使用甲基納曲酮口服組合物治療和預(yù)防阿片類誘發(fā)型便秘的方法
【專利摘要】本文給出的是通過(guò)給予甲基納曲酮口服組合物來(lái)治療或預(yù)防阿片類誘發(fā)型便秘的方法。所述方法至少部分地基于對(duì)所述治療特別敏感的患者和所述口服組合物的最佳劑量的鑒定，以治療或預(yù)防阿片類誘發(fā)型便秘，并且還盡可能地降低與所述治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率。
【專利說(shuō)明】使用甲基納曲酮口服組合物治療和預(yù)防阿片類誘發(fā)型便秘 的方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng) 本申請(qǐng)要求于2011年12月19日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/577654的權(quán)益，所述申請(qǐng) 的全部?jī)?nèi)容都通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
[0002] 背景 阿片類廣泛用于治療疼痛患者。這樣的患者包括晚期癌癥和其它晚期疾病的患者，以 及慢性非惡性疼痛和急性非惡性疼痛的患者。阿片類是麻醉藥品，其激活位于中樞神經(jīng)系 統(tǒng)的阿片類受體以減輕疼痛。然而，阿片類也與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外的受體反應(yīng)，產(chǎn)生副作 用，包括便秘、惡心、嘔吐、尿潴留和嚴(yán)重瘙癢。值得注意的是阿片類在胃腸（GI)道中的作 用，在其中這些藥物抑制胃排空和腸管中的蠕動(dòng)，從而降低腸內(nèi)運(yùn)輸速率并引起便秘。由 于這些不希望的副作用（這些副作用可使患者虛弱，并且常常使患者拒絕使用阿片類鎮(zhèn)痛 藥），所以阿片類在治療疼痛中的使用經(jīng)常受到限制。
[0003] 除了外源性阿片類誘發(fā)的副作用之外，研究表明，內(nèi)源性阿片類和阿片類受體也 可影響胃腸（GI)道，并且可以參與腸道活動(dòng)和液體的粘膜運(yùn)輸?shù)恼Ｕ{(diào)節(jié)。因此，內(nèi)源性 阿片類和/或受體活性的異常生理水平也可導(dǎo)致腸功能障礙。例如，已經(jīng)經(jīng)歷手術(shù)過(guò)程（特 別是腹部手術(shù)）的患者，常?；加刑囟ǖ哪c功能障礙，被稱為術(shù)后腸梗阻，這可能由天然的 阿片類水平的波動(dòng)所引起。類似地，最近生育的女性通?；加挟a(chǎn)后腸梗阻，這可能由類似的 天然阿片類水平的波動(dòng)（由于分娩應(yīng)激造成）所引起。與術(shù)后或產(chǎn)后腸梗阻相關(guān)的胃腸功 能障礙可以典型地持續(xù)3至5天，一些嚴(yán)重的病例持續(xù)超過(guò)一周。手術(shù)之后將阿片類給予 患者以治療疼痛（現(xiàn)在這幾乎是普遍的慣例）可加重腸功能障礙，由此延遲正常腸功能的 恢復(fù)，延長(zhǎng)住院時(shí)間以及增加醫(yī)療護(hù)理成本。
[0004] 阿片類受體拮抗劑如納洛酮、納曲酮和納美芬，已經(jīng)被研究作為拮抗阿片類的不 良外周副作用的一種方式。然而，這些試劑不僅作用于外周阿片類受體，而且作用于中樞神 經(jīng)系統(tǒng)的阿片類受體，有時(shí)逆轉(zhuǎn)阿片類的有益且期望的鎮(zhèn)痛作用，或引起阿片類戒斷的癥 狀。用于控制阿片類誘發(fā)的副作用的優(yōu)選辦法包括給予不容易穿過(guò)血腦屏障的外周作用的 阿片類受體拮抗劑。
[0005] 自從1970年代晚期以來(lái)，已經(jīng)研究了外周μ阿片類受體拮抗劑甲基納曲酮。它已 經(jīng)被用于患者以降低阿片類誘發(fā)的副作用，如便秘、瘙癢、惡心和尿潴留（參見(jiàn)例如，美國(guó) 專利 5, 972, 954、5, 102, 887、4, 861，781 和 4, 719, 215 ;以及 Yuan 等人，價(jià)收· 1998，52，161)。在這些研究中最經(jīng)常使用的甲基納曲酮的劑型是用于靜脈 注射的甲基納曲酮的溶液。
[0006] 概述 本文給出的是通過(guò)給予甲基納曲酮口服組合物來(lái)治療或預(yù)防阿片類誘發(fā)型便秘的方 法。本發(fā)明至少部分地基于對(duì)所述治療特別敏感的患者和所述口服組合物的最佳劑量的鑒 定，以治療或預(yù)防阿片類誘發(fā)型便秘，并且還盡可能地降低與所述治療相關(guān)的不良事件發(fā) 生率。
[0007] 因此，本文給出的是治療患有阿片類誘發(fā)型便秘的患者的方法，包括口服給予所 述患者包含式（I)的鹽的藥物組合物：
【權(quán)利要求】
1. 治療患有阿片類誘發(fā)型便秘的患者的方法，包括口服給予所述患者包含式（I)的鹽 的藥物組合物：
其中廠是兩親性藥學(xué)上可接受的賦形劑的陰離子，其中所述藥物組合物的給予導(dǎo)致無(wú) 拯救排便； 由此治療所述患者。
2. 預(yù)防患者以免患有阿片類誘發(fā)型便秘的方法，包括口服給予所述患者包含式（I)的 鹽的藥物組合物：
其中f是兩親性藥學(xué)上可接受的賦形劑的陰離子，由此預(yù)防所述患者以免患有阿片類 誘發(fā)型便秘。
3. 權(quán)利要求1或2的方法，其中f是十二烷基（月桂基）硫酸鈉。
4. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物組合物包含第一種鹽和第二種鹽的 組合，所述第一種鹽包含甲基納曲酮和溴離子，所述第二種鹽包含甲基納曲酮和十二烷基 (月桂基）硫酸納。
5. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物組合物包含大約150 mg甲基納曲酮 或其鹽。
6. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物組合物進(jìn)一步包含選自以下的至少一 種試劑：碳酸氫鈉、微晶纖維素、交聚維酮、聚山梨酯80、脫水乙二胺四乙酸二鈉鈣、硅化微 晶纖維素、滑石粉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂及其組合。
7. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物組合物是片劑。
8. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，包括口服給予大約150 mg甲基納曲酮或其鹽。
9. 權(quán)利要求8的方法，其中以包含大約150 mg甲基納曲酮的一個(gè)片劑給予所述大約 150 mg甲基納曲酮。
10. 權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，包括口服給予大約300 mg甲基納曲酮或其鹽。
11. 權(quán)利要求10的方法，其中以每片包含大約150 mg甲基納曲酮的兩個(gè)片劑給予所述 大約300 mg甲基納曲酮。
12. 權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，包括口服給予大約450 mg甲基納曲酮或其鹽。
13. 權(quán)利要求12的方法，其中以每片包含大約150 mg甲基納曲酮的三個(gè)片劑給予所述 大約450 mg甲基納曲酮。
14. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者患有慢性非惡性疼痛。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中在給予所述藥物組合物之前，所述患者已經(jīng)患有慢性非 惡性疼痛至少2個(gè)月。
16. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在給予所述藥物組合物之前，所述患者已經(jīng)接 受阿片類治療。
17. 權(quán)利要求16的方法，其中所述患者已經(jīng)接受阿片類治療至少一個(gè)月。
18. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者已經(jīng)接受包括每天至少50 mg 口服 嗎啡當(dāng)量的阿片類治療至少14天。
19. 權(quán)利要求2的方法，其中所述患者將在少于1、2、3或4周內(nèi)開(kāi)始阿片類治療。
20. 權(quán)利要求1或3-18中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者已經(jīng)患有阿片類誘發(fā)型便秘至 少30天。
21. 權(quán)利要求1、3-18或20中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者在至少連續(xù)4周內(nèi)已經(jīng)經(jīng)歷 每周少于3次無(wú)拯救排便。
22. 權(quán)利要求1、3-18或20-21中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者已經(jīng)經(jīng)歷排便費(fèi)力。
23. 權(quán)利要求1、3-18或20-22中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者已經(jīng)經(jīng)歷排便不盡。
24. 權(quán)利要求1、3-18或20-23中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者已經(jīng)經(jīng)歷了對(duì)于至少 25%的無(wú)拯救排便為布里斯托爾糞便量表1或2型。
25. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法導(dǎo)致在給予所述藥物組合物4小時(shí) 內(nèi)無(wú)拯救排便。
26. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中與給予所述藥物組合物之前的每周無(wú)拯救排 便次數(shù)相比，所述方法導(dǎo)致每周增加了至少一次無(wú)拯救排便。
27. 權(quán)利要求26的方法，其中所述方法導(dǎo)致每周增加了至少2、3、4或5次無(wú)拯救排便。
28. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法導(dǎo)致對(duì)于每天給予所述藥物組合物 的前4周的每一周，每周增加了至少一次無(wú)拯救排便。
29. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中（i)所述患者在每天給予所述藥物組合物的 前4周的每一周內(nèi)經(jīng)歷至少3次無(wú)拯救排便；和（ii)與給予所述藥物組合物之前的每周無(wú) 拯救排便次數(shù)相比，對(duì)于每天給藥的前4周的至少3周，所述患者經(jīng)歷了每周增加至少一次 無(wú)拯救排便。
30. 在患有阿片類誘發(fā)型便秘的患者中引起無(wú)拯救排便的方法，包括口服給予所述患 者包含式（I)的鹽的藥物組合物：
其中f是兩親性藥學(xué)上可接受的賦形劑的陰離子，由此引起無(wú)拯救排便。
31. 權(quán)利要求30的方法，其中所述方法在給藥4小時(shí)內(nèi)引起無(wú)拯救排便。
32. 增加患者經(jīng)歷的無(wú)拯救排便次數(shù)的方法，包括口服給予所述患者包含式（I)的鹽 的藥物組合物：
其中f是兩親性藥學(xué)上可接受的賦形劑的陰離子，由此增加所述患者經(jīng)歷的無(wú)拯救排 便次數(shù)。
33. 權(quán)利要求32的方法，其中在至少4周內(nèi)，每天至少一次地給予所述患者所述藥物組 合物。
34. 權(quán)利要求33的方法，其中對(duì)于4周中的至少3周，所述患者經(jīng)歷增加至少一次無(wú)拯 救排便，和其中對(duì)于4周中的每一周，所述患者經(jīng)歷至少3次無(wú)拯救排便。
35. 權(quán)利要求32的方法，其中與給藥之前所述患者經(jīng)歷的無(wú)拯救排便次數(shù)相比，無(wú)拯 救排便次數(shù)在4周中的每一周都增加。
36. 權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的藥物組合物在治療患有阿片類誘發(fā)型便秘的患者中的療 效評(píng)價(jià)方法，包括口服給予所述患者包含式（I)的鹽的藥物組合物：
其中f是兩親性藥學(xué)上可接受的賦形劑的陰離子，其中以下的至少一項(xiàng)表明所述藥物 組合物的療效： (i) 在給予所述藥物組合物4小時(shí)內(nèi)的無(wú)拯救排便； (ii) 與每天給予所述藥物組合物之前的每周無(wú)拯救排便次數(shù)相比，每天給予所述藥 物組合物時(shí)的每周無(wú)拯救排便次數(shù)增加；或 (iii)在每天給藥的前4周的至少3周中，與給予所述藥物組合物之前的每周無(wú)拯救 排便次數(shù)相比，在每天給予所述藥物組合物時(shí)的每周無(wú)拯救排便次數(shù)增加；和對(duì)于每天給 藥的前4周，每周至少3次無(wú)拯救排便。
37. 用于治療患有阿片類誘發(fā)型便秘的患者的方法，包括鑒定所述患者是否： (i) 患有慢性非惡性疼痛； (ii) 已經(jīng)患有慢性非惡性疼痛至少2個(gè)月； (iii) 已經(jīng)接受阿片類治療； (iv) 已經(jīng)接受阿片類治療至少一個(gè)月； (v) 已經(jīng)接受包括每天至少50 mg 口服嗎啡當(dāng)量的阿片類治療至少14天； (vi) 患有阿片類誘發(fā)型便秘； (vii) 已經(jīng)患有阿片類誘發(fā)型便秘至少30天； (viii) 已經(jīng)具有每周少于3次無(wú)拯救排便至少連續(xù)4周； (ix) 已經(jīng)經(jīng)歷了排便費(fèi)力； (X)已經(jīng)經(jīng)歷了排便不盡； (xi) 已經(jīng)經(jīng)歷了對(duì)于至少25%的無(wú)拯救排便為布里斯托爾糞便量表1或2型； (xii) 在開(kāi)始阿片類治療之前沒(méi)有慢性便秘史；或 (xiii) (i)-(xii)的任意組合；和 口服給予所述患者包含式（I)的鹽的藥物組合物：
其中f是兩親性藥學(xué)上可接受的賦形劑的陰離子，其中所述患者表現(xiàn)出（i)-(x)中的 任一項(xiàng)。
38. 降低與阿片類誘發(fā)型便秘治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率的方法，包括口服給予患者 包含式（I)的鹽的藥物組合物：
其中f是兩親性藥學(xué)上可接受的賦形劑的陰離子，其中與不含兩親性藥學(xué)上可接受的 賦形劑的陰離子的藥物組合物相比，所述藥物組合物降低不良事件發(fā)生率。
39. 權(quán)利要求30-38中任一項(xiàng)的方法，其中f是十二烷基（月桂基）硫酸鈉。
40. 權(quán)利要求30-39中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物組合物包含第一種鹽和第二種鹽 的組合，所述第一種鹽包含甲基納曲酮和溴離子，所述第二種鹽包含甲基納曲酮和十二烷 基（月桂基）硫酸納。
41. 權(quán)利要求30-40中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物組合物包含大約150 mg甲基納曲 酮或其鹽。
42. 權(quán)利要求30-41中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物組合物進(jìn)一步包含選自以下的至 少一種試劑：碳酸氫鈉、微晶纖維素、交聚維酮、聚山梨酯80、脫水乙二胺四乙酸二鈉鈣、硅 化微晶纖維素、滑石粉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂及其組合。
43. 權(quán)利要求30-42中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物組合物是片劑。
44. 權(quán)利要求30-43中任一項(xiàng)的方法，包括口服給予大約150 mg甲基納曲酮或其鹽。
45. 權(quán)利要求44的方法，其中以包含大約150 mg甲基納曲酮的一個(gè)片劑給予所述大約 150 mg甲基納曲酮。
46. 權(quán)利要求30-43中任一項(xiàng)的方法，包括口服給予大約300 mg甲基納曲酮或其鹽。
47. 權(quán)利要求46的方法，其中以每片包含大約150 mg甲基納曲酮的兩個(gè)片劑給予所述 大約300 mg甲基納曲酮。
48. 權(quán)利要求30-43中任一項(xiàng)的方法，包括口服給予大約450 mg甲基納曲酮或其鹽。
49. 權(quán)利要求48的方法，其中以每片包含大約150 mg甲基納曲酮的三個(gè)片劑給予所述 大約450 mg甲基納曲酮。
50. 治療患有阿片類誘發(fā)型便秘的患者的方法，包括以下步驟： (a) 口服給予所述患者包含大約150 mg甲基納曲酮或其鹽和十二烷基（月桂基）硫酸 鈉的藥物組合物； (b) 確定所述組合物是否治療所述患者，其中選自（i)-(iii)的至少一種反應(yīng)表明所 述組合物治療所述患者： (i) 在給予所述藥物組合物4小時(shí)內(nèi)無(wú)拯救排便； (ii) 與每天給予所述藥物組合物之前的每周無(wú)拯救排便次數(shù)相比，每天給予所述藥 物組合物時(shí)的每周無(wú)拯救排便次數(shù)增加；或 (iii) 在每天給藥的前4周的至少3周中，與給予所述藥物組合物之前的每周無(wú)拯救 排便次數(shù)相比，每天給予所述藥物組合物時(shí)的每周無(wú)拯救排便次數(shù)增加；和對(duì)于每天給藥 的前4周，每周至少3次無(wú)拯救排便； (c) 如果步驟（a)之后所述患者未表現(xiàn)出選自（b) (i)-(iii)的反應(yīng)，則口服給予包含 300 mg或450 mg甲基納曲酮或其鹽和十二烷基（月桂基）硫酸鈉的藥物組合物。
51. 治療患有阿片類誘發(fā)型便秘的患者的方法，包括口服給予包含甲基納曲酮或其鹽 的藥物組合物,其中所述藥物組合物包含式（I)的鹽：
其中是兩親性藥學(xué)上可接受的賦形劑的陰離子，其中所述組合物提供范圍為大約 300mg至大約400mg甲基納曲酮或其鹽的劑量；其中（i)所述方法導(dǎo)致在給予所述藥物組 合物4小時(shí)內(nèi)無(wú)拯救排便；和（ii)以每天給藥，該結(jié)果可持續(xù)至少4周。
52. 權(quán)利要求51的方法，其中所述方法進(jìn)一步提供所述患者（i)對(duì)于每天給予所述藥 物組合物的4周的至少3周，每周至少3次無(wú)拯救排便；和（ii)與給予所述藥物組合物之 前的每周無(wú)拯救排便次數(shù)相比，所述患者經(jīng)歷每周增加至少一次無(wú)拯救排便。
53. 在患者中增加 MNTX及其代謝物的生物利用度的方法，包括將MNTX 口服給予患者。
54. 權(quán)利要求53的方法，其中口服給予MNTX 1-7天。
55. 權(quán)利要求53的方法，其中口服給予MNTX 1-28天。
56. 權(quán)利要求53的方法，其中與經(jīng)由皮下注射給予較少量的MNTX的患者的AUC和Cmax 相比，患者中的一種或多種MNTX及其代謝物的AUC和Cmax增加。
57. 權(quán)利要求53的方法，其中對(duì)于MNTX、M2、M4或M5中的一種或多種，與經(jīng)由皮下注 射給予較少量的MNTX的患者相比，經(jīng)口服給予的MNTX具有較高的積累值。
58. 權(quán)利要求57的方法，其中對(duì)于MNTX，口服給藥后的積累值包含大約1. 20。
59. 權(quán)利要求57的方法，其中對(duì)于M2, 口服給藥后的積累值包含大約1. 30。
60. 權(quán)利要求57的方法，其中對(duì)于M4, 口服給藥后的積累值包含大約1. 62。
61. 權(quán)利要求57的方法，其中對(duì)于M5, 口服給藥后的積累值包含大約1. 76。
62. 權(quán)利要求57的方法，其中口服給藥后的積累值包含：對(duì)于MNTX為大約1. 20,對(duì)于 M2為大約1. 30,對(duì)于M4為大約1. 62和對(duì)于M5為大約1. 76。
63. 增加 MNTX的生物利用度的方法，包括在不伴隨食物時(shí)將MNTX給予有需要的患者。
64. 權(quán)利要求63的方法，其中每天一次經(jīng)口服給予MNTX 450 mg。
65. 權(quán)利要求63的方法，其中以3 x 150 mg片劑給予MNTX。
66. 權(quán)利要求63的方法，其中在所述患者的上一餐之后至少大約10小時(shí)給予MNTX。
67. 權(quán)利要求66的方法，其中所述患者被確認(rèn)為在10小時(shí)內(nèi)未進(jìn)餐。
68. 權(quán)利要求66的方法，其中在所述患者的下一餐之前至少大約4小時(shí)給予MNTX。
69. 權(quán)利要求63的方法，其中指示所述患者在給予MNTX之前至少大約10小時(shí)和之后 大約4小時(shí)避免高脂肪和/或高熱量飲食。
70. 權(quán)利要求63的方法，其中伴隨食物的給藥顯著地延遲MNTX吸收。
71. 權(quán)利要求63的方法，其中與伴隨食物時(shí)服用MNTX相比，在不伴隨食物時(shí)服用MNTX 增加了系統(tǒng)吸收達(dá)二分之一至四分之三。
72. 權(quán)利要求63的方法，其中與伴隨食物時(shí)服用MNTX相比，在不伴隨食物時(shí)服用MNTX 降低了 Tmax大約35%至60%。
73. 權(quán)利要求63的方法，其中與伴隨食物時(shí)服用MNTX相比，在不伴隨食物時(shí)服用MNTX 增加了 Cmax 1至3倍。
74. 權(quán)利要求63的方法，其中與伴隨食物時(shí)服用MNTX相比，在不伴隨食物時(shí)服用MNTX 增加了 AUC 1至3倍。
75. 增加 MNTX的排便效果的方法，包括在不伴隨食物時(shí)將MNTX給予有需要的患者。
76. 權(quán)利要求75的方法，其中每天一次經(jīng)口服給予450 mg MNTX。
77. 權(quán)利要求75的方法，其中以3 x 150 mg片劑給予MNTX。
78. 權(quán)利要求75的方法，其中在所述患者的上一餐之后至少大約10小時(shí)給予MNTX。
79. 權(quán)利要求75的方法，其中在所述患者的下一餐之前至少大約4小時(shí)給予MNTX。
80. 權(quán)利要求75的方法，其中指示所述患者在給予MNTX之前至少大約10小時(shí)和之后 大約4小時(shí)避免高脂肪和/或高熱量飲食。
81. 權(quán)利要求80的方法，其中所述患者被確認(rèn)為在10小時(shí)內(nèi)未進(jìn)餐。
【文檔編號(hào)】A61K31/485GK104254332SQ201280070087
【公開(kāi)日】2014年12月31日 申請(qǐng)日期:2012年12月19日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月19日
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