專利名稱：一種含有蘭索拉唑化合物的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有蘭索拉唑化合物的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
蘭索拉唑(Lansoprazole)是繼奧美拉唑之后的第二個(gè)質(zhì)子泵抑制劑型的抗?jié)兯?，結(jié)構(gòu)上與奧美拉唑類似，由于引入了氟原子，其在化學(xué)穩(wěn)定性和治療作用上都優(yōu)于奧美拉唑。本品由血液進(jìn)入壁細(xì)胞內(nèi)后，在酸性條件下被活化并與質(zhì)子泵的(H+/K+)_ATP酶的筑基結(jié)合，抑制酶的活性從而抑制酸分泌。在臨床上主要用于①消化性潰瘍出血、吻合口潰瘍出血。②應(yīng)激狀態(tài)時(shí)并發(fā)的急性胃黏膜損害，和非甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷。本發(fā)明所述的蘭索拉唑(國外商品名為)的化學(xué)名為2-[[[3_甲基-4-(2，2，2_三氟乙氧基)-2_吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑。該藥物為類白色至淡黃褐色的結(jié)晶性粉末，無臭，對(duì)光和熱均不穩(wěn)定，遇空氣也易變質(zhì)；在氯仿、甲醇、乙醇或丙酮中略溶，在乙酸乙酯中微溶，在水中不溶，且在酸性溶液中易轉(zhuǎn)變成亞磺酸胺衍生物，因而本品不宜直接口服，需將其制備成腸溶制劑后使用或制備成注射劑使用。由于其水溶液也不穩(wěn)定，不能高溫滅菌，因而只能制備成粉針劑使用。由此可見，為了滿足口服療法不適用的患者需求，只宜將其開發(fā)成粉針劑使用，但必須首先解決該產(chǎn)品在水溶液中的溶解性、穩(wěn)定性及復(fù)溶性等問題。據(jù)報(bào)道，采用常規(guī)處方和工藝制備的蘭索拉唑凍干粉針劑在復(fù)溶時(shí)其可見異物和不溶性微粒均偏高，特別是在臨床使用過程中和大輸液配伍時(shí)會(huì)有大量細(xì)小微粒出現(xiàn)，因而引起毛細(xì)血管阻塞和靜脈炎，影響了臨床用藥安全。美國FDA批準(zhǔn)上市的蘭索拉唑凍干粉針劑(商品名為1. V.)規(guī)定了本品在臨床使用時(shí)必須通過1. 2μπι的一次性的微孔濾膜過濾器進(jìn)行過濾以除去所產(chǎn) 生的不溶性微粒，這樣使用不很方便，同時(shí)也增加了使用成本。中國專利CN200410065853.X公開了“注射用蘭索拉唑鈉制劑及其制備方法”:其處方組成為蘭索拉唑鈉10 50、賦形劑甘露醇5 50、ρΗ調(diào)節(jié)劑磷酸二氫鈉5 50、抗氧化劑亞硫酸氫鈉5 50。試驗(yàn)表明，該處方工藝并沒有解決蘭索拉唑生產(chǎn)及使用過程中的穩(wěn)定性問題，同時(shí)因加入抗氧化劑亞硫酸氫鈉也會(huì)增加靜脈注射時(shí)的不良反應(yīng)。中國專利200610045935. 7公開了 “蘭索拉唑鈉凍干針劑及其制備方法”，是以蘭索拉唑鈉為活性成分，添加甘露醇或葡甲胺作為賦形劑，所述的蘭索拉唑鈉與賦形劑的重量配比為蘭索拉唑鈉15 30g、賦形劑5 50g。該處方工藝沒能解決溶液的穩(wěn)定性和復(fù)溶性的問題。中國專利CN200610025754. 8公開了 “注射用蘭索拉唑及其制備方法”，它包括(I) 10-50重量份蘭索拉唑；(2) 2-20重量份葡甲胺；(3) 1-5重量份氫氧化鈉；(4) 20-100重量份甘露醇。該處方工藝也沒能解決溶液的穩(wěn)定性和復(fù)溶的問題。中國專利CN200510040368.1公開了一種含有乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其鹽的蘭索拉唑凍干粉針劑及其制備方法。由活性成分蘭索拉唑、穩(wěn)定劑EDTA、賦形劑、pH調(diào)節(jié)齊U、注射用水配制而成，其原料各組分的重量份配比為蘭索拉唑1、穩(wěn)定劑O. 05-0. 5、賦形劑1-10、pH調(diào)節(jié)劑1-2、注射用水余量，該處方工藝還沒有能很好的解決復(fù)溶問題，尤其是長(zhǎng)期保存后，復(fù)溶性較差。中國專利CN200710147351. 5和中國專利CN201010221999. 4公開了“含有蘭索拉唑的凍干粉針”，包括蘭索拉唑I份，賦形劑O. 05 50份，聚乙二醇O.1 10份；該凍干粉針的制備方法包括稱取蘭索拉唑，加入至注射用水中，加入PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液pH值為10 12. 5，攪拌至溶液中的蘭索拉唑完全溶解，加入聚乙二醇、賦形劑，補(bǔ)加注射用水至全量，定量灌裝于西林瓶中，冷凍干燥；該發(fā)明的凍干粉針可以時(shí)解決溶解度和復(fù)溶性的問題。但處方中加入的聚乙二醇容易產(chǎn)生溶血現(xiàn)象，也沒有真正解決其穩(wěn)定問題。中國專利CN201010106353.1公開了 “ 一種注射用蘭索拉唑鈉混懸制劑及其新應(yīng)用”，是由蘭索拉唑鈉、乳化劑、載體材料、抗氧化劑、賦形劑組成，其中所述乳化劑為泊洛沙姆188、脂肪酸山梨坦60、聚山梨酯80、硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯中的兩種或更多種組成的復(fù)合乳化劑。優(yōu)選地本發(fā)明的蘭索拉唑鈉混懸制劑由蘭索拉唑鈉4份、乳化劑3 5份、載體材料2 4份、抗氧化劑I 2份、賦形劑3 4份組成，其中所述泊洛沙姆188與脂肪酸山梨坦60、聚山梨酯80、硬脂酸甘油酯或單硬脂酸甘油酯的質(zhì)量比例為4 2 I。按該處方工藝制備的樣品不方便臨床使用。同時(shí)因?yàn)榧尤肓诉^多輔料，也增加了臨床使用的風(fēng)險(xiǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足以及蘭索拉唑的特殊理化性質(zhì)，需要找到一種配方及制備方法，同時(shí)解決蘭索拉唑制備成針劑時(shí)的溶解性、穩(wěn)定性、復(fù)溶性以及臨床使用中的安全性問題。因此，本發(fā)明的目的在于提供了一種含有蘭索拉唑化合物的藥物組合物，以解決蘭索拉唑的溶解性、穩(wěn)定性、復(fù)溶性以及臨床使用中的安全性問題。因此，現(xiàn)有技術(shù)采用加入EDTA`絡(luò)合劑的辦法不能從根本上解決蘭索拉唑注射劑復(fù)溶時(shí)析出不溶性微粒的問題，加入高分子物質(zhì)如聚乙二醇等也不能從根本上解決蘭索拉唑注射劑復(fù)溶時(shí)析出不溶性微粒的問題，因?yàn)檫@些物質(zhì)并不能阻止強(qiáng)堿性的蘭索拉唑溶液在生產(chǎn)或使用過程中PH的下降。本發(fā)明提供一種含有蘭索拉唑化合物的藥物組合物，其含有下述重量份配比的原料
蘭索拉唑10-20; 依地酸二鈉1-10; 甘露醇1-20; 亞琉酸納5-10; 枸櫞酸鈉10-30。在本發(fā)明一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述的藥物含有下述重量份配比的原料蘭索拉唑15;
依地酸二鈉5;
甘露醇5;
亞琉酸納8;
枸櫞酸鈉15。本發(fā)明的藥物組合物為凍干粉針劑。進(jìn)一步地，本發(fā)明還提供所述凍干粉針劑的制備方法，其包括如下步驟按配方量稱取蘭索拉唑、依地酸二鈉、甘露醇和亞硫酸鈉，用無菌注射用水混合，用枸櫞酸鈉將PH值調(diào)至11. 0-12. O,經(jīng)活性炭脫色過濾后，用O. 22 μ m的濾膜過濾，在無菌件下按制劑規(guī)格分裝于玻璃瓶中，送入冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，預(yù)凍-45 -35°C，6-8小時(shí)，再緩慢升溫低溫真空干燥20-30小時(shí)至_20°C，繼續(xù)升溫至10°C，真空干燥3-5小時(shí)，壓蓋，即得。本發(fā)明通過大量試驗(yàn)，篩選出了 pH調(diào)節(jié)劑枸櫞酸鈉，與穩(wěn)定劑依地酸二鈉配伍，協(xié)同增效明顯，很好的解決了強(qiáng)堿性的蘭索拉唑溶液在生產(chǎn)或凍干劑在保存過程中PH值的下降，因此，能很好的解決蘭索拉唑凍干劑的復(fù)溶問題，且溶解性好。另外，抗氧化劑亞硫酸鈉、PH調(diào)節(jié)劑枸櫞酸鈉和穩(wěn)定劑依地酸二鈉三者配合，能使蘭索拉唑凍干劑在保存過程中不變質(zhì)、不氧化，保證了用藥安全性。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1
配方本發(fā)明蘭索拉唑藥物組合物包括組分蘭索拉唑15g ;依地酸二鈉5g ;甘露醇5g ;亞硫酸鈉8g ;枸櫞酸鈉15g。稱取上述重量的蘭索拉唑、依地酸二鈉、甘露醇和亞硫酸鈉，用無菌注射用水混合，用枸櫞酸鈉將PH值調(diào)至12. 0，經(jīng)O.1 %活性炭脫色過濾后，用O. 22 μ m的濾膜過濾，在無菌件下按制劑規(guī)格分裝于玻璃瓶中，送入冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，預(yù)凍-40°C，8小時(shí)，再緩慢升溫低溫真空干燥20小時(shí)至-20°C，繼續(xù)升溫至10°C，真空干燥5小時(shí)，壓蓋，即得。實(shí)施例2配方本發(fā)明蘭索拉唑藥物組合物包括組分蘭索拉唑IOg ;依地酸二鈉IOg ;甘露醇15g ;亞硫酸鈉5g ;枸櫞酸鈉20g。稱取上述重量的蘭索拉唑、依地酸二鈉、甘露醇和亞硫酸鈉，用無菌注射用水混合，用枸櫞酸鈉將PH值調(diào)至11. 5，經(jīng)O.1 %活性炭脫色過濾后，用O. 22 μ m的濾膜過濾，在無菌件下按制劑規(guī)格分裝于玻璃瓶中，送入冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，預(yù)凍_45°C，7小時(shí)，再緩慢升溫低溫真空干燥30小時(shí)至-20°C，繼續(xù)升溫至10°C，真空干燥3小時(shí)，壓蓋，即得。實(shí)施例3配方本發(fā)明蘭索拉唑藥物組合物包括組分蘭索拉唑15g ;依地酸二鈉8g ;甘露醇Ig ;亞硫酸鈉IOg ;枸櫞酸鈉30g。稱取上述重量的蘭索拉唑、依地酸二鈉、甘露醇和亞硫酸鈉，用無菌注射用水混合，用枸櫞酸鈉將PH值調(diào)至11. 8，經(jīng)O.1 %活性炭脫色過濾后，用O. 22 μ m的濾膜過濾，在無菌件下按制劑規(guī)格分裝于玻璃瓶中，送入冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，預(yù)凍_35°C，8小時(shí)，再緩慢升溫低溫真空干燥30小時(shí)至-20°C，繼續(xù)升溫至10°C，真空干燥4小時(shí)，壓蓋，即得。實(shí)施例4配方本發(fā)明蘭索拉唑藥物組合物包括組分蘭索拉唑20g ;依地酸二鈉3g ;甘露醇20g ;亞硫酸鈉4g ;枸櫞酸鈉10g。稱取上述重量的蘭索拉唑、依地酸二鈉、甘露醇和亞硫酸鈉，用無菌注射用水混合，用枸櫞酸鈉將PH值調(diào)至11. 0，經(jīng)O.1 %活性炭脫色過濾后，用O. 22 μ m的濾膜過濾，在無菌件下按制劑規(guī)格分裝于西 林瓶中，送入冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，預(yù)凍-40°C，8小時(shí)，再緩慢升溫低溫真空干燥25小時(shí)至-20°C，繼續(xù)升溫至10°C，真空干燥3小時(shí)，壓蓋，即得。對(duì)比例I按照專利CN200510040368實(shí)施例公開的配方及配制方式，簡(jiǎn)述如下30mg/瓶規(guī)格，1000支蘭索拉唑凍干粉針劑配方蘭索拉唑30g ；EDTA 二鈉5g ;甘露醇50g ;氫氧化鈉30g，注射用水加至2000ml，共制成1000支。其制備過程如下a.按制劑處方配料，加1600ml注射用水后，攪拌，用pH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉調(diào)節(jié)至ρΗΙΟ.Ο 11. 5，攪拌溶解。b.將配好的ρΗΙΟ. O 11. 5的溶液，在無菌條件用O. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌，貯存在貯液罐中,測(cè)定中間體含量,加注射用水400ml至處方量。c.將藥液分裝于IOml西林瓶中，每瓶裝2ml，半壓塞，裝盤，送入凍干箱中，開啟凍干機(jī)，利用導(dǎo)熱油使品溫下降，當(dāng)溫度降至-30 35°C，保持此溫度2小時(shí)，停機(jī)冷，開啟冷凝器，當(dāng)冷凝器溫度低于-40°C時(shí)，開啟真空系統(tǒng)，打開蝶閥，開始升溫升華，每小時(shí)升溫在2 4°C為宜，最后干燥溫度為30°C時(shí)，保溫2 4小時(shí)直至干燥。離塞，放真空，出箱，壓蓋，即制成蘭索拉唑凍干粉針劑，檢查，包裝。對(duì)比例2按照專利201010221999. 4實(shí)施例公開的配方及配制方式，簡(jiǎn)述如下
蘭索拉唑 30g 木糖醇330g 聚乙二醇6000 5g 檸檬酸鈉適量 制成1000瓶。制備工藝稱取處方量的蘭索拉唑，加入到適量注射用水中攪拌均勻，加入適量檸檬酸鈉溶液調(diào)節(jié)溶液PH值至11. 8，攪拌至蘭索拉唑完全溶解，加入處方量的聚乙二醇 6000、木糖醇，攪拌使之完全溶解，加入活性炭吸附25分鐘后，過濾除炭，補(bǔ)加注射用水至 1500ml，用O. 45和O. 22um的兩層微孔濾膜進(jìn)行精濾直至澄明度合格，中間體取樣，待檢測(cè)合格后，定量灌裝于西林瓶中，半壓膠塞，裝入凍干機(jī)，冷凍干燥。待干燥結(jié)束后，箱內(nèi)壓膠塞，出箱鎖鋁蓋，包裝即得。干燥后每瓶含蘭索拉唑30毫克。
試驗(yàn)例I
對(duì)實(shí)施例1-4制備的凍干粉針劑和對(duì)比例I和2制備的蘭索拉唑粉針劑進(jìn)行安全性試驗(yàn)考察，試驗(yàn)方法及結(jié)果如下
一、血管刺激性實(shí)驗(yàn)
取體重為2. 0-2. 5kg的健康兔子48只，隨機(jī)分為空白對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)1_7組，每組6 只，采用兔耳緣靜脈緩慢注射，注射量為10ml/kg。其中空白對(duì)照組采用氯化鈉注射液，實(shí)驗(yàn) 1-4組分別采用實(shí)施例1-4制備的蘭索拉唑凍干粉針劑，實(shí)驗(yàn)5組和6組分別采用對(duì)比例I 和2制備的蘭索拉唑粉針劑。兩者均加注射用水溶解后注射。
每天一次，連續(xù)給藥7天，于最后一次給藥24小時(shí)后剪短兔耳，置于10%甲醛溶液中固定標(biāo)本，然后送病理進(jìn)行組織學(xué)檢查(在兔耳緣靜脈的不同部位的5處取材，即從注射初始部位開始向心端每隔Icm作一切片)。
經(jīng)兔耳緣靜脈病理學(xué)檢查，空白對(duì)照組和試驗(yàn)1-5組的耳緣靜脈管壁完整，內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)清楚，無明顯病變，血管輕度擴(kuò)張充血，無炎細(xì)胞浸潤。試驗(yàn)6組部分出現(xiàn)血管輕度擴(kuò)張充血，其他正常。
二、溶血實(shí)驗(yàn)
實(shí)驗(yàn)觀察了氯化鈉空白對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)1-6組對(duì)家兔血的體外溶血作用，其中空白對(duì)照組采用氯化鈉注射液，實(shí)驗(yàn)1-4組分別采用實(shí)施例1-4制備的蘭索拉唑凍干粉針劑，實(shí)驗(yàn)5組和6組分別采用對(duì)比例I和2制備的蘭索拉唑粉針劑。兩者均加注射用水溶解后注射。
結(jié)果表明37°C、3小時(shí)，實(shí)驗(yàn)6組和7組出現(xiàn)了紅細(xì)胞聚集現(xiàn)象，而其余空白對(duì)照組及試驗(yàn)1-4組均無溶血現(xiàn)象，未見紅細(xì)胞聚集現(xiàn)象出現(xiàn)。
三、過敏實(shí)驗(yàn)
觀察豚鼠靜脈注射氯化鈉空白對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)1-6組的過敏反應(yīng)，其中空白對(duì)照組采用氯化鈉注射液，實(shí)驗(yàn)1-4組分別采用實(shí)施例1-4制備的蘭索拉唑凍干粉針劑，實(shí)驗(yàn)5組和6組分別采用對(duì)比例I和2制備的蘭索拉唑粉針劑。兩者均加注射用水溶解后注射。
具體方法是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物間日給予腹腔注射對(duì)比例I制備的蘭索拉唑粉針劑致敏， 連續(xù)三次，然后將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分為空白對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)1-6組，共7組，并于致敏開始的第14天及21天分別攻擊給藥，立即觀察I小時(shí)。
結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)6組和7組出現(xiàn)了豎毛、呼吸困難、噴嚏、干嘔、咳嗽或羅音、抽搐、 虛脫、死亡等現(xiàn)象，其余各組未出現(xiàn)上述現(xiàn)象。
上述結(jié)果表明，本發(fā)明的制備的蘭索拉唑凍干粉針劑加入了依地酸二鈉、甘露醇、 亞硫酸鈉和枸櫞酸鈉，但安全性沒有任何影響。
試驗(yàn)例2
比較實(shí)施例1 4和對(duì)比例I和2的樣品從配制結(jié)束到溶液中有蘭索拉唑析出的時(shí)間，以及凍干成品加水后的復(fù)溶情況，見表I。
表 I
權(quán)利要求
1.一種含有蘭索拉唑化合物的藥物組合物，其含有下述重量份配比的原料蘭索拉唑10-20;依地酸二鈉1-10;甘露醇1-20;亞硫酸鈉5-10;枸櫞酸鈉10-30。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其含有下述重量份配比的原料蘭索拉唑15;依地酸二鈉5;甘露醇5;亞硫酸鈉8；枸橡酸納15。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其為凍干粉。
4.權(quán)利要求1 3任一項(xiàng)所述藥物組合物的制備方法，其包括如下步驟 按配方量稱取蘭索拉唑、依地酸二鈉、甘露醇和亞硫酸鈉，用無菌注射用水混合，用枸櫞酸鈉將PH值調(diào)至11. 0-12. 0，經(jīng)活性炭脫色過濾后，用O. 22μ m的濾膜過濾，在無菌件下按制劑規(guī)格分裝于玻璃瓶中，送入冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，預(yù)凍-45 -35°C，6-8小時(shí)，再緩慢升溫低溫真空干燥20-30小時(shí)至-20°C，繼續(xù)升溫至10°C，真空干燥3-5小時(shí)，壓蓋，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有蘭索拉唑化合物的藥物組合物，其含有下述重量份配比的原料蘭索拉唑10-20；依地酸二鈉1-10；甘露醇1-20；亞硫酸鈉5-10；枸櫞酸鈉10-30。本發(fā)明通過大量試驗(yàn)，篩選出了pH調(diào)節(jié)劑枸櫞酸鈉，與穩(wěn)定劑依地酸二鈉配伍，協(xié)同增效明顯，很好的解決了強(qiáng)堿性的蘭索拉唑溶液在生產(chǎn)或凍干劑在保存過程中pH值的下降，因此，能很好的解決蘭索拉唑凍干劑的復(fù)溶問題，且溶解性好。本發(fā)明的藥物組合物在保存過程中不變質(zhì)、不氧化，保證了用藥安全性。
文檔編號(hào)A61K9/19GK103040737SQ20131000861
公開日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2013年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月10日
發(fā)明者羅誠 申請(qǐng)人:羅誠