包括含鈣化合物和糖醇的微粒的制作方法【專利摘要】本發(fā)明涉及包括含鈣化合物和糖醇的微粒。本發(fā)明具體涉及包括具有規(guī)則形狀的含鈣化合物如鈣鹽作為治療和/或預(yù)防活性物質(zhì)和具有由SEM證明的微結(jié)構(gòu)的可藥用糖醇諸如例如山梨糖醇和/或異麥芽酮糖醇的粒狀材料和固體劑型，特別是片劑。本發(fā)明還涉及制備該粒狀材料和固體劑型的方法。該方法涉及通過輥碾壓實(shí)而將含鈣化合物和可藥用糖醇聚結(jié)。通過輥碾壓實(shí)得到的粒狀材料適用于將粒狀材料進(jìn)一步加工為例如片劑，如咀嚼片?！緦＠f明】包括含鈣化合物和糖醇的微粒[0001]本申請為國際申請PCT/DK2005/000338于2007年I月23日進(jìn)入中國國家階段、申請?zhí)枮?00580024852.3、發(fā)明名稱為“包括含鈣化合物和糖醇的微?！钡姆职干暾垺！?br>技術(shù)領(lǐng)域：
】[0002]本發(fā)明涉及粒狀材料(particulatematerial)和固體劑型,特別是片劑,其包括具有規(guī)則形狀的含鈣化合物如鈣鹽作為治療和/或預(yù)防活性物質(zhì)和具有由SEM證明的微結(jié)構(gòu)的可藥用糖醇諸如例如山梨醇和/或異麥芽酮糖醇(isomalt)。本發(fā)明還涉及制備該粒狀材料和固體劑型的方法。該方法涉及通過棍碾壓實(shí)(rollercompaction)使含鈣化合物和可藥用糖醇聚結(jié)(agglomeration)。通過棍碾壓實(shí)得到的粒狀材料適用于將粒狀材料進(jìn)一歩加工為例如片劑，如咀嚼片。[0003]本發(fā)明基于對含鈣化合物聚結(jié)的聚結(jié)エ藝的結(jié)果取決于含鈣化合物的特定形狀和在聚結(jié)エ藝中用作粘結(jié)劑的材料的微結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)?！?br>背景技術(shù)：
】[0004]鈣對體內(nèi)的許多關(guān)鍵作用是必不可少的，其為離子化鈣和鈣復(fù)合物形式(CampellAK.CIinScil987;72:l-10)。細(xì)胞行為和生長通過鈣進(jìn)行調(diào)節(jié)，鈣與肌鈣蛋白結(jié)合控制肌肉收縮和松弛(EbashiS.ProcRSocLondl980;207:259-86)。[0005]鈣選擇性通道是細(xì)胞膜的普遍特征，神經(jīng)組織的電活性和神經(jīng)分泌顆粒的放電是胞內(nèi)和胞外鈣水平之間的平衡的函數(shù)(BurgoyneRD.BiochimBiophysActal984;779:201-16)。激素的分泌以及關(guān)鍵酶和蛋白質(zhì)的活性取決于鈣。最終，作為磷酸鈣復(fù)合物的鈣賦予骨骼以硬度和強(qiáng)度(BoskeyAL.Springer,1988:171-26)。因為骨占身體總鈣量的超過99%，因此骨骼鈣還起到作為鈣的主要的長期儲庫的作用。[0006]鈣鹽諸如例如碳酸鈣用作鈣的來源，特別是對于患有骨質(zhì)疏松癥和處在骨質(zhì)疏松癥危險中的患者。另外，碳酸鈣在抗酸劑片劑中用作酸中和剤。[0007]另外，鈣還具有抗結(jié)腸內(nèi)癌的作用。數(shù)個初步研究已經(jīng)表明高鈣飲食或攝取鈣增補(bǔ)劑與結(jié)腸直腸癌的降低有夫。有越來越多的證據(jù)表明鈣與阿司匹林(ASA)及其它非甾體抗炎藥(NSAIDS)結(jié)合可減少結(jié)腸直腸癌的危險。[0008]最近的研究表明鈣可減輕經(jīng)前期綜合征(PMS)。ー些研究人員相信鈣調(diào)節(jié)的破壞是PMS癥狀發(fā)展過程中的基礎(chǔ)因素。在ー項研究中，在由全美中選出的絕經(jīng)前婦女組成的466人小組中，一半婦女跟蹤三個月經(jīng)周期并在整個周期中每天給予1200毫克的鈣增補(bǔ)劑。最終結(jié)果表明接受安慰劑的婦女中有48%患有PMS相關(guān)癥狀。而接受鈣片的婦女中只有30%患有PMS相關(guān)癥狀。[0009]鈣鹽諸如例如碳酸鈣用于片劑中，并且由于需要高劑量的鈣，這種片劑通常是咀嚼片形式。配制例如含有鈣鹽并具有令人愉快的味道和可接受的ロ感并且沒有特有的突出的似白堊性的味道或感覺的咀嚼片是ー項挑戰(zhàn)。[0010]另外，i)高劑量的碳酸鈣(通常為每天兩次300-600毫克的元素鈣，相當(dāng)于每天兩次750-1500毫克的碳酸鈣)，ii)具有規(guī)則形狀的碳酸鈣就壓片性質(zhì)如壓縮性而言的固有的較差性質(zhì)，這因此要求需要添加一種或多種可藥用的賦形劑以獲得適當(dāng)?shù)膲嚎s性，和iii)鈣鹽本身極差的味道或口感，特別是光澤黯淡發(fā)白(似白堊性)，使得難以制備具有方便患者使用的適當(dāng)小的尺寸的片劑。當(dāng)配制咀嚼片時，充分的味道掩蓋是另一個主要的挑戰(zhàn)。[0011]本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了通過使用包括含鈣化合物的聚結(jié)物(agglomerates)的粒狀物生產(chǎn)例如包含生理耐受性含鈣化合物的咀嚼片的容易的方法。粒狀物在不使用任何溶劑(如水)的情況下得到，但是涉及將含鈣化合物輥碾壓實(shí)以形成聚結(jié)物，其具有適當(dāng)?shù)挠糜谶M(jìn)一步加工為固體劑型諸如例如片劑的適當(dāng)?shù)男再|(zhì)。[0012]EP0054333(StaufferChemicalCompany)描述了通過棍碾壓實(shí)將憐酸鈣的細(xì)粒子壓縮以得到粉末的方法。得到的粉末具有比起始材料更大的堆密度，這使得其在生產(chǎn)藥物片劑時適合作為賦形劑。與EP0054333相反，本發(fā)明不采用以增加可藥用賦形劑的堆密度作為目的輥碾壓實(shí)，而是采用新的聚結(jié)方法，即，將粒子構(gòu)建成聚結(jié)物以增加平均粒徑到適于將材料進(jìn)一步加工為例如片劑，諸如例如具有可接受的味道和/或口感的咀嚼片的大小。[0013]先前已經(jīng)描述了含鈣化合物的性質(zhì)以及制備包括含鈣化合物的藥用組合物的方法對于獲得咀嚼片的可接受的味道和口感具有很大的重要性(W000/28973)。與W000/28973相反，本發(fā)明的方法不采用通過濕法制粒工藝將粒子結(jié)合在一起的步驟，這意味著可以在希望引入對濕氣敏感的物質(zhì)時有利地采用本發(fā)明的方法。這種物質(zhì)的例子是經(jīng)常在藥用劑型中與鈣鹽包括在一起的維生素D。本發(fā)明提供用于得到這種劑型的簡單的和成本有效的替代方法，無需涉及例如濕法制粒的步驟?！緦＠綀D】【附圖說明】[0014]圖1表示顆粒內(nèi)的山梨醇、顆粒外的山梨醇或沒有山梨醇作為粘結(jié)劑的應(yīng)用。研究片劑硬度作為壓縮力的函數(shù)。[0015]圖2表示壓縮力對粒徑分布的影響。[0016]圖3表示粒狀物的粒徑分布的變化對片劑硬度的影響。[0017]圖4表示山梨醇粒徑的變化。研究片劑硬度作為壓縮力的函數(shù)。[0018]圖5表示山梨醇的量的變化和微晶纖維素的添加。研究片劑硬度作為壓縮力的函數(shù)。[0019]圖6表示周圍空氣中的含水量對片劑硬度的影響。[0020]圖7表示加入其它糖醇即麥芽糖醇對片劑硬度的影響。[0021]圖8表示省略將38μm山梨醇團(tuán)塊破碎(lumbbreaking)對片劑硬度的影響。[0022]圖9表示粒狀物的粒徑分布的變化。研究對在壓片過程中抽樣測定維生素D3的影響。[0023]圖10表示混合聚維酮K30對片劑硬度的影響。[0024]圖11表示糖醇類型和粒徑的影響。Scoralite用作鈣來源。[0025]圖12表示糖醇類型和粒徑的影響。Merck2064用作鈣來源。[0026]圖13表示不同粒徑的山梨醇的顆粒外混合物的影響。Scoralite用作鈣來源。[0027]圖14表示山梨醇的顆粒內(nèi)或顆粒外混合物的顆粒大小的影響。Scoralite用作鈣來源。[0028]圖15表示具有規(guī)則形狀的碳酸鈣晶體的SEM照片(分別為Merck2064和bcoraliteノ。[0029]圖16表示具有微結(jié)構(gòu)的糖醇(分別為異麥芽酮糖醇和山梨醇)的SEM照片。[0030]圖17表示沒有微結(jié)構(gòu)的糖醇(分別為麥芽糖醇、木糖醇、和甘露醇)的SEM照片。[0031]圖18表示分別由Scoralite和山梨醇、和Merck2064和木糖醇組成的棍碾壓實(shí)材料的SEM照片。[0032]圖19表示糖醇的壓縮性質(zhì)。[0033]圖20表示使用ScoralitelB的穩(wěn)定性。[0034]圖21表示使用Merck2064的穩(wěn)定性。[0035]圖22表示混合時間對抗碎強(qiáng)度穩(wěn)定性的影響。[0036]圖23表示在有或沒有超級崩解劑(superdisintegrant)的存在下的吸水性的DVSMass繪圖。[0037]圖24表示本發(fā)明的片劑的適當(dāng)?shù)脑O(shè)計和尺寸。[0038]圖25表示如何通過在兩端提供`壓カ而將片劑斷開為基本上相同大小的兩部分。片劑具有圖24所示的設(shè)計?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0039]已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)將含鈣化合物與具有粘結(jié)性的可藥用糖醇一起輥碾壓實(shí)改善由此得到的壓縮物的藥學(xué)應(yīng)用性質(zhì)。如上所述，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，應(yīng)用輥碾壓實(shí)粉末的方法作為已知的制?；蛑屏７椒?即濕法制?；蛟谥苽淦瑒r使用干燥粘結(jié)劑直接壓縮)的替代方法。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)輥碾壓實(shí)的方法是非常溫和的方法，其不會破壞所得產(chǎn)品具有可接受的ロ感的可能性并且同時沒有突出的白堊樣味道或感覺。通常，采用輥碾壓實(shí)的目的是增加特定物質(zhì)或組合物的松密度，用于例如將松散材料轉(zhuǎn)變?yōu)楦菀子糜谏a(chǎn)藥用組合物的較小體積的材料。據(jù)本發(fā)明人所知，輥碾壓實(shí)還未曾被用作溫和的制粒方法，用于保持或不破壞材料(即含鈣化合物)的重要性質(zhì)，從而獲得可接受的味道、ロ感等。[0040]以制備具有可接受的味道和ロ感的小型片劑為目的，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)使用可藥用的糖醇作為聚結(jié)エ藝中的粘結(jié)材料特別合適。然而，為了獲得包含含鈣化合物的輥碾壓實(shí)組合物的適當(dāng)性質(zhì)，有兩個主要因素是重要的，即，含鈣化合物本身的性質(zhì)和在聚結(jié)エ藝中用作粘結(jié)劑的糖醇的選擇。為此目的，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在使用具有規(guī)則形狀的含鈣化合物(其本身具有非常差的壓縮性)吋，則(為了獲得可接受的最終結(jié)果)使用的糖醇具有微結(jié)構(gòu)，即具有在輥碾壓實(shí)エ藝過程中能夠有某些變形和在整個片劑中充分分布的結(jié)構(gòu)，從而在單個鈣(和糖醇)粒子之間建立充分的結(jié)合是非常重要的。[0041]在本發(fā)明的環(huán)境下，與含鈣化合物有關(guān)的術(shù)語“具有規(guī)則形狀”是用來表示單個粒子，其具有由SEM證明具有近似圓形或光滑的表面的諸如本文的圖15中所示的立方型晶體。規(guī)則形狀產(chǎn)生相對低的比表面積，即，低于1.5m2/g。[0042]在本發(fā)明的環(huán)境下，與糖醇有關(guān)使用的術(shù)語“微結(jié)構(gòu)”是用來表示糖醇的單一晶體是諸如包括更小單元的多個晶體或纖維晶體的多晶體，即，所述晶體具有可由SEM檢測的可識別的子結(jié)構(gòu)(如參見本文的圖16)。微結(jié)構(gòu)在輥碾壓實(shí)過程中能夠發(fā)生某種變形和能夠在整個片劑中充分分布，從而在單個鈣(和糖醇)粒子之間建立充分的結(jié)合。另外，需要充分的壓縮性，參見本文的實(shí)施例。[0043]另外，與藥物制劑領(lǐng)域中的常識相反，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)不適合使用通常推薦的標(biāo)準(zhǔn)性質(zhì)的糖醇如山梨醇。該標(biāo)準(zhǔn)性質(zhì)具有約300μm的平均粒徑，但是如本文中實(shí)施例中所示的，這種平均粒徑對于使山梨醇粒子能夠在含鈣化合物粒子周圍充分分布來說太大，產(chǎn)生在抗碎強(qiáng)度方面具有不能接受的性質(zhì)的片劑。粒徑(例如山梨醇的粒徑)必須小得多，以便獲得良好的可接受的抗碎強(qiáng)度。[0044]因此，本發(fā)明使用的可藥用糖醇具有至多約150μm的平均粒徑，諸如例如，至多約110μm、至多約100μm、至多約90μm、至多約80μm、至多約70μm、至多約60μm、至多約50μm、至多約40μm、至多約30μm、至多約20μm或約10μm。[0045]在具體的實(shí)施方案中，使用的可藥用糖醇具有約5到約150μπι的平均粒徑，諸如例如，約5到約110μm，或約5到約80μm。[0046]而且，可以預(yù)期使用例如粒徑小得多的山梨醇將導(dǎo)致穩(wěn)定性問題，因為眾所周知山梨醇是吸濕的并且較小粒徑增加表面積并從而增加從例如周圍環(huán)境吸收濕氣的危險。然而，如本文所述的，使用通過輥碾壓實(shí)包括含鈣化合物和例如具有充分低于300μm的平均粒度的山梨醇的組合物獲得的粒狀物制備的片劑具有穩(wěn)定的抗碎強(qiáng)度，即在將片劑在25°C和60%RH的開口陪替氏培養(yǎng)皿中儲存時，在從生產(chǎn)之后5天開始一直到其余儲存期(如I個月、3個月等)的時間段內(nèi)，片劑的抗碎強(qiáng)度改變至多50%，諸如例如，至多約40%、至多約30%、至多約20%、至多約15%、至多約10%。本發(fā)明的片劑的抗碎強(qiáng)度應(yīng)該為約70到約140N。[0047]這種改善的穩(wěn)定性表明如本文所述獲得的產(chǎn)品適于所謂的3區(qū)或4區(qū)的國家(如ICHQlF中定義的)，即，具有較高的平均溫度和相對濕度的國家。[0048]在一個方面中，本發(fā)明涉及制備包括一種或多種具有規(guī)則形狀的含鈣化合物作為活性物質(zhì)和一種或多種具有微結(jié)構(gòu)的可藥用糖醇的粒狀材料或固體劑型的方法，該方法涉及輥碾壓實(shí)包含含鈣化合物和糖醇的組合物。本發(fā)明還涉及所述的粒狀材料以及涉及基于該粒狀材料的固體劑型。使用的糖醇具有粘結(jié)性，并且如山梨醇和異麥芽酮糖醇的情況中那樣，優(yōu)選具有增甜性質(zhì)。[0049]為了實(shí)現(xiàn)令人滿意的結(jié)果，糖醇(粘結(jié)劑)必須以至少約5%w/w的濃度存在于粒狀材料中，諸如例如，至少約10%w/w、至少約15%w/w或至少約20%[0050]使用輥碾壓實(shí)作為聚結(jié)含鈣化合物的手段以獲得適于制備例如具有可接受的味道和口感的咀嚼片的粒狀材料有兩個關(guān)鍵參數(shù)，即碳酸鈣晶體的形狀和糖醇晶體的結(jié)構(gòu)。此外，可藥用糖醇(粘結(jié)劑)通常以約5%w/w或約10%w/w的最低濃度存在。[0051]另外，還已經(jīng)觀察到，在采用具有至少約0.7g/ml的堆密度的含鈣化合物(諸如例如Scoralite形式的碳酸鈣)時，則經(jīng)受輥碾壓實(shí)的組合物(包含含鈣化合物和糖醇)的松密度不比含鈣化合物本身的松密度(即輥碾壓實(shí)之前的松密度)顯著地更高。因此，在使用這種碳酸鈣時，輥碾壓實(shí)前后的松密度不能改變許多，即，以W4]X100%計算所獲得的粒狀材料與使用的含鈣化合物之間的堆密度變化至多約40%，諸如例如，至多約30%或至多約20%。[0052]如上所述，本發(fā)明涉及包括一種或多種具有規(guī)則形狀的含鈣化合物作為活性物質(zhì)和ー種或多種具有微結(jié)構(gòu)的可藥用糖醇的粒狀材料。通常，這種粒狀材料進(jìn)ー步加工為方便的劑型如片劑，并且這種片劑可具有適當(dāng)?shù)募夹g(shù)性能用于經(jīng)受通常的操作等。另外，當(dāng)制備咀嚼片時，片劑不能太硬，即，不能具有不能接受的高抗碎強(qiáng)度，從而使得它們難以被患者咀嚼。因此，重要的是平衡抗碎強(qiáng)度使其達(dá)到可接受的程度。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過對糖醇進(jìn)行兩種實(shí)驗，即，i)表明糖醇具有微結(jié)構(gòu)的SEM照片和ii)表明糖醇本身壓縮性的實(shí)驗，有可能確定特定糖醇是否適用于制備本發(fā)明的粒狀材料。為此目的，當(dāng)使用11，29_平面沖壓機(jī)和25kN的最大壓カ壓縮成含有100%w/w糖醇的片劑時,在使用Schleuniger硬度自動檢測儀4或Schleuniger片劑試驗儀6D并將片劑以最長尺寸與抗碎強(qiáng)度設(shè)備的鉗夾垂直放置時，可藥用糖醇具有在抗碎強(qiáng)度(按N計量)和7XIO3或更大的壓縮カ(按N計量)之間的相關(guān)性斜率。[0053]本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，輥碾壓實(shí)エ藝使用具有粘結(jié)性和增甜性質(zhì)的可藥用糖醇非常有利。適當(dāng)?shù)恼辰Y(jié)劑或甜味劑的例子包括山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇、果糖、乳糖醇、異麥芽酮糖醇、塔格糖和甘露醇。山梨醇具有0.55的增甜效果(與蔗糖相比)；麥芽糖醇具有〈I的增甜效果；木糖醇具有I的增甜效果，異麥芽酮糖醇具有〈0.5的增甜效果，等等。[0054]為了確?？伤幱锰谴荚谳伳雺簩?shí)過程中在單個含鈣化合物粒子之間的充分分布，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)粘結(jié)劑應(yīng)適當(dāng)?shù)鼐哂兄炼嗉s110的平均粒徑，諸如例如，至多約100Pm、至多約90iim、至多約80iim、至多約70ym、至多約60ym、至多約50ym、至多約40ym、至多約30um、至多約20iim或約10um。這種材料的例子是山梨醇和異麥芽酮糖醇。[0055]在文獻(xiàn)中(參見PharmaceuticalTechnology,volumel(tablettingtechnology),MichaelH.Rubinstein(ed.),EllisHorwoodLtd,1987),其中闡述了山梨醇具有良好的壓片性質(zhì)以及與該賦形劑的混合將提高片劑強(qiáng)度。然而，該文獻(xiàn)還闡述為了獲得這ー效果，山梨醇應(yīng)該具有通過噴霧干燥生產(chǎn)的“瞬吋”性質(zhì)。已經(jīng)描述了“瞬吋”山梨醇通過過篩分析確定的最佳粒徑的60-90%在212-500ym之間。片劑中的推薦濃度是30_80%。然而。在本發(fā)明的環(huán)境下，山梨醇可以在基于輥碾壓實(shí)的片劑中用作粘結(jié)劑(具有增甜性質(zhì))，并且與報告的山梨醇的應(yīng)用有重要的偏離是必要的:[0056]山梨醇應(yīng)該在含鈣化合物粒子`之間細(xì)碎地分散或分配，以確保最佳的或盡可能好的粘結(jié)；這導(dǎo)致對山梨醇粒徑的限制。[0057]相當(dāng)于Da5〈100ym的山梨醇的粒徑似乎是適當(dāng)?shù)?。粒徑采用MalvernMastersizer測量,粒徑以D(v;0.5)給出。[0058]山梨醇的濃度應(yīng)該超過5%w/w，并且約20%w/w似乎是很好的。[0059]如果使用上述的和相對大的粒徑分布，則具有上述“瞬吋”性質(zhì)的山梨醇完全失效。[0060]具體地，有兩種糖醇被證明適用于輥碾壓實(shí)エ藝，即，山梨醇和異麥芽酮糖醇。然而，預(yù)計其它糖醇也可獲得滿足以上標(biāo)準(zhǔn)的性質(zhì)，并且這種糖醇也被考慮適于本發(fā)明的應(yīng)用。以下是提及的滿足上述標(biāo)準(zhǔn)的其它糖醇。[0061]在具體的實(shí)施方案中，糖醇為山梨醇，特別是平均粒徑為約25到約50iim的山梨醇，諸如例如，約35到約45iim、或約30到約45ym的山梨醇。[0062]在另ー個實(shí)施方案中，糖醇為異麥芽酮糖醇，特別是平均粒徑為約20到約50的異麥芽酮糖醇，諸如例如，約25到約35um、或約20到約35ym的異麥芽酮糖醇。[0063]只要采用滿足上述標(biāo)準(zhǔn)的糖醇，有可能使用一種或多種不必要滿足這些標(biāo)準(zhǔn)但是具有其它作用如作為甜味劑的糖醇。這種糖醇典型地選自甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、肌醇和乳糖醇、及其混合物。例子為分別得自RoquetteFreres,Cerestar和SPIPolyolsInc.的Sorbitols、NeosorbP100T、SorbidexP1666B0、和SorbogemFinesCrystallineSorbitol;得自RoquetteFreres的MaltisorbP90(麥芽糖醇)；得自DaniscoSweeteners的XylitolCM50、FructofinCM(果糖)和LactitolCM50;分別得自Palatinit,ArlaFoods和Roquette,Freres的IsomaltST-PF、IsomaltDC100、GaioTagatose和Manitol。適當(dāng)?shù)奶腔辰Y(jié)劑/甜味劑的其它例子包括蔗糖、右旋糖。當(dāng)然還可以附加不滿足以上標(biāo)準(zhǔn)的山梨醇和異麥芽酮糖醇的具體性質(zhì)。[0064]在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的粒狀材料可包括山梨醇和木糖醇的混合物。在此情況下，山梨醇和木糖醇之間的重量比通常為約1:0.1到約1:1.5，諸如例如，約1:1。異麥芽酮糖醇和木糖醇的混合物也是適當(dāng)?shù)?，并且在此情況下，異麥芽酮糖醇和木糖醇之間的重量比通常為約1:0.1到約1:1.5，諸如例如，約1:1。[0065]以下給出的段落是對含鈣化合物的說明。然而，如本文前面所述的，用于本發(fā)明的輥碾壓實(shí)工藝的含鈣化合物具有規(guī)則的形狀，例如具有特定性質(zhì)的鈣鹽如碳酸鈣。在優(yōu)選的方面，鈣鹽是碳酸鈣，特別是具有相當(dāng)于ScoralitelB或Merck2064的形狀和平均粒度。在具體的實(shí)施方案中，碳酸鈣是ScoralitelB或Merck2064。[0066]然而，以上所述的碳酸鈣可與其它含鈣化合物混合使用，所述的其它含鈣化合物諸如例如本文在以下段落中提及的那些，特別是檸檬酸鈣、乳酸鈣、磷酸鈣(包括磷酸三鈣)、葡萄糖酸鈣、雙(氨基乙酸)鈣(bisglycinocalcium)、檸檬酸馬來酸鈣(calciumcitratemaleate)、輕磷灰石,包括其溶劑合物和混合物。[0067]通常，粒狀材料中的具有規(guī)則形狀的含鈣化合物的含量為約40%到約100%w/w，諸如例如，約45%到約98%w/w,約50%到約95%w/w,約55%到約90%w/w,或至少約60%w/w、至少約65%w/w、至少約70%w/w或至少約75%w/w。[0068]通過輥碾壓實(shí)獲得的粒狀材料可包括100%w/w的含鈣化合物，或者其可以占片劑中包含的含鈣化合物總量的約50%到約90%w/w，諸如例如約70到約80%w/w。因此，含鈣化合物總量的一部分可以在輥碾壓實(shí)之后加入。[0069]如上所述，在輥碾壓實(shí)工藝過程中，碳酸鈣和糖醇產(chǎn)生緊密接觸并且由于糖醇晶體的微結(jié)構(gòu)，糖醇晶體被擠壓在碳酸鈣晶體之間。因此，在壓縮成片劑時，粒狀材料的SEM照片表明可藥用糖醇的變形粒子的表面與一種或多種含鈣化合物的晶體表面緊密接觸。[0070]本發(fā)明的粒狀材料可另外包括一種或多種可藥用的賦形劑或添加劑，或包括一種或多種治療用、預(yù)防用和/或診斷用活性物質(zhì)。對于在本發(fā)明環(huán)境下適用的可藥用賦形劑的說明在本文中給出。[0071]感興趣的具體的活性物質(zhì)為維生素D。[0072]另外，將包含含鈣化合物和糖醇的組合物輥碾壓實(shí)以獲得本發(fā)明的粒狀材料得到具有如下流動性的粒狀材料，所述流動性使得，當(dāng)使用以每分鐘至少300片運(yùn)轉(zhuǎn)的壓片機(jī)從任選地與至多10%w/w(諸如例如,至多約7.5%w/w或至多約5%w/w)的助流劑混合的粒狀材料制備片劑時，獲得的片劑的質(zhì)量變化滿足歐洲藥典中的要求。壓片機(jī)可以在例如至少1000片/分鐘運(yùn)轉(zhuǎn)，諸如例如2000片/分鐘、3000片/分鐘、4000片/分鐘、5000片/分鐘、6500片/分鐘、等等。制備片劑過程中的保壓時間至多約I秒。[0073]在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的粒狀材料包含約60到約95%w/w的含鈣化合物和約5%到約40%w/w的可藥用糖醇,條件是總和不超過100%w/w。[0074]在另ー個具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的粒狀材料包含約60到約94%w/w的含鈣化合物，諸如例如約65%到約80%w/w;約5到約35%w/w的可藥用糖醇,諸如例如約15到約30%w/w;以及約1到約15%w/w的一種或多種可藥用的賦形劑和/或活性物質(zhì)，條件是各成分的總和等于100%w/w。[0075]更具體地，優(yōu)選本發(fā)明的粒狀材料包含約65%到約80%w/w的含鈣化合物，諸如例如，約70%到約75%w/w;和約15%到約25%w/w的山梨醇或異麥芽酮糖醇或其混合物，諸如例如約20到約25%w/w。[0076]本發(fā)明的粒狀材料可直接使用，但是通常將其制成適當(dāng)?shù)墓腆w劑型。為了制備劑型，可加入一種或多種可藥用賦形劑。劑型計劃用于ロ服給藥，例如作為單ー或多個單位劑型的形式，諸如例如，片劑、膠囊、小袋、小珠、丸劑等的形式。[0077]在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的固體劑型為片劑形式。[0078]在具體的實(shí)施方案中，片劑具有基本上如本文中圖24所示的形狀和尺寸。該形狀特別設(shè)計成片劑能碎開為基本上具有相同大小的兩半，即包含基本上相同量的鈣。通過將片劑置于平面如桌子然后使用例如兩個手指同時撳壓片劑的每個端部提供破壞。由于片劑與桌子只在一個點(diǎn)上接觸，因此這是可能的。[0079]本發(fā)明的固體劑型可包含相當(dāng)于約300到約1200mg的鈣的ー種或多種含鈣化合物，諸如例如相當(dāng)于約400到約600mg的鈣。通常，劑型中一種或多種含鈣化合物的總濃度為約40%到約99%w/w，諸如例如，約45%到約98%w/w，約50%到約95%w/w，約55%到約90%w/w,或至少約60%w/w、至少約65%w/w、至少約70%w/w。[0080]在具體的實(shí)施方案中，劑型中包含的粒狀材料的總濃度為約65%到約100%w/w，諸如例如，約70%到約98%w/w、約75%到約95%w/w、約80%到約95%w/w或約85%到約95%w/w。[0081]在另ー個具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的固體劑型包含約60%到約95%w/w的含鈣化合物和約5%到約40%w/w的可藥用糖醇,條件是總和不超過100%w/w?；蛘?，固體劑型包含約60到約94%w/w的含鈣化合物，諸如例如約65%到約80%w/w的含鈣化合物；約5到約35%w/w的可藥用糖醇,諸如例如,約15到約30%w/w的可藥用糖醇；以及約I到約15%w/w的一種或多種可藥用賦形劑和/或活性物質(zhì)，條件是各成分的總和等于100%w/w。[0082]固體劑型的破裂面的SEM照片表明，變形的糖醇粒子的表面與一種或多種含鈣化合物的表面緊密接觸。[0083]如本文前述提及的，本發(fā)明的固體劑型是穩(wěn)定的。因此，當(dāng)片劑在25°C和60%RH的開ロ陪替氏培養(yǎng)皿中儲存時，在從生產(chǎn)之后的5天開始和經(jīng)過其余儲存期的時間內(nèi)，所述片劑的抗碎強(qiáng)度改變至多50%，諸如例如，至多約40%，至多約30%，至多約20%，至多約15%，至多約10%。如果在開ロ陪替氏培養(yǎng)皿中的整個儲存期(如I個月、3個月)過程中片劑具有約70到約140N的抗碎強(qiáng)度，則獲得可接受的穩(wěn)定性。[0084]在優(yōu)選的方面中，固體劑型為可咀嚼、可吮吸、和/或可吞咽的片劑形式。對于咀嚼片來說，重要的是味道，本發(fā)明的這種片劑必需在由至少6名檢測人員組成的專業(yè)人員/技術(shù)人員感官評價專門小組檢驗的在甜味、風(fēng)味和似白堊性方面具有可接受的味道。[0085]本發(fā)明的固體劑型可包括選自以下的甜味劑:右旋糖、果糖、甘油、葡萄糖、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、麥芽糖醇、麥芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、塔格糖、海藻糖、木糖醇、埃利坦(alitame)、天冬甜素、丁磺氨鉀、環(huán)己烷氨基磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸鹽(如環(huán)已烷氨基磺酸鈣、環(huán)已基氨基磺酸鈉)、新橙皮苷二氫查耳酮、索馬甜(thaumatin)、糖精、糖精鹽(如糖精銨、糖精鈣、糖精鉀、糖精鈉)、及其混合物。[0086]本發(fā)明還涉及制備上述定義的粒狀材料的方法，該方法包括輥碾壓實(shí)包括具有規(guī)則形狀的含鈣化合物和一種或多種具有微結(jié)構(gòu)的可藥用糖醇的組合物。在涉及粒狀材料的附加的權(quán)利要求和上述說明書中出現(xiàn)的涉及這個方面的細(xì)節(jié)可加以必要的改動適用于本發(fā)明的這個和其它方面。[0087]本發(fā)明另外的方面是將粒狀材料的生產(chǎn)和片劑的生產(chǎn)相聯(lián)合。通過在輥碾壓實(shí)器上使用小型輥，可以將粉末混合物直接轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w劑型，即片劑。[0088]本發(fā)明另外的方面是制備包括含鈣化合物的片劑的方法，該方法包括:[0089]i)制備本文定義的粒狀材料，[0090]ii)任選地混合一種或多種可藥用的賦形劑或添加劑和/或一種或多種活性物質(zhì)，和[0091]iii)將材料壓縮為片劑。[0092]通常，步驟iii)的壓縮在相對于片劑的直徑和所需高度進(jìn)行調(diào)節(jié)的壓力下進(jìn)行，使得在獲得具有約16mm直徑的片劑或為囊形(9.4X18.9mm)并且獲得的高度至多約IOmm(諸如例如，約9mm、約8mm、或約7mm、或約6mm)時,施加的壓力至多約80kN,諸如例如，至多70kN、至多60kN、至多50kN、至多40kN、至多30kN、或至多20kN。[0093]具體地，本發(fā)明涉及用于制備包括以下的片劑的方法:`[0094]i)碳酸鈣，[0095]ii)山梨醇和/或異麥芽酮糖醇，[0096]iii)維生素D，和[0097]iv)任選的一種或多種可藥用賦形劑。[0098]片劑可包括:[0099]i)約50%約90%w/w的含鈣化合物，[0100]ii)約5到約30%w/w的山梨醇和/或異麥芽酮糖醇，[0101]iii)約0.01到約l%w/w的維生素D,和[0102]iv)任選的一種或多種可藥用賦形劑，[0103]條件是各成分的總量相當(dāng)于約100%w/w。[0104]含鈣化合物[0105]在本發(fā)明生產(chǎn)的粒狀材料中包含的含鈣化合物是具有生理學(xué)耐受性的含鈣化合物，其具有治療和/或預(yù)防活性。[0106]鈣對體內(nèi)的許多關(guān)鍵作用是必不可少的，其為離子化鈣和鈣復(fù)合物形式(CampellAK.CIinScil987;72:l-10)。細(xì)胞行為和生長通過鈣進(jìn)行調(diào)節(jié)，鈣與肌鈣蛋白結(jié)合控制肌肉收縮和松弛(EbashiS.ProcRSocLondl980;207:259-86)。[0107]鈣選擇性通道是細(xì)胞膜的普遍特征，神經(jīng)組織的電活性和神經(jīng)分泌顆粒的放電是胞內(nèi)和胞外鈣水平之間的平衡的函數(shù)(BurgoyneRD.BiochimBiophysActal984;779:201-16)。激素的分泌以及關(guān)鍵酶和蛋白質(zhì)的活性取決于鈣。最終，作為磷酸鈣復(fù)合物的鈣賦予骨骼以硬度和強(qiáng)度(BoskeyAL.Springer,1988:171-26)。因為骨占身體總鈣量的超過99%，因此骨骼鈣還起到作為鈣的主要的長期儲庫的作用。[0108]鈣鹽諸如例如碳酸鈣用作鈣的來源，特別是對于患有骨質(zhì)疏松癥和處在骨質(zhì)疏松癥危險中的患者。另外，碳酸鈣在抗酸劑片劑中用作酸中和剤。[0109]如上所述，鈣在哺乳動物體內(nèi)，特別是人體內(nèi)具有許多重要的作用。另外，在許多動物模型中，長期的低鈣攝取導(dǎo)致骨質(zhì)減少。骨質(zhì)減少對松質(zhì)骨的影響大于對皮層質(zhì)骨的影響，并且不能通過鈣的增補(bǔ)完全逆轉(zhuǎn)。如果動物生長時鈣攝取減少則導(dǎo)致發(fā)育不良。在早產(chǎn)的人新生兒中，鈣攝取越高，則骨骼鈣增加提高越大，如果增加足夠高，可與妊娠期鈣潴留相等。在生長過程中，長期鈣質(zhì)缺乏引起佝僂病。在青春期前后的健康兒童中增補(bǔ)鈣都導(dǎo)致增加骨質(zhì)量。在青少年中，鈣攝取越高，則鈣潴留越大，在月經(jīng)初潮剛剛過后具有最高的鈣潴留。合起來，這些數(shù)據(jù)暗示了在認(rèn)為攝取足夠鈣的兒童和青少年中，通過增補(bǔ)含鈣的膳食可以優(yōu)化骨的峰質(zhì)量。涉及在生長過程中優(yōu)化鈣在骨骼中沉積的機(jī)制是未知的。它們大概是礦化過程的固有性質(zhì)，如果鈣供應(yīng)高，則所述礦化過程確保類骨質(zhì)(osteoid)的最佳鈣化。在鈣質(zhì)缺乏中影響生長發(fā)育不良的因素還是未知的，但是明顯牽涉調(diào)節(jié)骨骼大小的生長因子。[0110]在成人中，鈣增補(bǔ)將降低年齡相關(guān)性骨損失的速率(Dawson-HughesB.AmJClinNutl991;54:S274-80)。鈣增補(bǔ)對于不能和不會從食物中實(shí)現(xiàn)最佳鈣攝取的個體來說是重要的。另外，鈣增補(bǔ)在預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥等中是重要的。[0111]另外，鈣還具有抗結(jié)腸內(nèi)癌的作用。數(shù)個初步研究已經(jīng)表明高鈣飲食或攝取鈣增補(bǔ)劑與結(jié)腸直腸癌的降低有夫。有越來越多的證據(jù)表明鈣與阿司匹林(ASA)及其它非甾體抗炎藥(NSAIDS)結(jié)合可減少結(jié)腸直腸癌的危險。[0112]最近的研究表明鈣`可減輕經(jīng)前期綜合征(PMS)。ー些研究人員相信鈣調(diào)節(jié)的破壞是PMS癥狀發(fā)展過程中的基礎(chǔ)因素。在ー項研究中，在由全美中選出的絕經(jīng)前婦女組成的466人小組中，一半婦女跟蹤三個月經(jīng)周期并在整個周期中每天給予1200毫克的鈣增補(bǔ)劑。最終結(jié)果表明接受安慰劑的婦女中有48%患有PMS相關(guān)癥狀。而接受鈣片的婦女中只有30%患有PMS相關(guān)癥狀。[0113]鈣鹽諸如例如碳酸鈣用于片劑中，并且由于需要高劑量的鈣，這種片劑通常是咀嚼片形式。配制例如含有鈣鹽并具有令人愉快的味道和可接受的ロ感并且沒有特有的突出的似白堊性的味道或感覺的咀嚼片是ー項挑戰(zhàn)。[0114]用于本發(fā)明的含鈣化合物可以是例如雙(氨基こ酸)鈣、こ酸鈣、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸韓、檸檬酸蘋果酸韓、cornate韓、氟化韓、葡乳醒酸韓(calciumglubionate)、葡萄糖酸1丐、甘油磷酸1丐、磷酸氫1丐、輕磷灰石1丐(calciumhydroxyapatite)、乳酸|丐、乳糖酸鈣(calciumlactobionate)、乳糖葡萄糖酸|丐(calciumlactogluconate)、憐酸|丐、氧腦氨酸鈣(calciumpidolate)、硬脂酸鈣和磷酸三鈣。其它的鈣來源可能是水溶性鈣鹽，或諸如海藻酸鈣、鈣-EDTA等的復(fù)合物或含鈣有機(jī)化合物諸如例如有機(jī)磷酸鈣。不鼓勵使用骨粉、白云石及其它未精煉鈣來源，因為這些來源可能含有鉛及其它有毒污染物。然而這種來源如果被純化到所需程度則也可使用。[0115]含鈣化合物可單獨(dú)使用或與其它的含鈣化合物組合使用。[0116]特別感興趣的是雙(氨基乙酸)鈣、乙酸鈣、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、檸檬酸蘋果酸鈣、cornate鈣、氟化鈣、葡乳醛酸鈣、葡萄糖酸鈣、甘油磷酸鈣、磷酸氫鈣、羥磷灰石鈣、乳酸鈣、乳糖酸鈣、乳糖葡萄糖酸鈣、磷酸鈣、氧脯氨酸鈣、硬脂酸鈣和磷酸三鈣。還可以使用不同的含鈣化合物的混合物，從本文的例子顯然可知，碳酸鈣特別適用作含鈣化合物，并且碳酸鈣具有高的鈣含量。[0117]特別感興趣的是碳酸鈣。[0118]通常，根據(jù)本發(fā)明制備的片劑含有的含鈣化合物的量相當(dāng)于約100到約1000mgCa，諸如例如，約150到約800毫克，約200到約700毫克，約200到約600毫克，或約200到約500毫克Ca。[0119]碳酸鈣[0120]碳酸鈣可具有三種不同的晶體結(jié)構(gòu):方解石、文石和球文石(vaterite)。在礦物學(xué)上，這些是特定的礦物相，它們涉及晶體結(jié)構(gòu)中鈣、碳和氧原子的不同排列。這些不同相影響晶形的形狀和對稱性。例如，方解石以四種不同的形狀獲得:偏三角面體、棱柱體、球體和菱形體，并且文石晶體可作為例如離散的或集簇的針狀形狀獲得。還可獲得其它的形狀，諸如例如立方體形狀(ScoralitelA+B,得自Scora)。[0121]如本文中實(shí)施例所示，碳酸鈣的特別適當(dāng)?shù)男再|(zhì)是具有至多60μm平均粒徑的碳酸鈣，諸如例如，至多50μm或至多40μm。[0122]另外，感興趣的碳酸鈣的性質(zhì)是具有低于2g/mL的松密度。[0123]碳酸|丐2064Merck(得自Merck,Darmstadt,Germany)具有10-30μm的平均粒度，0.4到0.7g/mL的表觀松密度和0.3m2/g的比表面積；[0124]碳酸鈣2069Merck(得自Merck,Darmstadt,Germany)具有約3.9μm的平均粒度，0.4到0.7g/mL的表觀松密度；[0125]ScoralitelA(得自ScoraWatrigantSA,France)具有5到20μm的平均粒度，0.7到1.0g/mL的表觀松密度和0.6m2/g的比表面積；[0126]ScoralitelB(得自ScoraWatrigantSA,France)具有10-25μm的平均粒度，0.9到1.2g/mL的表觀松密度和0.4到0.6m2/g的比表面積；[0127]ScoralitelA+B(得自ScoraWatrigantSA,France)具有7-25μm的平均粒度，0.7到1.2g/mL的表觀松密度和0.35到0.8m2/g的比表面積；[0128]PharmacarbLL(得自Chr.HansenMahawah,NewJersie)L具有12-16μm的平均粒度，1.0到1.5g/mL的表觀松密度和0.7m2/g的比表面積；[0129]SturcalH具有約4μm的平均粒徑、0.48到0.61g/mL的表觀松密度；[0130]SturcalF具有約2.5μm的平均粒徑、0.32到0.43g/mL的表觀松密度；[0131]SturcalM具有7μm的平均粒徑、0.7到1.0g/mL的表觀松密度、和1.0m2/g的比表面積；[0132]MikhartlO、SPL、15、40、和65(得自Provencale,Provencale,France)；[0133]MikhartlO具有10μm的平均粒徑，[0134]MikhartSPL具有20μm的平均粒徑，[0135]Mikhartl5具有17μm的平均粒徑，[0136]Mikhart40具有30μm的平均粒徑、1.1到1.5g/mL的表觀松密度；[0137]Mikhart65具有60ym的平均粒徑、1.25到1.7g/mL的表觀松密度；[0138]0myapure35(得自O(shè)myaS.A.S，Paris,France)具有5-30Um的平均粒徑、2.9m2/g的比表面積；[0139]SocalP2PHV(得自Solvay,Brussels,Belgium)具有1.5Um的平均粒徑、0.28g/mL的表觀松密度、和7.0m2/g的比表面積；[0140]CalciPure250Heavy>CalciPure250ExtraHeavy和CalciPureGCCHD212具有10-30um的平均粒徑、0.9-1.2g/ml的表觀松密度、和0.7m2/g的比表面積(得自ParticleDynamicinc.,St.LouisMontana)。[0141]根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的片劑中含鈣化合物的含量為約40%到約100%w/w，諸如例如，約45%到約98%w/w,約50%到約95%w/w,約55%到約90%w/w,或至少約60%w/w,至少約65%w/w,至少約70%w/w或至少約75%w/w。[0142]通常，用于治療和預(yù)防目的鈣的劑量為每天約350毫克(例如新生兒)到約1200毫克(授乳婦)。片劑中含鈣化合物的量可以進(jìn)行調(diào)節(jié)使得片劑適用于每天給藥1-4次，優(yōu)選每天I或2次。[0143]如上所述，根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的粒狀物可直接使用，但是，其還可非常適用于被進(jìn)ー步制成固體劑型，諸如例如，片劑、膠囊或小袋(sachets)。[0144]本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何調(diào)整組成和不同的エ藝參數(shù)以獲得希望的含鈣產(chǎn)物。[0145]在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，意在將通過本發(fā)明的方法獲得的粒狀物制成片劑。通常有必要加入一種或多種可藥用的賦形劑(如潤滑劑)，用于避免獲得的粒狀物的粘著和/或增加獲得的粒狀物的流動性。因此，該方法也可包括將獲得的粒狀物與ー種或多種可藥用的賦形劑混合的步驟。`[0146]在希望包括含鈣化合物之外的其它活性物質(zhì)時，該方法還可包括向獲得的粒狀物中添加一種或多種治療、預(yù)防和/或診斷活性物質(zhì)的步驟。[0147]這些物質(zhì)包括ー種或多種營養(yǎng)物質(zhì)，諸如例如，一種或多種維生素或礦物質(zhì)。在具體的實(shí)施方案中，另外的活性物質(zhì)為D維生素，諸如例如，D3維生素、D2維生素或其衍生物。[0148]維生素D族或其它活性物質(zhì)[0149]根據(jù)本發(fā)明獲得的粒狀材料以及片劑可包括另外的治療和/或預(yù)防活性物質(zhì)。特別感興趣的是ー種或多種維生素D族化合物。非限制性例子為得自Roche的干維生素D3,IOOCffS和得自BASF的干維生素D3100GFP。[0150]根據(jù)本發(fā)明制備的粒狀物或片劑可包括另外的治療和/或預(yù)防活性物質(zhì)，或者其可含有ー種或多種營養(yǎng)物質(zhì)，諸如例如一種或多種維生素或礦物質(zhì)。特別感興趣的是例如維生素B、維生素C、維生素D和/或維生素K，以及礦物質(zhì)諸如例如鋅、鎂、硒等等。[0151]特別感興趣的是ー種或多種維生素D族化合物，諸如例如維生素D2(麥角鈣化甾醇)和維生素D3(膽鈣化留醇)，包括得自Roche的干燥維生素D3,IOOCffS和得自BASF的維生素D31OOGFP。[0152]除了維生素D對鈣和骨骼的作用之外，維生素D還參與調(diào)節(jié)體內(nèi)幾種重要系統(tǒng)。維生素D的作用通過主要在腎中產(chǎn)生的1，25-(OH)2維生素D與維生素D受體(VDR)形成的復(fù)合物在基因組處用藥治療。維生素D受體廣泛分布在許多細(xì)胞類型中。1，25-(011)2維生素D/VDR復(fù)合物在細(xì)胞分化和免疫系統(tǒng)中具有重要的調(diào)節(jié)作用。ー些作用可能依賴于某些組織而不是腎的能力，從而局部產(chǎn)生1，25-(OH)2維生素D，并起副分泌劑的作用(AdamsJSetal.Endocrinology1996;137:4514-7)。[0153]在人體中，維生素D缺乏引起兒童佝僂病和成人軟骨病?；A(chǔ)異常是由成骨細(xì)胞調(diào)節(jié)的類骨質(zhì)的礦化速率延遲(PeacockM.LondonLivingstone,1993:83-118)。不清楚這種延遲是否是由于成骨細(xì)胞中1，25-(0H)2維生素D依賴性機(jī)制的破壞或由于鈣和輔助磷酸鹽供應(yīng)減少以致于吸收障礙或兩者兼而有之。伴隨礦化延遲，具有鈣和磷酸鹽供應(yīng)的減少，伴有低鈣血癥和低磷酸鹽血癥的嚴(yán)重繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和骨更新增加。[0154]維生素D不足，作為維生素D缺乏癥的臨床前階段，還引起鈣供應(yīng)減少和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，雖然比發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏癥時的程度輕微些。如果這種狀態(tài)長期保持，則導(dǎo)致骨質(zhì)減少。該鈣不足狀態(tài)的生化過程基礎(chǔ)多半是由于1，25-(OH)2維生素D的底物25-0HD的減少所致的1，25-(OH)2維生素D的水平不適當(dāng)(FrancisRMetal.EurJClinInvestl983;13:391-6)。維生素D不足的狀態(tài)最通常在老年人中發(fā)現(xiàn)。隨著老年化，由于日光暴露降低和可能的皮膚合成降低，血清25-0H維生素D減少。另外，在老年人中，該狀況由于鈣攝取減少和似是而非的鈣吸收減少而加重。隨著老年化，腎作用的降低產(chǎn)生腎1，25-(0H)2維生素D生產(chǎn)的減少可能是起作用的因素。許多研究針對維生素D增補(bǔ)對老年人骨損失的作用。一些老人沒有增補(bǔ)鈣，其它人增補(bǔ)鈣。從研究看出，盡管維生素D增補(bǔ)是逆轉(zhuǎn)缺乏和不足所必需的，但是當(dāng)考慮骨骼時，提供鈣增補(bǔ)就更顯得重要了，因為主要的骨骼缺陷是鈣質(zhì)缺乏。在基于臨床試驗的文獻(xiàn)中，新近的發(fā)現(xiàn)暗示了老年人患者需要更高劑量的維生素D的趨勢(CompstonJE.BMJ1998;317:1466-67)。每年注射150.000-300.0OOIU維生素D(相當(dāng)于每天約400-800IU)的開放偽隨機(jī)研究表明，總體骨折速率明顯減少，但是在治療患者中臀骨折的速率不明顯減少(HeikinheimoRJetal.CalcifTissuelntl992;51:105-110)。[0155]從以上可知，鈣和維生素D的組合是感興趣的。鈣和維生素D3的每日推薦劑量(RDA)如下(EuropeanCommission,ReportonosteoporosisintheEuropeanCommunity.Actionforprevention.0fficeforofficialPublicationsoftheEuropeanCommunities,Luxembourg1998):[0156]【權(quán)利要求】1.包括一種或多種具有規(guī)則形狀的含鈣化合物作為活性物質(zhì)和一種或多種具有微結(jié)構(gòu)的可藥用糖醇的粒狀材料。2.權(quán)利要求1的粒狀材料，其中在將可藥用糖醇壓縮為包含100%w/w糖醇的片劑時，可藥用糖醇的抗碎強(qiáng)度(以N計)和壓縮力(以N計)之間的相關(guān)性的斜率為至少7X10_3，諸如例如，為約10X10-3到約30XIO^303.權(quán)利要求1或2的粒狀材料，其中可藥用糖醇具有粘結(jié)性。4.前述權(quán)利要求中任一項的粒狀材料，其中一種或多種含鈣化合物為晶體形式，所述晶體的比表面積低于1.5m2/h，諸如例如至多1.3m2/h、至多1.lm2/h、至多0.9m2/h、至多0.7m2/h。5.前述權(quán)利要求中任一項的粒狀材料，其中粒狀材料中的可藥用糖醇的濃度為至少約5%w/w,諸如例如,至少約10%w/w、至少約15%w/w或至少約20%。6.前述權(quán)利要求中任一項的粒狀材料，其中使用的可藥用糖醇的平均粒徑為至多約150μm,諸如例如，至多約110μm、至多約100μm、至多約90μm、至多約80μm、至多約70μm、至多約60μm、至多約50μm、至多約40μm、至多約30μm、至多約20μm或至多約10μm07.前述權(quán)利要求中任一項的粒狀材料，其中使用的可藥用糖醇的平均粒徑為約5到約150μm,諸如例如，約5到約110μm或約5到約80μm。8.前述權(quán)利要求中任一項的粒狀材料，其中可藥用糖醇為山梨醇或異麥芽酮糖醇或其混合物。9.權(quán)利要求8的粒狀材料，其中可藥用糖醇為山梨醇。10.權(quán)利要求9的粒狀材料`，其中平均粒徑為約25到約50μm,諸如例如，約35到約45μm或約30到約45μm。11.權(quán)利要求8的粒狀材料，其中可藥用糖醇為異麥芽酮糖醇。12.權(quán)利要求11的粒狀材料，其中平均粒徑為約20到約50μm，諸如例如，約25到約35μm或約20到約35μmo13.前述權(quán)利要求中任一項的粒狀材料，包括選自甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、肌醇、乳糖醇及其混合物的糖醇。14.前述權(quán)利要求中任一項的粒狀材料，包括山梨醇和木糖醇的混合物。15.權(quán)利要求14的粒狀材料，其中山梨醇和木糖醇之間的重量比為約1:0.1到約1:1.5，諸如例如，約1:1。16.前述權(quán)利要求中任一項的粒狀材料，包括異麥芽酮糖醇和木糖醇的混合物。17.權(quán)利要求16的粒狀材料，其中異麥芽酮糖醇和木糖醇之間的重量比為約1:0.1到約1:1.5，諸如例如，約1:1。18.前述權(quán)利要求中任一項的粒狀材料，其中含鈣化合物為鈣鹽。19.前述權(quán)利要求中任一項的粒狀材料，其中鈣鹽為碳酸鈣。20.權(quán)利要求19的粒狀材料，其中碳酸鈣具有相當(dāng)于ScoralitelB或Merck2064的形狀和平均粒徑。21.權(quán)利要求20的粒狀材料，其中碳酸鈣為ScoralitelB或Merck2064。22.前述權(quán)利要求中任一項的粒狀材料，其中粒狀材料中的含鈣化合物的含量為約40%到約100%w/w，諸如例如，約45%到約98%w/w，約50%到約95%w/w，約55%到約90%w/w，或至少約60%w/w、至少約65%w/w、至少約70%w/w或至少約75%w/w。23.前述權(quán)利要求中任ー項的粒狀材料，其中在將粒狀材料壓縮為片劑時，粒狀材料的SEM照片表明可藥用糖醇的變形粒子的表面與一種或多種含鈣化合物的晶體表面緊密接觸。24.前述權(quán)利要求中任ー項的粒狀材料，另外包括一種或多種可藥用的賦形劑或添加劑，或一種或多種治療用、預(yù)防用和/或診斷用活性物質(zhì)。25.前述權(quán)利要求中任ー項的粒狀材料，另外包括維生素或礦物質(zhì)，例如維生素D或維生素K或鎂。26.前述權(quán)利要求中任ー項的粒狀材料，包括一種或多種選自以下的第二含鈣化合物:檸檬酸鈣、乳酸鈣、包括磷酸三鈣的磷酸鈣、葡萄糖酸鈣、雙(氨基こ酸)鈣、檸檬酸馬來酸鈣、羥磷灰石，包括其溶劑化物和混合物。27.前述權(quán)利要求中任ー項的粒狀材料，其具有流動性，所述流動性使得在使用以每分鐘至少300片運(yùn)轉(zhuǎn)的壓片機(jī)從任選與至多10%w/w,諸如例如至多約7.5%w/w或至多約5%w/w的助流劑混合的粒狀材料制備片劑時，所得片劑的質(zhì)量變化滿足歐洲藥典中的要求。28.權(quán)利要求27的粒狀材料，其中片劑制備過程中的保壓時間為至多約I秒。29.前述權(quán)利要求中任ー項的粒狀材料，其包含約60到約95%w/w的含鈣化合物和約5%到約40%w/w的可藥用糖醇,條件是總和不超過100%w/w。30.前述權(quán)利要求中任ー項的粒狀材料，其包含約60到約94%w/w，諸如例如約65%到約80%w/w的含鈣化合物；約5`到約35%w/w,諸如例如約15到約30%w/w的可藥用糖醇；以及約I到約15%w/w的一種或多種可藥用賦形劑和/或活性物質(zhì)，條件是各成分的總和等于100%w/w。31.權(quán)利要求30的粒狀材料，其包含約65%到約80%w/w，諸如例如約70%到約75%w/w的含鈣化合物；和約15%到約25%w/w，諸如例如約20到約25%w/w的山梨醇或異麥芽酮糖醇或其混合物。32.固體劑型,其包括權(quán)利要求1-31中任一項所述的粒狀材料和任選的ー種或多種可藥用的賦形劑或添加剤。33.權(quán)利要求32的固體劑型，其用于ロ服給藥。34.權(quán)利要求32或33的固體劑型，其為單ー單位劑型或多單位劑型。35.權(quán)利要求34的固體劑型，其為片劑、膠囊、小袋、小珠、丸劑等形式。36.權(quán)利要求35的固體劑型，其為片劑形式。37.權(quán)利要求36的固體劑型，其中片劑具有基本上如本文中圖24所示的形狀和尺寸。38.權(quán)利要求32-37中任ー項的固體劑型，其包含相當(dāng)于約250到約1000mg鈣的量的ー種或多種含1丐化合物。39.權(quán)利要求32-38中任ー項的固體劑型，其中ー種或多種含鈣化合物的量相當(dāng)于約400到約600mg的鈣。40.權(quán)利要求32-39中任ー項的固體劑型，其中劑型中的一種或多種含鈣化合物的總濃度為約40%到約99%w/w，諸如例如約45%到約98%w/w、約50%到約95%w/w、約55%到約90%w/w,或至少約60%w/w、至少約65%w/w、至少約70%w/w。41.權(quán)利要求32-40中任一項的固體劑型，其中劑型中包含的粒狀材料的總濃度為約.65%到約100%w/w，諸如例如約70%到約98%w/w、約75%到約95%w/w、約80%到約95%w/w或約85%到約95%w/w。42.權(quán)利要求32-41中任一項的固體劑型，其包含約60%到約95%w/w的含鈣化合物和約5%到約40%w/w的可藥用糖醇,條件是總和不超過100%w/w。43.權(quán)利要求32-42中任一項的固體劑型，其包含約60到約94%w/w，諸如例如約65%到約80%w/w的含?丐化合物；約5到約35%w/w,諸如例如約15到約30%w/w的可藥用糖醇；以及約I到約15%w/w的一種或多種可藥用賦形劑和/或活性物質(zhì)，條件是各成分的總和等于100%w/w。44.權(quán)利要求32-43中任一項的固體劑型，其中固體劑型的破裂面的SHM照片表明可藥用糖醇的變形粒子的表面與一種或多種含鈣化合物的晶體表面緊密接觸。45.權(quán)利要求32-44中任一項的固體劑型，所述固體劑型為片劑形式，其中當(dāng)固體劑型在25°C和60%RH的開口陪替氏培養(yǎng)皿中儲存時，在從生產(chǎn)后5天開始和經(jīng)過一個月、優(yōu)選3個月的剩余儲存期間，所述片劑的抗碎強(qiáng)度改變至多50%，諸如例如，至多約40%，至多約30%，至多約20%，至多約15%，至多約10%。46.權(quán)利要求32-45中任一項的固體劑型，其為可咀嚼、可吮吸和/或可吞咽的片劑形式。47.權(quán)利要求46的固體劑型，所述固體劑型當(dāng)通過由至少6名檢測人員組成的專業(yè)人員/技術(shù)人員感官評價專門小組檢測時具有可接受的甜味、風(fēng)味和似白堊性。48.權(quán)利要求32-47中任一項的固體劑型，包括選自以下的甜味劑:右旋糖、果糖、甘油、葡萄糖、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、麥芽糖醇、麥芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、塔格糖、海藻糖、木糖醇、埃利坦、天冬甜素、丁磺氨鉀、環(huán)己烷氨基磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸鹽(例如環(huán)已烷氨基磺酸鈣、環(huán)已烷氨基磺酸鈉)、新橙皮苷二氫查耳酮、索馬甜、糖精、糖精鹽(例如糖精銨、糖精鈣、糖精鉀、糖精鈉)及其混合物。49.制備權(quán)利要求1-31中任一項所述的粒狀材料的方法，該方法包括輥碾壓實(shí)包括具有規(guī)則形狀的含鈣化合物和一種或多種具有微結(jié)構(gòu)的可藥用糖醇的組合物。50.權(quán)利要求49的方法，其中在將可藥用糖醇壓縮為包含100%w/w糖醇的片劑時，可藥用糖醇的抗碎強(qiáng)度(以N計)和壓縮力(以N計)之間的相關(guān)性的斜率為至少7X10_3，諸如例如，約10Χ10-3到約30X10'51.權(quán)利要求49或50的方法，其中可藥用糖醇具有粘結(jié)性。52.權(quán)利要求49-51中任一項的方法，其中一種或多種含鈣化合物為具有圓形或立方型的晶體形式。53.權(quán)利要求49-52中任一項的方法，其中含鈣化合物為鈣鹽。54.權(quán)利要求49-53中任一項的方法，其中鈣鹽為碳酸鈣。55.權(quán)利要求54的方法，其中碳酸鈣具有相當(dāng)于ScoralitelB或Merck2064的形狀和平均粒徑。56.權(quán)利要求55的方法，其中碳酸鈣為ScoralitelB或Merck2064。57.權(quán)利要求49-56中任一項的方法，其中經(jīng)過輥碾壓實(shí)的組合物中的可藥用糖醇的濃度為至少約5%w/w,諸如例如,至少約10%w/w、至少約15%w/w或至少約20%。58.權(quán)利要求49-57中任ー項的方法，其中使用的可藥用糖醇的平均粒徑為至多約150V-m,諸如例如，最大約110iim,最大約100iim,最大約90ym,最大約80ym,最大約70um,最大約60um,最大約50um,諸如例如，約40um。59.權(quán)利要求49-58中任ー項的方法，其中使用的可藥用糖醇的平均粒徑為約5到約150um,諸如例如，約5到約IlOum或約5到約80um。60.權(quán)利要求49-59中任ー項的方法，其中可藥用糖醇為山梨醇或異麥芽酮糖醇或其混合物。61.權(quán)利要求60的方法，其中可藥用糖醇為山梨醇。62.權(quán)利要求61的方法，其中山梨醇的平均粒徑為約25到約50iim，諸如例如，約35到約45um。63.權(quán)利要求60的方法，其中糖醇為異麥芽酮糖醇。64.權(quán)利要求63的方法，其中異麥芽酮糖醇的平均粒徑為約20到約50um,諸如例如，約25到約35umo65.權(quán)利要求49-64中任ー項的方法，其中經(jīng)過輥碾壓實(shí)的組合物包含約60到約95%w/w的含鈣化合物和約5%到約40%w/w的可藥用糖醇,條件是總和不超過100%w/w。66.權(quán)利要求49-65中任ー項的方法，其中經(jīng)過輥碾壓實(shí)的組合物包含約60到約94%w/w，諸如例如約65%到約80%w/w的含鈣化合物；約5到約35%w/w，諸如例如約15到約30%w/w的可藥用糖醇；以及約I到約15%w/w的一種或多種可藥用賦形劑和/或活性物質(zhì)，條件是各成分的總和等于100%w/w。67.權(quán)利要求66的方法，其中組合物包含約65%到約80%w/w，諸如例如約70%到約75%w/w的含鈣化合物；和約15%到約25%w/w，諸如例如約20到約25%w/w的山梨醇或異麥芽酮糖醇或其混合物。68.權(quán)利要求49-67中任ー項的方法，其中使用的可藥用糖醇在其與含鈣化合物混合之前進(jìn)行團(tuán)塊破碎。69.權(quán)利要求49-68中任ー項的方法，另外包括向已經(jīng)經(jīng)過輥碾壓實(shí)的組合物中混合一種或多種可藥用的賦形劑或添加劑和/或ー種或多種活性物質(zhì)的步驟。70.權(quán)利要求49-69中任ー項的方法，另外包括將得到的粒狀材料成形為固體劑型的步驟。71.權(quán)利要求70的方法，其中固體劑型如權(quán)利要求32-48中任ー項所述。72.制備包括含鈣化合物的片劑的方法，該方法包括:i)制備權(quán)利要求1-31或49-71中任一項所述的粒狀材料，ii)任選地混合一種或多種可藥用的賦形劑或添加劑和/或ー種或多種活性物質(zhì)，和iii)將材料壓縮為片劑。73.權(quán)利要求72的方法，其中步驟iii)的壓縮在相對于片劑的直徑和所需高度進(jìn)行調(diào)節(jié)的壓縮カ下進(jìn)行，使得當(dāng)?shù)玫街睆綖榧s16mm和所得高度為至多約10mm，諸如例如約9mm、約8mm、或約7mm的片劑時，施加的壓カ為至多約80kN，諸如例如，至多70kN、至多60kN、至多50kN、至多40kN、至多30kN或至多20kN。74.權(quán)利要求72或73的方法，所述方法用于制備包括以下的片劑:i)碳酸鈣，ii)山梨醇和/或異麥芽酮糖醇，iii)維生素D，和iv)任選的一種或多種可藥用賦形劑。75.權(quán)利要求74的方法，其中片劑包括:i)約50%到約90%w/w的碳酸鈣，ii)約5到約30%w/w的山梨醇和/或異麥芽酮糖醇，iii)約0.01到約l%w/w的維生素D，和iv)任選的一種或多種可藥用的賦形劑或活性物，條件是各成分的總量相當(dāng)于約100%w/w?！疚臋n編號】A61K33/06GK103550178SQ201310141354【公開日】2014年2月5日申請日期:2005年5月24日優(yōu)先權(quán)日:2004年5月24日【發(fā)明者】雅各布·馬蒂森,卡斯坦·馬蒂尼·尼爾森,佩德·莫爾·奧爾森,保羅·埃貢·貝特爾森申請人:武田奈科明有限公司