專利名稱：作為SIRTUIN調(diào)節(jié)化合物的咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物的制作方法
作為SIRTUIN調(diào)節(jié)化合物的咪唑并[2, 1-b]噻唑衍生物本申請(qǐng)為2006年8月4日提交的名稱為“作為SIRIOIN調(diào)節(jié)化合物的咪唑并[2，Ι-b]噻唑衍生物”、申請(qǐng)?zhí)枮?00680036855.3的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求下述美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán):2005年8月4日提交的60/705612、2005年12月2日提交的60/741783、2006年3月3日提交的60/779370和2006年4月14日提交的60/792276，在此將其全部?jī)?nèi)容引入作為參考。
背景技術(shù)：
沉默信息調(diào)節(jié)因子(SIR)家族基因是存在于古細(xì)菌到各種真核生物的有機(jī)體基因組中的高度保守基因(Frye，2000)。編碼SIR蛋白涉及從基因沉默調(diào)節(jié)至DNA修復(fù)的多種過(guò)程。由SIR基因族成員編碼的蛋白質(zhì)在250個(gè)氨基酸的核心域顯示高度序列保守性。該族基因中極具特征的基因是S.cerevisiae SIR2，其涉及含有決定酵母交配型、端粒位置效應(yīng)和細(xì)胞衰老信息的沉默HM位點(diǎn)(Guarente, 1999; Kaeberlein等，1999; Shore, 2000)。酵母Sir2蛋白屬于組蛋白脫乙?；缸?綜述于Guarente, 2000; Shore, 2000)。鼠傷寒沙門氏菌中Sir2的同系物CobB功能等同于依賴于NAD (煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)的ADP核糖轉(zhuǎn)移酶(Tsang 和 Escalante-Semerena, 1998)。Sir2蛋白屬于III型脫乙?；?，以NDA為協(xié)同底物(Imai等，2000; Moazed, 2001; Smith 等，2000; Tanner 等，2000; Tanny 和 Moazed, 2001 )。許多脫乙?；竻⑴c了基因沉默，與其他脫乙?；覆煌氖?，Sir2對(duì)I型和II型脫乙酰基酶抑制劑如曲古抑菌素A (TSA)不敏感(Imai等,2000; Landry等,2000a; Smith等,2000)。由Sir2引起的乙酰賴氨酸脫乙酰作用與NAD水解作用緊密相關(guān)，生成煙酰胺和新的乙酸 ADP 核糖化合物(Taner 等，2000; Landry 等，2000b; Tanny 和 Moazed, 2001 )。Sir2的依賴于NAD的脫乙?；富钚詫?duì)于其能夠在酵母中產(chǎn)生細(xì)胞代謝生物學(xué)作用的功能很重要(Guarente, 2000; Imai 等，2000; Lin 等，2000; Smith 等，2000)。哺乳動(dòng)物 Sir2 同系物具有依賴于NAD的組蛋白脫乙酰酶活性(Imai等，2000; Smith等，2000)。許多關(guān)于Sir2介導(dǎo)的功能的信息源于對(duì)酵母的研究(Gartenberg, 2000;Gottschling, 2000)。生化研究表明，Sir2可容易地將組蛋白H3和H4的氨基端脫乙酰化，從而生成
1-0-乙酰-ADP-核糖和煙酰胺。含有擴(kuò)增SIR2的菌株rDNA沉默增長(zhǎng)，壽命也延長(zhǎng)30 %。近來(lái)發(fā)現(xiàn)，C.elegans SIR2同系物，Sir-2.1和D.melanogaster dSir2基因的擴(kuò)增極大地延長(zhǎng)了有機(jī)體的壽命。由此暗示依賴于SIR-2的衰老調(diào)節(jié)通路出現(xiàn)在發(fā)展的早期，并將被很好保持。現(xiàn)在Sir2基因被認(rèn)為發(fā)展成改善有機(jī)體健康并具有逆境抗性以增加其逆境存活的機(jī)會(huì)。SIRT3是SIRTl的同系物，存在于原核生物和真核生物(P.0nyango等，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA99:13653-13658 (2002) )。SIRT3蛋白通過(guò)其位于N端的獨(dú)特區(qū)域定位于線粒體嵴。SIRT3具有依賴于 NAD +蛋白脫乙?；富钚?，并且無(wú)所不在地被表達(dá)，尤其是在代謝活性組織中被表達(dá)。轉(zhuǎn)移至線粒體后，SIRT3立即被線粒體基質(zhì)加工肽酶(MPP)裂解為更小的活性形式(B.Schwer 等，J.CellBiol.158:647-657(2002))。通過(guò)限制熱量來(lái)改善哺乳動(dòng)物的健康和延長(zhǎng)生命已經(jīng)已知超過(guò)70年(Masoro, 2000)。酵母的壽命，類似于后生動(dòng)物，也可以通過(guò)類似于熱量限制如低糖的干擾來(lái)延長(zhǎng)。酵母和蒼蠅缺乏SIR2基因使其在熱量限制時(shí)壽命不能延長(zhǎng)的發(fā)現(xiàn)表明SIR2基因介導(dǎo)了該飲食對(duì)健康的有益效果(Anderson等，2003; Helfand和Rogina, 2004)。此外，降低酵母葡萄糖響應(yīng)的依賴于cAMP (腺苷3’，5’ -單磷酸)(PKA)通路活性的突變能夠延長(zhǎng)野生型細(xì)胞的壽命卻不能延長(zhǎng)突變sir2菌株的壽命，由此表明SIR2有可能是熱量限制通路的下游區(qū)關(guān)鍵組分(Lin等，2001)。發(fā)明概述本發(fā)明提供了新的sirtuin-調(diào)節(jié)化合物和使用它們的方法。一方面，本發(fā)明提供了式(I )的sirtuin-調(diào)節(jié)化合物或其鹽，
權(quán)利要求
1.一種下式化合物或其鹽:
2.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下式結(jié)構(gòu):
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R19選自苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R19為任選取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中: R20 選自
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中: R31選自苯基、吡唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、萘基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、喹啉基、喹喔啉基或苯并噻吩基，且其中R31是任選取代的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R21選自 -NH-C(O)-或-NH-C(O)-CH2-。
8.一種下式化合物或其鹽:
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R19選自苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R19為任選取代的苯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中:
12.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中: R31選自苯基、吡唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、萘基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、喹啉基、喹喔啉基或苯并噻吩基，且其中R31是任選取代的。
13.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R21選自: -NH-C(O)-或-NH-C(O)-CH2-。
14.一種下式化合物或其鹽:
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中: R32選自吡咯基、吡唑基、吡嗪基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基，且R32為任選取代的且為任選地被苯環(huán)稠合的。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中: R21選自: -NR1, -C (O) '-NR1, -S (O) 2_、-NR1, -C (O) -NR1, '-NR1, -C (S) -NR1, '-NR1, -C (S) -NR1, -CR‘ R1' -、-NR1' -C (O) -CR' R1' -NR' -、-NR1' -C (=NR1') -NR'-、-C (O) -NR1' -、-C (O) -NR1' -S (O) 2_、-NR1, -,-CR1' R1' -、-NR' -C(O)-CR' = CR1' -、-NR' -S(O)2-NR1, -,-NR1' -C(O)-NR1, -S(O)2-、-NR1' -CR’ R1' -C (O) -NR1' -、-CR/ R1' -C (O) -NR1' -、-NR' -C (O) -CR1' = CR' -CR' R1' -、-NR1’ -C (=N-CN) -NR' -、-R' -C (O) -CR' R1' -O-,-NR1' -C (O) -CR' R1' -CR' R1' -O-,-NR1' -S (O)2-CR‘ R1' -,-NR1' -S (O)2-CR1, R1' -CR' R1' -,-NR1' -C(O) -CR' R1' -,-NR1' -C(O) -CR' R，「CR/ R，r、-NR' -C (S) -NR1' -CR' R’ -CR1' R’ 、-NR' -C (0) _0_、
17.一種下式化合物或其鹽:
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R21選自: -NH-C(O)-或-NH-C(O)-CH2-。
19.一種下式化合物或其鹽:
20.一種包含下式化合物或其鹽的組合物:
21.—種包含權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的化合物的組合物，其中所述組合物是無(wú)熱原的。
22.一種藥物組合物，其包含: a)一種下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥:
23.一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑和權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的化合物。
24.一種經(jīng)包裝的藥物，其包含下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥:
25.—種經(jīng)包裝的藥物，其包含權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的化合物以及使用所述化合物來(lái)調(diào)節(jié)sirtuin的說(shuō)明。
26.一種用于促進(jìn)真核細(xì)胞存活的方法，所述方法包括將所述細(xì)胞與下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥相接觸:
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述化合物增加所述細(xì)胞的壽命。
28.權(quán)利要求26的方法，其中所述化合物增強(qiáng)所述細(xì)胞抗應(yīng)激的能力。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述應(yīng)激為以下的一種或幾種:熱休克、滲透應(yīng)激、DNA損傷、不足的鹽水平、不足的氮水平或不足的營(yíng)養(yǎng)物水平。
30.權(quán)利要求28的方法，其中所述化合物模擬營(yíng)養(yǎng)物限制對(duì)所述細(xì)胞的效應(yīng)。
31.權(quán)利要求28的方法，其中所述真核細(xì)胞是哺乳動(dòng)物細(xì)胞。
32.一種用于治療或預(yù)防對(duì)象中的與細(xì)胞死亡或衰老相關(guān)的疾病或障礙的方法，其包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥:
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述與衰老相關(guān)的疾病為中風(fēng)、心血管疾病、關(guān)節(jié)炎、高血壓或阿爾茨海默病。
34.一種用于治療或預(yù)防對(duì)象中的胰島素抗性、代謝綜合征、糖尿病或其并發(fā)癥或者用于增加對(duì)象中的胰島素敏感性的方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥:
35.一種用于降低對(duì)象體重或預(yù)防對(duì)象體重增加的方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥:
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述對(duì)象在沒(méi)有sirtuin活化化合物的情況下不減少熱量消耗、增加活性或其二者結(jié)合至足以導(dǎo)致體重減輕的程度。
37.一種用于防止前脂肪細(xì)胞分化的方法，所述方法包括將所述前脂肪細(xì)胞與下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥相接觸:
38.一種用于延長(zhǎng)對(duì)象壽命的方法，所述方法包括給予對(duì)象治療有效量的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥:
39.一種用于治療或預(yù)防對(duì)象中的神經(jīng)變性障礙的方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥:
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述神經(jīng)變性障礙選自:阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷頓舞蹈病(HD)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS ;洛蓋赫里格病)、彌漫性盧伊體病、舞蹈病-棘紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性側(cè)束硬化癥、多發(fā)性硬化癥(MS)和弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)癥。
41.一種用于治療或預(yù)防對(duì)象中的血液凝固障礙的方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥:
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述血液凝固障礙選自血栓栓塞，深靜脈血栓形成，肺栓塞，中風(fēng),心肌梗死,流產(chǎn),與抗凝血酶III缺乏相關(guān)的血栓形成傾向，C蛋白缺乏，S蛋白缺乏，對(duì)活化的C蛋白的抗性，異常纖維蛋白原血癥，纖維蛋白溶解障礙，高胱氨酸尿癥，妊娠,炎性疾病,骨髓增生疾病,動(dòng)脈硬化,絞痛,播散性血管內(nèi)凝血,血栓形成性血小板減少性紫癜，癌癥轉(zhuǎn)移，鐮狀細(xì)胞病，腎小球腎炎，藥物引起的血小板減少癥以及在治療性血塊溶解或操作如血管成形術(shù)或手術(shù)期間或之后的再阻塞。
43.一種用于治療或預(yù)防眼部疾病或障礙的方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥:
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述的眼部疾病或障礙為視覺(jué)損傷、青光眼、視神經(jīng)炎、黃斑變性或前部缺血性視神經(jīng)病變。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述視覺(jué)損傷是由視神經(jīng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷所造成的。
46.權(quán)利要求45的方法，其中所述損傷是由高眼內(nèi)壓、視神經(jīng)腫脹或局部缺血所造成的。
47.權(quán)利要求44的方法，其中所述視覺(jué)損傷是由視網(wǎng)膜損傷所造成的。
48.權(quán)利要求46的方法，其中所述損傷是由流向視網(wǎng)膜的血流障礙或黃斑破裂所造成的。
49.一種用于治療或預(yù)防由化療藥物引起的神經(jīng)病變的方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥:
50.權(quán)利要求49的方法，其中所述化療藥物包括長(zhǎng)春花屬生物堿或順鉬。
51.一種用于治療或預(yù)防與局部缺血事件或疾病相關(guān)的神經(jīng)病變的方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥:
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述局部缺血事件為中風(fēng)、冠心病(包括充血性心力衰竭或心肌梗死)、中風(fēng)、肺氣腫、出血性休克、心律不齊(例如心房纖維性顫動(dòng))、外周血管病或移植相關(guān)的損傷。
53.一種用于治療或預(yù)防聚谷氨酰胺疾病的方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥:
54.權(quán)利要求53的方法，其中所述聚谷氨酰胺疾病為脊髓延髓肌萎縮癥(肯尼迪病)、亨廷頓舞蹈病、齒狀核紅核蒼白球路易斯核萎縮癥(濠江綜合征)(dentatorubralpallidoluysian atrophy (Haw River syndrome) )、1 型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、2型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、3型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(馬-約病)、6型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、7型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)或17型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)。
55.權(quán)利要求53的方法，其中所述方法還包括給予治療有效量的HDACI/II抑制劑。
56.一種用于治療會(huì)從增強(qiáng)的線粒體活性中獲益的對(duì)象中疾病或障礙的方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥:
57.權(quán)利要求56的方法，所述方法還包括給予所述對(duì)象以下的一種或多種物質(zhì):維生素、輔助因子或抗氧化劑。
58.權(quán)利要求56的方法，所述方法還包括給予所述對(duì)象以下的一種或多種物質(zhì):輔酶Q10>L-肉堿、硫胺素、核黃素、煙酰胺、葉酸、維生素E、硒、硫辛酸或潑尼松。
59.權(quán)利要求56的方法，所述方法還包括給予所述對(duì)象以一種或多種減輕所述疾病或障礙的癥狀的試劑。
60.權(quán)利要求59的方法，其中所述試劑減輕癲癇發(fā)作、神經(jīng)病性疼痛或心臟功能障礙。
61.權(quán)利要求59的方法，其中所述障礙與減少線粒體活性的藥學(xué)試劑的給藥相關(guān)。
62.權(quán)利要求61的方法，其中所述藥學(xué)試劑為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑或二氫乳清酸脫氫酶(DHOD)抑制劑。
63.一種用于增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)性能或肌肉耐力、減輕疲勞或增加從疲勞中恢復(fù)的方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥:
64.權(quán)利要求63的方法，其中所述對(duì)象是運(yùn)動(dòng)員。
65.權(quán)利要求63的方法，其中所述疲勞與化學(xué)治療藥物的給藥有關(guān)。
66.一種用于治療或預(yù)防病癥的方法，該病癥中運(yùn)動(dòng)性能或肌肉耐力降低，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥:
67.權(quán)利要求66的方法，其中所述病癥為肌肉營(yíng)養(yǎng)不良、神經(jīng)肌肉障礙、麥卡德?tīng)柌?、重癥肌無(wú)力、肌肉損傷、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化或年齡相關(guān)性骨骼肌減少癥。
68.一種用于治療或預(yù)防與缺氧或局部缺血相關(guān)的肌肉組織損傷的方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥:
69.一種用于提高對(duì)象中的肌肉ATP水平的方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的至少一種下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥:
70.權(quán)利要求26-69中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物增加sirtuin蛋白的水平或活性中的至少一種。
71.權(quán)利要求70的方法，其中所述化合物增加所述sirtuin蛋白的脫乙酰酶活性。
72.權(quán)利要求70的方法，其中所述sirtuin蛋白是哺乳動(dòng)物蛋白。
73.權(quán)利要求70的方法，其中所述sirtuin蛋白是人SIRT1。
74.權(quán)利要求70的方法，其中所述sirtuin蛋白是人SIRT3。
75.權(quán)利要求70的方法，其中所述化合物在有效增加SIRTl和/或SIRT3蛋白的去乙?；钚缘幕衔餄舛认?，基本上不具有一種或多種如下活性:抑制PI3-激酶、抑制醛糖還原酶、抑制酪氨酸激酶、反式激活EGFR酪氨酸激酶、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或解痙活性。
76.一種用于促進(jìn)真核細(xì)胞存活的方法，所述方法包括將所述細(xì)胞與至少一種權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥相接觸。
77.權(quán)利要求76的方法，其中所述化合物增加所述細(xì)胞的壽命。
78.權(quán)利要求76的方法，其中所述化合物增強(qiáng)所述細(xì)胞的抗應(yīng)激能力。
79.權(quán)利要求78的方法，其中所述應(yīng)激是以下的一種或多種:熱休克、滲透應(yīng)激、DNA損傷、不足的鹽水平、不足的氮水平或不足的營(yíng)養(yǎng)物水平。
80.權(quán)利要求78的方法，其中所述化合物模擬營(yíng)養(yǎng)物限制對(duì)所述細(xì)胞的效應(yīng)。
81.權(quán)利要求78的方法，其中所述真核細(xì)胞為哺乳動(dòng)物細(xì)胞。
82.—種用于治療或預(yù)防對(duì)象中與細(xì)胞死亡或衰老相關(guān)的疾病或障礙的方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。
83.權(quán)利要求82的方法，其中所述與衰老相關(guān)的疾病為中風(fēng)、心血管疾病、關(guān)節(jié)炎、高血壓或阿爾茨海默病。
84.一種用于治療或預(yù)防對(duì)象中胰島素抗性、代謝綜合征、糖尿病或其并發(fā)癥或者用于增加對(duì)象中的胰島素敏感性的方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。
85.一種用于降低對(duì)象體重或預(yù)防對(duì)象體重增加的方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。
86.權(quán)利要求85的方法，其中所述對(duì)象在沒(méi)有sirtuin活化化合物的情況下不減少熱量消耗、增加活性或其二者結(jié)合至足以導(dǎo)致體重減輕的程度。
87.一種用于防止前脂肪細(xì)胞分化的方法，所述方法包括將所述前脂肪細(xì)胞與至少一種權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥相接觸。
88.一種用于延長(zhǎng)對(duì)象壽命的方法，所述方法包括給予對(duì)象治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。
89.一種用于治療或預(yù)防對(duì)象中的神經(jīng)變性障礙的方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。
90.權(quán)利要求89的方法，其中所述神經(jīng)變性障礙選自:阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷頓舞蹈病(HD)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS ;洛蓋赫里格病)、彌漫性盧伊體病、舞蹈病-棘紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性側(cè)束硬化癥、多發(fā)性硬化癥(MS)和弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)癥。
91.一種用于治療或預(yù)防對(duì)象中的血液凝固障礙的方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。
92.權(quán)利要求91的方法，其中所述血液凝固障礙選自血栓栓塞，深靜脈血栓形成，肺栓塞，中風(fēng),心肌梗死,流產(chǎn),與抗凝血酶III缺乏相關(guān)的血栓形成傾向，C蛋白缺乏，S蛋白缺乏，對(duì)活化的C蛋白的抗性，異常纖維蛋白原血癥，纖維蛋白溶解障礙，高胱氨酸尿癥，妊娠,炎性疾病,骨髓增生疾病,動(dòng)脈硬化,絞痛,播散性血管內(nèi)凝血,血栓形成性血小板減少性紫癜，癌癥轉(zhuǎn)移，鐮狀細(xì)胞病，腎小球腎炎，藥物引起的血小板減少癥以及在治療性血塊溶解或操作如血管成形術(shù)或手術(shù)期間或之后的再阻塞。
93.一種用于治療或預(yù)防眼部疾病或障礙的方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。
94.權(quán)利要求93的方法，其中所述的眼部疾病或障礙選自視覺(jué)損傷、青光眼、視神經(jīng)炎、黃斑變性或前部缺血性視神經(jīng)病變。
95.權(quán)利要求94的方法，其中所述視覺(jué)損傷是由視神經(jīng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷所造成的。
96.權(quán)利要求95的方法，其中所述損傷是由高眼內(nèi)壓、視神經(jīng)腫脹或局部缺血所造成的。
97.權(quán)利要求94的方法，其中所述視覺(jué)損傷是由視網(wǎng)膜損傷所造成的。
98.權(quán)利要求97的方法，其中所述損傷是由流向視網(wǎng)膜的血流障礙或黃斑破裂所造成的。
99.一種用于治療或預(yù)防由化療藥物引起的神經(jīng)病變的方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。
100.權(quán)利要求99的方法，其中所述化療藥物包括長(zhǎng)春花屬生物堿或順鉬。
101.一種用于治療或預(yù)防與局部缺血事件或疾病相關(guān)的神經(jīng)病變的方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。
102.權(quán)利要求101的方法，其中所述局部缺血事件為中風(fēng)、冠心病(包括充血性心力衰竭或心肌梗死)、中風(fēng)、肺氣腫、出血性休克、心律不齊(例如心房纖維性顫動(dòng))、外周血管病或移植相關(guān)的損傷。
103.一種用于治療或預(yù)防聚谷氨酰胺疾病的方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。
104.權(quán)利要求103的方法，其中所述聚谷氨酰胺疾病為脊髓延髓肌萎縮癥(肯尼迪病)、亨廷頓舞蹈病、齒狀核紅核蒼白球路易斯核萎縮癥(濠江綜合征)、1型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、2型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、3型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(馬-約病)、6型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、7型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)或17型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)。
105.權(quán)利要求103的方法，其中所述方法還包括給予治療有效量的HDACI/II抑制劑。
106.一種用于治療會(huì)從增強(qiáng)的線粒體活性中獲益的對(duì)象中的疾病或障礙的方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。
107.權(quán)利要求106的方法，所述方法還包括給予所述對(duì)象以下的一種或多種物質(zhì):維生素、輔助因子或抗氧化劑。
108.權(quán)利要求106的方法，所述方法還包括 給予所述對(duì)象以下的一種或多種物質(zhì):輔酶Q1(l、L-肉堿、硫胺素、核黃素、煙酰胺、葉酸、維生素E、硒、硫辛酸或潑尼松。
109.權(quán)利要求106的方法，所述方法還包括給予所述對(duì)象一種或多種減輕所述疾病或障礙的癥狀的試劑。
110.權(quán)利要求109的方法，其中所述試劑減輕癲癇發(fā)作、神經(jīng)病性疼痛或心臟功能障礙。
111.權(quán)利要求106的方法，其中所述障礙與減少線粒體活性的藥學(xué)試劑的給藥相關(guān)。
112.權(quán)利要求111的方法，其中所述藥學(xué)試劑為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑或二氫乳清酸脫氫酶(DHOD)抑制劑。
113.一種用于增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)性能或肌肉耐力、減輕疲勞或增加從疲勞中恢復(fù)的方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。
114.權(quán)利要求113的方法，其中所述對(duì)象是運(yùn)動(dòng)員。
115.權(quán)利要求113的方法，其中所述疲勞與化學(xué)治療藥物的給藥有關(guān)。
116.一種用于治療或預(yù)防病癥的方法，該病癥中運(yùn)動(dòng)性能或肌肉耐力降低，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。
117.權(quán)利要求116的方法，其中所述病癥為肌肉營(yíng)養(yǎng)不良、神經(jīng)肌肉障礙、麥卡德?tīng)柌?、重癥肌無(wú)力、肌肉損傷、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化或年齡相關(guān)性骨骼肌減少癥。
118.一種用于治療或預(yù)防與缺氧或局部缺血相關(guān)的肌肉組織損傷的方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。
119.一種用于提高對(duì)象中的肌肉ATP水平的方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。
120.權(quán)利要求76-119任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物增加sirtuin蛋白的水平或活性中的至少一種。
121.權(quán)利要求120的方法，其中所述化合物增加所述sirtuin蛋白的脫乙酰酶活性。
122.權(quán)利要求120的方法，其中所述sirtuin蛋白是哺乳動(dòng)物蛋白。
123.權(quán)利要求120的方法，其中所述sirtuin蛋白是人SIRT1。
124.權(quán)利要求120的方法，其中所述sirtuin蛋白是人SIRT3。
125.權(quán)利要求120的方法，其中所述化合物在有效增加SIRTl和/或SIRT3蛋白的去乙酰化活性的化合物濃度下，基本上不具有一種或多種如下活性:抑制PI3-激酶、抑制醛糖還原酶、抑制酪氨酸激酶、反 式激活EGFR酪氨酸激酶、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或解痙活性。
全文摘要
本發(fā)明提供新的sirtuin調(diào)節(jié)化合物及其使用方法。所述sirtuin調(diào)節(jié)化合物可用于增加細(xì)胞的壽命，以及治療和/或預(yù)防各種各樣的疾病和障礙，所述疾病和障礙包括例如與衰老或應(yīng)激相關(guān)的疾病或障礙、糖尿病、肥胖、神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、血液凝固障礙、炎癥、癌癥和/或潮紅以及會(huì)得益于增高的線粒體活性的疾病或障礙。還提供了包括與另一種治療性試劑聯(lián)合使用的sirtuin調(diào)節(jié)化合物的組合物。
文檔編號(hào)A61P5/50GK103145738SQ20131005655
公開(kāi)日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2006年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月4日
發(fā)明者J·J·努涅斯, J·米爾恩, J·比米斯, R·謝, C·B·武, P·Y·吳, J·S·迪施 申請(qǐng)人:西特里斯藥業(yè)公司