專利名稱：泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物、藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)合成和藥物制劑領(lǐng)域，尤其是涉及泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物、藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
泮托拉唑鈉是一種質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，化學(xué)名為5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫?；?1H-苯并咪唑鈉，是繼奧美拉唑、蘭索拉唑后的新一代質(zhì)子泵抑制劑，主要藥理作用是通過胃壁細(xì)胞的H+/K+-ATP酶抑制胃酸分泌。它在中性及弱酸性條件下較奧美拉唑及蘭索拉唑穩(wěn)定，具有較高的生物利用度。泮托拉唑鈉適用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍急性胃粘膜病變、潰瘍伴出血、嘔吐或不能進(jìn)食以及頑固性潰瘍和急性胰腺炎復(fù)合性胃潰瘍等急性上消化道出血的治療。泮托拉唑鈉具有非常豐富的結(jié)晶形式。W02004100949A公開了泮托拉唑鈉的絡(luò)合物結(jié)晶，包括無有機(jī)溶劑六配位八面體N形式，丙酮溶劑合物A1-A4，乙酸甲酯溶劑合物B1-B3，甲基乙基酮溶劑合物C1-C2，二乙基酮溶劑合物Dl和去溶劑化形式El。ZL201110228921.X公開了一種泮托拉唑鈉晶體，是通過將泮托拉唑鈉粉末溶于水/甲醇混合溶液，然后加乙醚來析出晶體的。ZL201210306449.1公開了另一種泮托拉唑鈉晶體，是通過將泮托拉唑鈉粉末溶于丙酮，然后過濾加入乙酸乙酯和三氯甲烷來析出晶體的。W02007091276A2公開了質(zhì)子泵抑制劑的新結(jié)晶形式，它是通過將質(zhì)子泵抑制劑和甘露醇在注射用水中制成溶液，再調(diào)節(jié)PH，過濾，在低溫下將溶液轉(zhuǎn)移并凍干，保持介質(zhì)溫度，然后加熱干燥，最后將粉末混合，轉(zhuǎn)移到鋁制容器中。KR2006107304A公開了一種泮托拉唑鈉結(jié)晶的新制備方法，包括將泮托拉唑溶于二氯甲烷或氯仿中，然后加入氫氧化鈉水溶液使之結(jié)晶。US20040186139A1公開了一種制備倍半水合泮托拉唑鈉結(jié)晶的改進(jìn)方法，包括制備泮托拉唑游離堿和化學(xué)計(jì)量的氫氧化鈉的四氫呋喃、乙腈或乙酸乙酯溶液，加入逆溶劑(ant1-solvent,醚類),冷卻該溶液直至形成沉淀,分離沉淀，即得。US20050245578A1公開了一種泮托拉唑鈉單水合物和單溶劑化物與酮溶劑如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和甲基異丁基酮的新結(jié)晶形式，其制備方法為將泮托拉唑鈉與上述溶劑接觸。W02004099183A1公開了泮托拉唑鈉的多晶型物，它是通過將泮托拉唑鈉溶于甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮及其混合物中，通過加入逆溶劑例如二異丙基醚或甲苯來析出晶體的。其提供的另一種制備方法是將泮托拉唑溶于上述溶劑，再加入氫氧化鈉，最后加入上述逆溶劑來析出晶體。W02008001392A2公開了倍半水合泮托拉唑鈉結(jié)晶的改進(jìn)方法，包括將5_ 二氟甲氧基2-巰基苯并咪唑 與鹽酸2-氯甲基-3，4- 二甲氧基吡啶在極性溶劑例如二甲基甲酰胺、水等中反應(yīng)，然后在一系列復(fù)雜的反應(yīng)后生成相應(yīng)的結(jié)晶。US20040177804A1公開了泮托拉唑鈉的十?dāng)?shù)種結(jié)晶，以及其包含水、丙酮、丁醇、甲基乙基酮、二甲基碳酸酯、丙醇和2-甲基丙醇的溶劑化物。它是通過泮托拉唑或泮托拉唑鈉在上述溶劑中結(jié)晶來形成這些溶劑化物的。綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)記載了泮托拉唑鈉的眾多結(jié)晶化合物。作為一種常用的藥物，人們對其進(jìn)行了廣泛而深入的研究。意外地，本發(fā)明人在生產(chǎn)和科研實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)了泮托拉唑鈉的新結(jié)晶化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供與現(xiàn)有技術(shù)不同的泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物，其藥物組合物及其制備方法。在一個方面，本發(fā)明提供一種新的泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物。在一個具體的實(shí)施方案中，在使用35kv，30mA的Cu-K α輻射源照射下，所述泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物的X-射線粉末衍射圖譜在由 2 Θ 表示的衍射角 7.6±0.1 °、10.3±0.1 °、13.8±0.1 °、14.3±0.1 °、18.1±0.1 °、18.5±0.1 °、19.8±0.1 °、20.3±0.1 °、21.5±0.1 ° 和 25.1±0.1 °處具有特征峰。在一個更具體的實(shí)施方案中，所述泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜。在另一個方面，本發(fā)明提供所述泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物的制備方法，包括將泮托拉唑鈉原料溶于體積比為1:2-1:5的正丁醇和甲基異丁酮混合液中，其中泮托拉唑鈉與混合液的重量體積比為1:20-30，然后向其中加入乙二醇二甲醚，其中泮托拉唑鈉與乙二醇二甲醚的重量體積比為1:15-20，于室溫下攪拌，充分析出結(jié)晶體后，于-5 15°C冷卻，過濾，
真空干燥，即得。 本發(fā)明的另一目的是提供一種藥物組合物，包含治療有效量的上述泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物和藥學(xué)可接受的載體。在本發(fā)明用于口服、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)的藥物組合物內(nèi)，所述活性化合物單獨(dú)或與另一活性化合物聯(lián)合給藥。給藥形式的適當(dāng)例子包括經(jīng)口提供的形式例如片劑、膠囊、丸齊U、顆粒和溶液或口服懸浮液，經(jīng)皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)給藥的形式例如注射液、輸注液或粉針劑。在本發(fā)明的藥物組合物中，一種或多種活性化合物通常配制成單元劑型。用于每日給藥的每個單元劑量含有0.5至lOOmg，有利的是I至50mg，以及優(yōu)選10至20mg的活性
成分，一日給藥一次或者多次。藥學(xué)可接受的載體可以包括賦形劑或稀釋劑，例如微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、淀粉、糊精、磷酸鈣、蔗糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物中的一種或幾種；粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠中的一種或幾種；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉、月桂基硫酸鈉中的一種或幾種；崩解劑，例如羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種；表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯-80中的一種或幾種；pH調(diào)節(jié)劑或緩沖劑，例如磷酸鹽緩沖液、檸檬酸、檸檬酸鈉、醋酸鹽緩沖液、稀鹽酸、碳酸鈉、氫氧化鈉的一種或幾種；防腐劑，例如苯甲酸鈉、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯中的一種或幾種；穩(wěn)定劑和抗氧劑，例如依地酸鈣鈉、亞硫酸鈉、維生素C中的一種或幾種；調(diào)味劑，例如麥芽糖醇、果糖、蔗糖、糖精鈉、桔子香精、草莓香精中的一種或幾種；以及其它的輔料。在一個具體的實(shí)施方案中，所述藥物組合物是腸溶膠囊的形式。為此可以使用預(yù)膠化淀粉，木糖醇、山梨醇、甘露醇、硬脂酸鎂、硬脂酸等藥用載體或輔料。在一個更為優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述腸溶膠囊由本發(fā)明的泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物20g，預(yù)膠化淀粉75 g制成1000粒膠囊。本發(fā)明的泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物的化學(xué)穩(wěn)定性更好，溶解性更優(yōu)，提高了藥物的安全性，利于藥物的長期儲存，為藥物臨床應(yīng)用提供了安全保障。同時，制備方法簡單易行，易于工業(yè)化生產(chǎn)，重現(xiàn)性良好。


圖1為泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物的X射線粉末衍射譜圖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1結(jié)晶化合物的制備
泮托拉唑鈉6g加入120 ml的體積比為1:2的正丁醇和甲基異丁酮混合液中，常溫下攪拌溶解，滴加乙二醇二甲醚100 ml，析出白色固體，繼續(xù)攪拌2小時，充分析出結(jié)晶體后冷卻到0°C，抽濾，真空干燥3小時，得到泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物4.9g，收率81.7%。X射線粉末衍射圖譜如圖1所示。粉末X-射線衍 射測定條件:D/max-3A X射線儀，Cu K α，電壓25mA，發(fā)射狹縫I °，防散射狹縫I °，接收狹縫0.3mm、0.3mm, 2 Θ范圍2 ° -50 °。實(shí)施例2結(jié)晶化合物的制備
泮托拉唑鈉5g加入150 ml的體積比為1:4的正丁醇和甲基異丁酮混合液水中，常溫下攪拌溶解，加入乙二醇二甲醚80 ml，析出白色固體，繼續(xù)攪拌2小時，充分析出結(jié)晶體后冷卻到0°C，抽濾，真空干燥3小時，得到泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物3.9g，收率78%。X射線粉末衍射圖譜與實(shí)施例1相同。實(shí)施例3結(jié)晶化合物的制備
泮托拉唑鈉6g加入180 ml的體積比為1:3的正丁醇和甲基異丁酮混合液中，常溫下攪拌溶解，滴加乙二醇二甲醚100 ml，析出白色固體，繼續(xù)攪拌2小時，充分析出結(jié)晶體后冷卻到0°C，抽濾，真空干燥3小時，得到泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物5.1g,收率85%。X射線粉末衍射圖譜與實(shí)施例1相同。實(shí)施例4溶解性試驗(yàn)試驗(yàn)物質(zhì)使用本發(fā)明的泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物(實(shí)施例1)和市售原料。將試驗(yàn)物質(zhì)2g置于瓶中，將注射用水IOmL加至該瓶中，將該瓶側(cè)面固定，再通過MRK培養(yǎng)箱-振搖器(4cm的振搖寬度，50次/分鐘的振搖速度)振搖。通過肉眼判斷完全溶出，并且測定完全溶出所需的時間。試驗(yàn)分別進(jìn)行3次，取平均值為溶出時間。結(jié)果列于下:測試物質(zhì)溶出時間市售原料I分25秒
泮托拉唑鈉結(jié)晶 56秒
可見，本發(fā)明的結(jié)晶化合物溶解速率更快，因此效果更好。
實(shí)施例5穩(wěn)定性研究
試驗(yàn)用樣品:泮托拉唑鈉原料，泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物(來自實(shí)施例1)
A、高溫試驗(yàn)
取供試品適量，置溫度為60°C條件下放置10天，于第5，10天取樣測定，比較外觀后，測試各項(xiàng)指標(biāo)并將結(jié)果與O天比較。
B、高濕試驗(yàn)
取供試品適量，置相對濕度為75%條件下放置10天，于第5，10天取樣測定，比較外觀后，測試各項(xiàng)指標(biāo)并將結(jié)果與O天比較。試驗(yàn)結(jié)果
化學(xué)穩(wěn)定性采用影響因素試驗(yàn)的條件，探討在高溫、高濕條件下的穩(wěn)定性。1、高溫穩(wěn)定性的評價
權(quán)利要求
1.一種新的泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物。
2.權(quán)利要求1的泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物，其X-射線粉末衍射圖譜在由2Θ表示的衍射角 7.6±0.1 °、10.3±0.1 °、13.8±0.1 °、14.3±0.1 °、18.1±0.1 °、18.5±0.1 °、19.8±0.I °、20.3±0.I °、21.5±0.I ° 和 25.1±0.I ° 處具有特征峰。
3.權(quán)利要求1的泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物，具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜。
4.權(quán)利要求1的泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物，其DSC吸熱轉(zhuǎn)變在211.2°C。
5.制備權(quán)利要求1-4的泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物的方法，包括將泮托拉唑鈉原料溶于體積比為1:2-1:5的正丁醇和甲基異丁酮混合液中，其中泮托拉唑鈉與混合液的重量體積比為1:20-30，然后向其中加入乙二醇二甲醚，其中泮托拉唑鈉與乙二醇二甲醚的重量體積比為1:15-20，于室溫下攪拌，充分析出結(jié)晶體后，于-5 15°C冷卻，過濾，真空干燥，即得。
6.一種藥物組合物，包含治療有效量的上述泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物和藥學(xué)可接受的載體。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其給藥形式包括片劑、膠囊、丸劑、顆粒和溶液或口服懸浮液、注射液、輸注液或粉針劑。
8.權(quán)利要求6-7的藥物組合物，其中每個單元劑量含有0.5至lOOmg，有利地是I至50mg,優(yōu)選10至20mg的活性成分。
9.權(quán)利要求6-8的藥物組合物，其是腸溶膠囊的形式。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，所述腸溶膠囊由權(quán)利要求1-4的泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物20g，預(yù)膠化淀粉75 g 制成1000粒膠囊。
全文摘要
本發(fā)明提供一種新的泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物，其藥物制劑特別是腸溶膠囊，以及它們的制備方法，所述泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物溶出度好，穩(wěn)定性強(qiáng)，適合與常規(guī)藥用載體制成藥物組合物，用于制備具有良好的溶出度的口服制劑。
文檔編號A61P1/04GK103214459SQ20131009350
公開日2013年7月24日 申請日期2013年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月22日
發(fā)明者魏雪紋, 李強(qiáng) 申請人:海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司