專利名稱：一種含有帕米磷酸二鈉化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有帕米磷酸二鈉化合物的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
高鈣血癥是血鈣過高的現(xiàn)象，屬于鈣代謝紊亂。承認(rèn)正常血鈣值為2. 2 2. 75mmol/L,當(dāng)血I丐大于2. 75mmol/L(llmg/dl)即確定為高血I丐。高血I丐可導(dǎo)致一系列臨床癥狀，包括胃腸道機(jī)能減退、神經(jīng)肌肉應(yīng)急性降低、心動過緩、T波增寬以及腎功能損害等等。高鈣血癥是惡性腫瘤患者常見的并發(fā)癥，國外報告惡性腫瘤病人高鈣血癥發(fā)生率為 10%至30%，而惡性腫瘤導(dǎo)致的高鈣血癥占80%以上。
惡性腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移者，如腎癌、胰腺癌、頭頸部腫瘤、食管鱗狀上皮癌、肺癌和子宮頸癌等能分泌溶骨因子，促使骨吸收，致血鈣增高。惡性腫瘤伴溶骨性轉(zhuǎn)移，多見于乳腺癌、 腎癌、肺癌和前列腺癌等，溶骨性轉(zhuǎn)移，大量骨質(zhì)破壞，其釋放出的鈣超過腎和腸清除鈣的能力。多發(fā)性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤等分泌破骨細(xì)胞刺激因子(osteoclastactivating factor),促使骨溶解,引起血韓增高。
帕米磷酸二鈉(Pamidronate,又名帕米膦酸二鈉)，分子式C3H9NNa2O7P2,是一種雙膦酸類藥物，在體內(nèi)可與骨礦物質(zhì)結(jié)合，具有強(qiáng)烈抑制破骨細(xì)胞活性的作用，其作用強(qiáng)度為氯屈膦酸鹽的10倍，羥乙雙磷酸鹽的100倍。其藥理作用主要表現(xiàn)在1.可廣泛分布在骨小梁表面，阻擋破骨細(xì)胞對骨的溶解。2.抑制破骨細(xì)胞活性。3.抑制破骨細(xì)胞前體向破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化。體外和動物試驗表明其可強(qiáng)烈抑制羥磷灰石的溶解和破骨細(xì)胞的活性，對骨質(zhì)的吸收具有十分顯著的抑制作用。對癌癥的溶骨性骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛有止痛作用，可用于治療癌癥所致的聞I丐血癥。
目前帕米磷酸二鈉的給藥途徑主要是靜脈注射，市場上的劑型以注射液和凍干粉針劑為主。由于帕米膦酸二鈉穩(wěn)定性差，注射液不宜長期貯存，并且運(yùn)輸及其不便。凍干粉針劑的穩(wěn)定性相對較高，但長期貯存后仍然存在有關(guān)物質(zhì)含量偏高，復(fù)溶性差等問題，嚴(yán)重影響了藥物的使用安全和效果。
專利文獻(xiàn)CN101926778A提供了一種帕米膦酸二鈉凍干粉針劑，其是將帕米膦酸二鈉與右旋糖酐40或乳糖或果糖或蔗糖等賦形劑以及碳酸氫鈉作為pH調(diào)節(jié)劑制成凍干粉，其認(rèn)為甘露醇具有一定的還原性，使制劑的穩(wěn)定性不能保證。
專利文獻(xiàn)CN101708160B采用乳化混懸技術(shù)來解決帕米磷酸二鈉存在的穩(wěn)定性差毒副作用高的問題，然而，采用乳化混懸技術(shù)加入了多種輔料，包括表面活性劑等，在解決穩(wěn)定性的同時，也帶來了潛在的不確定性。此外，采用乳化混懸技術(shù)增加了工藝步驟，需要引入新的設(shè)備，增加了成本。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于 提供一種穩(wěn)定性好且輔料簡單的含有帕米磷酸二鈉化合物的藥物組合物。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的含有帕米磷酸二鈉化合物的藥物組合物其包括帕米膦酸二鈉、甘露醇和磷酸。具體地，本發(fā)明提供的藥物組合物其包括以下重量份的組分
帕米磷酸二鈉 10 30
甘露醇30 70
憐酸調(diào)節(jié)pH至5. 5 6. 5。
優(yōu)選地，本發(fā)明藥物組合物其包括以下重量份的組分
帕米磷酸二鈉 20
甘露醇50
磷酸調(diào)節(jié)pH至6. O。
上述藥物組合物優(yōu)選為粉針劑。在本發(fā)明中，甘露醇作為凍干粉針劑的支架劑，常用于支架劑的輔料還有木糖醇、右旋糖酐、葡聚糖、乳糖、蔗糖、果糖、甘氨酸等等，但發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，在這些支架劑中甘露醇具有更佳地增強(qiáng)本發(fā)明凍干粉針劑穩(wěn)定性的作用，其凍型飽滿，復(fù)溶性好，這和專利文獻(xiàn)CN101926778A的觀點(diǎn)不同。此外，CN101926778A采用碳酸氫鈉作為PH值調(diào)節(jié)劑，而本發(fā)明則采用磷酸作為pH值調(diào)節(jié)劑，與其他的pH調(diào)節(jié)劑不同， 采用磷酸作為PH值調(diào)節(jié)劑能夠有效抑制帕米磷酸二鈉的降解。
本發(fā)明還提供一種制備上述帕米膦酸二鈉凍干粉的方法，其包括如下步驟用磷酸調(diào)節(jié)注射用水至PH5. 5 6. 5，依次加入甘露醇、帕米磷酸二鈉攪拌溶解，經(jīng)過濾除菌，分裝入瓶，冷凍干燥，壓塞，軋蓋。
上述過濾除菌是依次采用O. 45 μ m和O. 22 μ m的微孔濾膜精濾。
上述冷凍干燥的方法是，在-45 _40°C預(yù)凍3 4小時，然后抽真空，并控制真空度為10 20Pa，優(yōu)選15Pa，在4 6小時內(nèi)勻速升溫至_2 4°C，并保溫5 10小時，在 2 3小時內(nèi)勻速升溫至25 30°C，并保溫3 5小時。
優(yōu)選所述冷凍干燥的方法是在_45°C下預(yù)凍3小時，然后抽真空，并控制真空度為 15Pa，在5小時內(nèi)勻速升溫至2°C，并保溫7小時，在2. 5小時內(nèi)勻速升溫至30°C，并保溫4 小時。
在上述凍干過程中，通過快速預(yù)冷凍使溶液結(jié)晶，使得冰晶結(jié)構(gòu)均勻，為后續(xù)的升華和干燥打下了基礎(chǔ)。在升華過程中，控制真空度10 20Pa，并在4 6小時內(nèi)勻速升溫至-2 4°C，該真空度的控制使得在凍干過程中維持一定的傳熱能力，升華產(chǎn)生的水氣也在不停地抽走，使得升華速率達(dá)維持在一個較佳的速率。同時，在4 6小時內(nèi)勻速升溫至-2 4°C，使得冰晶結(jié)構(gòu)溫度步調(diào)一致，避免了內(nèi)外壓差，表面在升華的同時，不會致使內(nèi)部發(fā)生塌陷，為保證良好的凍型打下了基礎(chǔ)。在_2 4°C，保溫5 10小時可以使水分充分升華。最后通過干燥，進(jìn)一步去除剩余的吸附水或結(jié)合水，從而使得凍干產(chǎn)品的水分控制在O. 5 %以內(nèi)。整個凍干過程可以控制在24小時之內(nèi)，并且能夠取得良好的凍型，產(chǎn)品復(fù)溶性好。
與已有技術(shù)相比，本發(fā)明帕米磷酸二鈉凍干粉的組分簡單，穩(wěn)定性好，復(fù)溶性好。 本發(fā)明制備方法通過對條件的反復(fù)試驗，有效減少了凍干過程所用的時間，節(jié)約了能耗，節(jié)省了成本。
具體實施方式
以下實施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。在不背離本發(fā)明精神和實質(zhì)的前提下，對本發(fā)明所作的修飾或者替換，均屬于本發(fā)明的范疇。如無特別指出，本發(fā)明實施例所用的原料均為市購。
實施例1
配方帕米磷酸二鈉20g、甘露醇50g，磷酸調(diào)節(jié)pH6. O。
制備方法取注射用水500ml，用磷酸調(diào)節(jié)注射用水至pH6. 0，依次加入甘露醇、帕米磷酸二鈉攪拌溶解，依次采用O. 45 μ m和O. 22 μ m的微孔濾膜精濾除菌，分裝成500瓶， 冷凍干燥，冷凍干燥的方法是在_45°C下預(yù)凍3小時，然后抽真空，并控制真空度為15Pa，在 5小時內(nèi)勻速升溫至2 V，并保溫7小時，在2. 5小時內(nèi)勻速升溫至30 V，并保溫4小時。然后壓塞，軋蓋，檢測，包裝。
實施例2
配方帕米磷酸二鈉10g、甘露醇30g,磷酸調(diào)節(jié)pH5. 5。
制備方法取注射用水500ml，用磷酸調(diào)節(jié)注射用水至pH5. 5，依次加入甘露醇、帕米磷酸二鈉攪拌溶解，依次采用O. 45 μ m和O. 22 μ m的微孔濾膜精濾除菌，分裝成500瓶， 冷凍干燥，冷凍干燥的方法是在_40°C下預(yù)凍4小時，然后抽真空，并控制真空度為10Pa，在 4小時內(nèi)勻速升溫至0°C，并保溫5小時，在2小時內(nèi)勻速升溫至25°C，并保溫3小時。然后壓塞，軋蓋，檢測，包裝。
實施例3
配方帕米磷酸二鈉30g、甘露醇70g，磷酸調(diào)節(jié)pH6. 5。
制備方法取注射用水500ml，用磷酸調(diào)節(jié)注射用水至pH6. 5，依次加入甘露醇、帕米磷酸二鈉攪拌溶解，依次采用O. 45 μ m和O. 22 μ m的微孔濾膜精濾除菌，分裝成500瓶， 冷凍干燥，冷凍干燥的方法是在_45°C下預(yù)凍4小時，然后抽真空，并控制真空度為20Pa，在 6小時內(nèi)勻速升溫至4°C，并保溫10小時，在3小時內(nèi)勻速升溫至30°C，并保溫5小時。然后壓塞，軋蓋，檢測，包裝。
實施例4
配方帕米磷酸二鈉25g、甘露醇60g,磷酸調(diào)節(jié)pH6. O。
制備方法取注射用水500ml,用磷酸調(diào)節(jié)注射用水至pH6. O,依次加入甘露醇、帕米磷酸二鈉攪拌溶解，加注射用水，定容至1000ml，依次采用O. 45 μ m和O. 22 μ m的微孔濾膜精濾除菌，分裝成1000瓶，冷凍干燥，冷凍干燥的方法是在_45°C下預(yù)凍4小時，然后抽真空，并控制真空度為20Pa，在6小時內(nèi)勻速升溫至4°C，并保溫10小時，在3小時內(nèi)勻速升溫至30°C，并保溫5小時。然`后壓塞，軋蓋，檢測，包裝。
實施例5穩(wěn)定性試驗
1、pH調(diào)節(jié)劑的影響
按照實施例1的配置，分別采用鹽酸、硫酸作為pH值調(diào)節(jié)劑，按照實施例1的方法制備的到凍干粉，以及采用磷酸調(diào)節(jié)PH至4、4. 5、5、6. 0,6. 5以及不加磷酸(空白)，在溫度 40°C土 2°C，相對濕度75%土 5%條件下放置6個月，進(jìn)行加速試驗，檢測結(jié)果如表I所示。
表IpH調(diào)節(jié)劑及不同pH值對穩(wěn)定性的影響
權(quán)利要求
1.一種含有帕米磷酸二鈉化合物的藥物組合物，其包括帕米磷酸二鈉、甘露醇、磷酸，pH5. 5 6. 5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有帕米磷酸二鈉的藥物組合物，其包括以下重量份的組分 帕米磷酸二鈉 10 30 甘露醇30 70 磷酸調(diào)節(jié)pH至5. 5 6. 5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有帕米磷酸二鈉的藥物組合物，其包括以下重量份的組分 帕米磷酸二鈉 20 甘露醇50 磷酸調(diào)節(jié)pH至6. O。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為凍干粉。
5.一種制備權(quán)利要求1 4任一項所述藥物組合物的方法，其包括如下步驟用磷酸調(diào)節(jié)注射用水至PH5. 5 6. 5，依次加入甘露醇、帕米磷酸二鈉攪拌溶解，經(jīng)過濾除菌，分裝入瓶，冷凍干燥，壓塞，軋蓋。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述冷凍干燥的方法是在-45 -40°C預(yù)凍3 4小時，然后抽真空，并控制真空度為10 20Pa，在4 6小時內(nèi)勻速升溫至_5 (TC，并保溫5 10小時，在2 3小時內(nèi)勻速升溫至25 30°C，并保溫3 5小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述冷凍干燥的方法是在_45°C下預(yù)凍3小時，然后抽真空，并控制真空度為15Pa，在5小時內(nèi)勻速升溫至2 V，并保溫7小時，在2. 5小時內(nèi)勻速升溫至30 V，并保溫4小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求5 7任一項所述的方法，其特征在于，所述過濾除菌是依次采用O.45 μ m和O. 22 μ m的微孔濾膜精濾。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含有帕米磷酸二鈉化合物的藥物組合物，其包括帕米磷酸二鈉、甘露醇、磷酸，pH5.5～6.5。其制備方法包括如下步驟用磷酸調(diào)節(jié)注射用水至pH5.5～6.5，依次加入甘露醇、帕米磷酸二鈉攪拌溶解，經(jīng)過濾除菌，分裝入瓶，冷凍干燥，壓塞，軋蓋。本發(fā)明帕米磷酸二鈉凍干粉的組分簡單，穩(wěn)定性好，復(fù)溶性好。本發(fā)明制備方法通過對條件的反復(fù)試驗，有效減少了凍干過程所用的時間，節(jié)約了能耗，節(jié)省了成本。
文檔編號A61K47/04GK103040766SQ201310008619
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月10日
發(fā)明者羅誠 申請人:羅誠