌毛蛋白（neuropilin)l和2兩個(gè)協(xié)同受體。其 中VEGFR-1主要分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞、造血干細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞，可與VEGF-A、 VEGF-B和P1GF結(jié)合，主要與造血干細(xì)胞的生長調(diào)節(jié)有關(guān)。VEGFR-2主要分布在血管內(nèi)皮細(xì) 胞和淋巴內(nèi)皮細(xì)胞中，可以與VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E結(jié)合。VEGF刺激內(nèi)皮細(xì)胞增 殖、增加血管通透性和新血管生成的作用主要通過結(jié)合和激活VEGFR-2來實(shí)現(xiàn).與VEGFR-2 相比，VEGFR-1與VEGF的親和力高10倍，但調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的活性低很多，可能是對(duì)VEGFR-2 活性具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用。VEGFR-3主要表達(dá)在淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，能與VEGF-C和VEGF-D結(jié) 合，調(diào)控淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的生長。
[0009] 研究表明：當(dāng)腫瘤直徑大于2mm時(shí)，需要有新生血管來提供營養(yǎng)物質(zhì)和排泄代謝 廢物。VEGF / VEGFR信號(hào)通路在腫瘤血管的生成中起關(guān)鍵性作用，可以通過阻斷或干擾 VEGF / VEGFR信號(hào)通路抑制血管的新生，以達(dá)到控制腫瘤的生長的療效。與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒 性藥物相比，以VEGF / VEGFR-2為靶標(biāo)的抗腫瘤藥物有很大的優(yōu)勢(shì).在正常生理?xiàng)l件下， 血管新生只在創(chuàng)傷愈合和月經(jīng)周期等生理活動(dòng)中起作用，所以使用抗血管生成藥物治療腫 瘤，對(duì)人體毒性作用小，血管內(nèi)皮細(xì)胞與血液直接接觸，使藥物更加容易到達(dá)作用位點(diǎn).通 過目前對(duì)VEGF / VEGFR信號(hào)通路作用機(jī)制的了解，可以得到以下幾種可能的抑制劑研究 方向：a.利用單克隆抗體抑制VEGF或VEGFR，使其不能特異性結(jié)合，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)。當(dāng)然 也可以利用基因技術(shù)抑制它們的表達(dá)，減弱其活性。b.設(shè)計(jì)特定的小分子抑制劑，結(jié)合到 VEGFR胞外VEGF結(jié)合區(qū)域，競(jìng)爭(zhēng)性拮抗VEGF，同理，也可以是結(jié)合到VEGF上VEGFR的特定 結(jié)合域，競(jìng)爭(zhēng)性拮抗VEGFR。c.抑制VEGFR的胞內(nèi)激酶域，主要是ATP的結(jié)合位點(diǎn)，競(jìng)爭(zhēng)性 地拮抗ATP，使其無法提供磷酸基。d.抑制胞內(nèi)的VEGFR下游信號(hào)的關(guān)鍵性蛋白.考慮到 患者的依從性，能口服的小分子抑制劑可能具有良好的前景。
[0010] 血小板衍生生長因子（platelet, derived growth factor，F(xiàn)OGF)是誘導(dǎo)和促進(jìn) 血管形成作用最強(qiáng)、最專一的血管生長因子之一。roGF主要通過與roGF受體（PDGFR)結(jié) 合，進(jìn)而激活蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而發(fā)揮作用。TOGFR由α和β兩種亞基構(gòu)成，共有3 種二聚體（PDGFR-α α、α β、β β)，其中β β二聚體受體（PDGFR-β)最為重要，其分子 量約為180?190ku，屬于酪氨酸激酶受體（receptor tyrosine kinase，RTK)家族。FOGFR 在腫瘤形成和發(fā)展過程中也起著重要的作用。PDGFR- β的過度表達(dá)或過度活化均能刺激腫 瘤內(nèi)血管生成，促進(jìn)腫瘤生長。PDGFR-β是腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的分子標(biāo)志之一，在腫瘤新生 血管內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)，并與某些腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)。所以TOGFR-β是一 個(gè)較為理想的腫瘤靶向治療靶標(biāo)。
[0011] Raf激酶及其介導(dǎo)的Raf / MEK / ERK通路在腫瘤進(jìn)展及轉(zhuǎn)移過程中具有顯著作 用，且與諸多生長因子包括表皮生長因子（EGF)、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)及血小板生長 因子（PDGF)等密切相關(guān)。人們想了多種辦法來調(diào)節(jié)這一條通路，其中包括抑制Ras蛋白的 法尼基化、抑制Rat〃-1激酶（也稱C-RAF激酶）的表達(dá)、抑制Raf激酶和MEK激酶的活性。 上述的方法不僅抑制了 ERK的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而且成功抑制了異種移植腫瘤的生長。此外，現(xiàn)有 證據(jù)顯示，大部分腫瘤并非由單一信號(hào)傳導(dǎo)通路所支配，針對(duì)多靶點(diǎn)進(jìn)行抑制可能取得更 大療效。
[0012] 許多疾病是和蛋白激酶介導(dǎo)事件引發(fā)的不正常的細(xì)胞反應(yīng)相關(guān)聯(lián)的。這些疾病包 括，但不限于，腫瘤，炎癥疾病，免疫疾病，骨疾病，代謝疾病，神經(jīng)疾病，心腦血管疾病，激素 相關(guān)的疾病等。因此發(fā)現(xiàn)和尋找蛋白激酶抑制劑作為治療藥物是非常必要的。雖然許多發(fā) 明對(duì)本領(lǐng)域作出了很大貢獻(xiàn)，但為改進(jìn)藥物治療效果，本領(lǐng)域仍在繼續(xù)研究。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的目的在于提供通式I所示的Ν'-芳甲?；忂拎ｋ卵苌?，其可藥用 鹽。
[0014] 本發(fā)明的另一目的在于提供通式I所示的Ν'-芳甲?；忂拎ｋ卵苌锏闹?備方法。
[0015] 本發(fā)明的再一目的在于提供一種含有通式I所示的Ν'-芳甲?；忂拎ｋ卵?生物的藥物組合物。
[0016] 本發(fā)明的又一目的在于提供該類化合物在抗癌，及與蛋白激酶相關(guān)疾病的藥物中 的用途。
[0017] 為了完成本發(fā)明之目的，可采用如下技術(shù)方案：
[0018] 本發(fā)明是涉及具有通式I所示的下列結(jié)構(gòu)Ν'-芳甲?；忂拎ｋ卵苌铮?br> [0019]
【權(quán)利要求】
1. 式I所示的Ν'-芳甲酰基鄰吡啶酰肼衍生物及其可藥用鹽，
式中：Α可選自氫，鹵素，C1-6的烷基，三氟甲基，羥基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基， 三氟甲氧基，氰基，氨基，甲氨基，磺酰氨基，甲磺酰氨基，甲磺?；被酋；然?，酯基， 乙?；蓟?； η選自0-5的整數(shù)； X可選自氫，鹵素，甲基，三氟甲基； Ar可選自取代的或不取代的芳環(huán)和雜芳環(huán)；取代基選自：鹵素，C1-6的烷基，三氟甲 基，羥基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰氧基，氰基，硝基，硝酰氧基，氨基，甲氨基，二甲氨基， 磺酰氨基，甲磺酰氨基，對(duì)氰苯甲酰氨基，甲磺?；?，甲磺酰苯基，氨磺?；然?，酯基，乙 ?；?，苯甲?；蓟?，5, 6, 7, 8-四氫萘基，4-羥基-3, 5-二叔丁基苯甲酰胺基。
2. 依據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽，其特征在于， A選自氫，氟，氯，溴，甲基，異丙基，叔丁基，三氟甲基，羥基，甲氧基，乙氧基，異丙氧 基，三氟甲氧基，氰基，氨基，甲氨基，磺酰氨基，甲磺酰氨基，甲磺?；被酋；?，羧基，乙 醋基，乙醜基； η選自0-5的整數(shù)； X選自氫，F(xiàn)，Cl，fc，甲基，三氟甲基； Ar選自取代的或不取代的苯、吡啶、萘、吲哚、噻唑、苯并噻唑、呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、 吲唑，苯并咪唑、吡唑、苯并吡唑、嘧啶、噁唑、吡嗪、喹啉、喹唑啉，取代基選自鹵素、C1-6的 烷基、三氟甲基、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰氧基、氰基、硝基、硝酰氧基、氨基、甲氨基、 二甲氨基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、對(duì)氰苯甲酰氨基、甲磺酰基、甲磺酰苯基、氨磺?；Ⅳ?基、甲氧甲酰基、乙氧甲?；?、乙?；⒈郊柞；?、芳基、5, 6, 7, 8-四氫萘基、4-羥基-3, 5-二 叔丁基苯甲酰胺基。
3. 依據(jù)權(quán)利要求2的化合物及其可藥用鹽，其特征在于， A選自氫，氟，氯，溴，甲基，異丙基，叔丁基，三氟甲基，羥基，甲氧基，異丙氧基，三氟 甲氧基，氰基，甲氨基，磺酰氨基，甲磺酰氨基，甲磺?；?，氨磺酰基，羧基，乙酯基，乙?；?； η選自0-5的整數(shù)； X選自氫，F(xiàn)，C1，甲基，三氟甲基； Ar選自取代的或不取代的苯、吡啶、萘、吲哚、噻唑、呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吲唑，苯并 咪唑、吡唑、苯并吡唑、嘧啶、噁唑、卩比嗪、喹啉，取代基選自F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、叔丁基、三氟甲基、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰氧基、氰基、硝基、硝酰氧基、氨 基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、對(duì)氰苯甲酰氨基、甲磺?；?、甲磺酰苯基、氨 磺?；?、羧基、甲氧甲?；?、乙氧甲酰基、乙酰基、苯甲?；?、苯基、5, 6, 7, 8-四氫萘基、4-羥 基-3, 5-二叔丁基苯甲酰胺基。
4. 依據(jù)權(quán)利要求3的化合物及其可藥用鹽，其特征在于， A選自氫，氟，氯，溴，甲基，異丙基，叔丁基，三氟甲基，羥基，甲氧基，異丙氧基，三氟 甲氧基，氰基，甲氨基，甲磺酰氨基，甲磺?；被酋；然?，乙?；? η選自0-5的整數(shù)； X選自氫，F(xiàn)，C1，甲基，三氟甲基； Ar選自取代的或不取代的苯、吡啶、萘、吲哚、噻唑、呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吲唑，苯并 咪唑、吡唑、苯并吡唑、嘧啶、噁唑、吡嗪，取代基選自F、Cl、Br、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、 三氟甲基、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰氧基、氰基、硝基、硝酰氧基、氨基、甲氨基、二甲 氨基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、對(duì)氰苯甲酰氨基、甲磺?；?、甲磺酰苯基、氨磺?；?、羧基、甲 氧甲?；⒁已跫柞；⒁阴；?、苯甲?；⒈交?，5, 6, 7, 8-四氫萘基、4-羥基-3, 5-二叔丁 基苯甲酰胺基。
5. 依據(jù)權(quán)利要求4的化合物及其可藥用鹽，其特征在于， 其中A最優(yōu)選自氫，氟，氯，溴，甲基，異丙基，叔丁基，三氟甲基，羥基，甲氧基，三氟 甲氧基，氰基，甲氨基，甲磺?；?，氨磺?；然?，乙?；?； η選自0-5的整數(shù)； X最優(yōu)選自氫，F(xiàn)，C1，甲基，三氟甲基； Ar最優(yōu)選自取代的或不取代的苯、吡啶、萘、吲哚、噻唑、呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吲唑， 苯并咪唑、吡唑、苯并吡唑、嘧啶、噁唑、吡嗪，取代基選自F、Cl、Br、甲基、異丙基、叔丁基、三 氟甲基、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰氧基、氰基、硝基、硝酰氧基、氨基、甲氨基、二甲氨 基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、對(duì)氰苯甲酰氨基、甲磺?；?、甲磺酰苯基、氨磺?；?、羧基、甲氧 甲酰基、乙氧甲?；⒁阴；?、苯甲酰基、苯基，5, 6, 7, 8-四氫萘基、4-羥基-3, 5-二叔丁基 苯甲酰胺基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽，所述的化合物選自： 1-(4-(2-(2-(對(duì)甲氧苯甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲基 苯基）脲
1-(4-(2-(2- (6-羥基煙酰）肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲基 苯基）脲
1-(4-(2-(2-(吡啶-2-甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲基 苯基）脲
1-(4-(2-(2-(對(duì)二甲氨基苯甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟 甲基苯基）脲
1-(4-(2-(2- (5, 6, 7, 8-四氫萘-2-甲酰）肼羰基）吡啶-4-氧基）苯 基）-3- (4-氯-3-二氟甲基苯基）脲
1-(4-(2-(2-間羥基苯甲酰肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲基苯 基）脲
1- (4- (2- (2-(萘-2-甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3- (4-氯-3-三氟甲基苯 基）脲
1-(4-(2-(2-(吡啶-4-甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲基 苯基）脲
1-(4-(2-(2- (5-氟煙酰）肼羰基）批陡-4-氧基）苯基）_3_ (4-氯-3-二氟甲基苯 基）脲
1-(4-(2-(2- (6-氟煙酰）肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲基苯 基）脲 卜(4-(2-(2- (2, 3-二氯苯甲醜）餅撰基）批陡-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-二氟 甲基苯基）脲
1-(4-(2-(2- (2, 4-二氯苯甲酰）肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟 甲基苯基）脲
1-(4-(2-(2- (2, 6-二氯苯甲酰）肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟 甲基苯基）脲
1-(4-(2-(2- (3, 4-二氯苯甲酰）肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟 甲基苯基）脲
卜(4-(2-(2- (2, 5-二氯苯甲醜）餅撰基）批陡_4_氧基）苯基）-3-(4-氯_3_二氟 甲基苯基）脲
卜(4-(2-(2-(鄰氟苯甲醜)餅撰基）批陡_4_氧基）苯基）-3-(4-氯_3_二氟甲基苯 基）脲
1-(4-(2-(2-(鄰溴苯甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲基苯 基）脲 1-(4-(2-(2-(對(duì)氟苯甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲基苯 基）脲
1-(4-(2-(2-(對(duì)溴苯甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲基苯 基）脲
1-(4-(2-(2-(對(duì)乙酰氧苯甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲 基苯基）脈
1- (4- (2- (2-(對(duì)叔丁基苯甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3- (4-氯-3-三氟甲 基苯基）脈
1-(4-(2-(2-(對(duì)溴間二羥基苯甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三 氟甲基苯基）脲
卜(4-(2-(2-(鄰二氟甲基苯甲醜)餅撰基）批陡_4_氧基）苯基）-3-(4-氯_3_二氟 甲基苯基）脲
1-(4-(2-(2-(間三氟甲基苯甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟 甲基苯基）脲
1-(4-(2-(2-(對(duì)三氟甲基苯甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟 甲基苯基）脲
1-(4-(2-(2-(對(duì)氯間三氟甲基苯甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三 氟甲基苯基）脲
1-(4-(2-(2-(間二甲氨基苯甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟 甲基苯基）脲
1-(4-(2-(2-(對(duì)甲磺酰基鄰氯苯甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三 氟甲基苯基）脲
1-(4-(2-(2-(對(duì)甲氧基間羥基苯甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三 氟甲基苯基）脲
1-(4-(2-(2-(間二(三氟甲基)苯甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三 氟甲基苯基）脲
1-(4-(2-(2-(對(duì)氟鄰氯苯甲酰)肼羰基）批陡-4-氧基）苯基）_3_ (4-氯-3-二氟甲 基苯基）脈
1-(4-(2-(2-(對(duì)氟間氯苯甲酰)肼羰基）批陡-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-二氟甲 基苯基）脈
1-(4-(2-(2-(對(duì)氟鄰溴苯甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲 基苯基）脈
1-(4-(2-(2-(對(duì)溴間氟苯甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲 基苯基）脈
1-(4-(2-(2-(鄰氯苯甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲基苯 基）脲
1-(4-(2-(2-(對(duì)甲氧基間氟苯甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三 氟甲基苯基）脲
1-(4-(2-(2-(間甲氧甲?；郊柞?肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三 氟甲基苯基）脲
1-(4-(2-(2-(對(duì)甲磺?；郊柞?肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟 甲基苯基）脲
1-(4-(2-(2-(5-甲基吡嗪-2-甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三 氟甲基苯基）脲
1-(4-(2-(2-(間硝酰氧基苯甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟 甲基苯基）脲
1-(4-(2-(2-(卩引唑-3-甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲基 苯基）脲
1-(4-(2-(2- (2-甲基-4-甲磺苯基噻唑-5-甲酰）肼羰基）吡啶-4-氧基）苯 基）-3- (4-氯-3-二氟甲基苯基）脲
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基）-3-(4-(2-(2-(對(duì)氰基苯甲酰）肼羰基）吡啶-4-氧基） 苯基）脲
1- (4-氯-3-三氟甲基苯基）-3- (4- (2- (2-(對(duì)硝基苯甲酰）肼羰基）吡啶-4-氧基） 苯基）脲
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基）-3-(4-(2-(2-(2-苯甲?；郊柞＃╇卖驶┻拎?4-氧 基）苯基）脈
1- (4-氯-3-三氟甲基苯基）-3- (4- (2- (2-(對(duì)氨磺?；郊柞＃╇卖驶┻拎?4-氧 基）苯基）脈
1- (4- (2- (2-煙酰肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3- (4-氯-3-三氟甲基苯基）脲
1-(4-(2-(2-(對(duì)氯苯甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲基苯 基）脲
1-(4-(2-(2-(間氟苯甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲基苯 基）脲
1-(4-(2-(2-(對(duì)甲氧羰基苯甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟 甲基苯基）脲
1-(4-(2-(2-(間二硝基苯甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲 基苯基）脈
1-(4-(2-(2-(對(duì)甲基苯甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲基 苯基）脲
1-(4-(2-(2- (4-(對(duì)羥基間二叔丁基苯甲酰氨基）苯甲酰）肼羰基）吡啶-4-氧基） 苯基）-3-(4-氯-3-二氟甲基苯基）脲
1-(4-(2-(2- (4-(對(duì)氰基苯甲酰氨基）苯甲酰）肼羰基）吡啶-4-氧基）苯 基）-3- (4-氯-3-二氟甲基苯基）脲
1-(4-(2-(2-(對(duì)氯間二氟甲基苯甲酉先）餅撰基）批P定-4-氧基）_2_氟苯 基）-3- (4-氯-3-二氟甲基苯基）脲
1-(4-(2-(2-(對(duì)氯間二氟甲基苯甲酉先)餅撰基）批陡_4_氧基）苯基）_3_ (2, 4-二氟 苯基）脲
1-(4-(2-(2-(對(duì)氯間三氟甲基苯甲酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-三氟甲 基苯基）脈
1-(4-(2-(2-(對(duì)氯間三氟甲基苯甲酰）肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯苯 基）脲
1-(4-(2-(2-(對(duì)氯間三氟甲基苯甲酰）肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-甲 基_3_氯苯基）脲
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，所述的可藥用鹽包括：鹽酸鹽， 氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，甲磺酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，水楊酸鹽，氨基 酸鹽，枸杞酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽。
8. 制備權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的的所述化合物及其可藥用鹽的方法，選自如下5中方 法中任意一種：

9. 根據(jù)權(quán)利要求8的制備方法，其特征在于，路線1中步驟（a)中以酰肼1為原料，用 常見的方法與酰氯或酸酐或酸反應(yīng)很容易得到Ν'-芳甲?；卵苌?;步驟（b)中，與 對(duì)羥基苯胺衍生物在堿性環(huán)境下通過對(duì)酰肼2中的氯取代醚化得到化合物3,步驟（c)中可 通過CDI與取代的苯胺縮合生成脲衍生物I;也可與取代的苯基異氰酸酯通過親核加成反 應(yīng)得到脲衍生物I ;也可與取代的苯氨甲酸4-硝基苯酯通過親核取代反應(yīng)得到脲衍生物I。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8的制備方法，其特征在于，路線2中步驟（a)中以甲酯1為原料，通 過肼解得到酰肼化合物2 ;步驟（b)中，用常見的方法使化合物2與酰氯或酸酐或酸反應(yīng)很 容易得到Ν'-芳乙?；卵苌? ;步驟（c)中可通過⑶I與取代的苯胺縮合生成脲衍生 物I;也可與取代的苯基異氰酸酯通過親核加成反應(yīng)得到脲衍生物I ;也可與取代的苯氨甲 酸4-硝基苯酯通過親核取代反應(yīng)得到脲衍生物I。
11. 根據(jù)權(quán)利要求8的制備方法，其特征在于，路線3中步驟（a)中，以酯4或酰氯5為 原料，與Ν'-芳甲酰肼6反應(yīng)得到雙酰肼衍生物2 ;步驟（b)中，4-氨基苯酚衍生物在堿性 環(huán)境下通過對(duì)雙酰肼衍生物2中的氯取代醚化得到化合物3 ;步驟（c)中可通過⑶I與取代 的苯胺縮合生成脲衍生物I;也可與取代的苯基異氰酸酯通過親核加成反應(yīng)得到脲衍生物 I ;也可與取代的苯氨甲酸4-硝基苯酯通過親核取代反應(yīng)得到脲衍生物I。
12. 根據(jù)權(quán)利要求8的制備方法，其特征在于，路線4中步驟（a)中，酚化合物7在堿性 環(huán)境下通過對(duì)雙酰肼衍生物2中的氯取代醚化得到脲衍生物I ;步驟（b)中，酯化合物8與 Ν'-芳甲酰肼6反應(yīng)同樣得到脲衍生物I。
13. 根據(jù)權(quán)利要求8的制備方法，其特征在于，路線5中以酰肼9為原料，用常見的方法 將其與芳甲酸衍生物或酰氯或酸酐反應(yīng)很容易得到脲衍生物I。
14. 一種藥物的組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物及其可藥用 鹽和制劑學(xué)可接受的載體。
15. 權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽在制備預(yù)防和治療與蛋白激酶有關(guān) 的疾病的藥物中的應(yīng)用。
16. 權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽在制備預(yù)防和治療與酪氨酸激酶有 關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16的應(yīng)用，其特征在于，所述的與酪氨酸激酶有關(guān)的疾病選自腫瘤， 免疫失調(diào)、神經(jīng)疾病。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17的應(yīng)用，其特征在于，所述的腫瘤疾病選自肝癌，腎癌，肺癌、胰腺 癌、胃癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌及乳腺癌，卵巢癌，扁平細(xì)胞癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，頭頸部癌。
【文檔編號(hào)】A61K31/4406GK104109119SQ201310141617
【公開日】2014年10月22日 申請(qǐng)日期:2013年4月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月22日
【發(fā)明者】馮志強(qiáng), 陳曉光, 李燕, 張莉婧, 王克, 唐克 申請(qǐng)人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所