專利名稱：制備納曲酮的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及由去甲羥嗎啡酮[4，5-α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡喃-6-酮通過與環(huán)丙基甲基鹵化物烷基化制備納曲酮[17-(環(huán)丙基甲基)-4，5 α -環(huán)氧-3，14- 二羥基-嗎啡喃-6-酮]的改進方法。
背景技術：
納美芬是已知的阿片受體拮抗劑，其能夠抑制給予的阿片激動劑和衍生自阿片系統(tǒng)的內源性激動劑的藥理作用。納美芬作為拮抗劑的臨床作用源自其迅速(和選擇性)的逆轉這些阿片激動劑效果的能力，包括頻繁觀察到的在中樞神經系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)中的抑制。納美芬首先以鹽酸鹽的形式開發(fā)用于管理酒精依賴，其中當患者經歷渴望飲酒時，服用10到40mg的劑量已經顯示良好的效果(Karhuvaara等,Al coho 1.Clin.Exp.Res.,(2007)，第31卷N0.7.第1179-1187頁)。另外，也已經研究出納美芬用于治療其他成癮如病理性賭博和購物成癮。在這些開發(fā)項目中測試藥物時，已經使用納美芬，如以注射液的形式(Revex )。納美芬是鴉片衍生物，結構上與鴉片拮抗劑納曲酮非常相似。相比于納曲酮，納美芬的優(yōu)點包括更長的半衰期，更好的口服生物利用度且沒有觀察到肝臟毒性。納美芬可由納曲酮通過維蒂希反應制備。由納曲酮通過維蒂希反應制備納美芬的方法已經記載于 Hanh 等(J.Med.Chem.，18, 259-262 (1975)，Mallinckrodt (US4，751，307)，Meltzner 等(美國專利 N0.4，535，157)和 H.Lundbeck 的(W02010136039)。通過使用上述方法，獲得納美芬的游離堿，其接下來可使用常規(guī)方法轉化為鹽酸鹽。納曲酮可由去甲羥嗎啡酮通過各種直接和間接的烷基化方法制備。一種方法是通過去甲羥嗎啡酮與環(huán)丙基甲基溴直接烷基化。該方法已經以概括形式公開于Rice的WO91/05768 中。Sanof1-Avensis (W0 2008/034973)記載了獲得產率為 88.6%的納曲酮的方法，通過去甲羥嗎啡酮鹽酸鹽與環(huán)丙基甲基溴在二甲基乙酰胺中，在碳酸氫鈉存在下反應進行。Cilag(W0 2008/138605)記載了去甲羥嗎啡酮與環(huán)丙基甲基溴在N-甲基-吡咯烷酮中，在碳酸氫鈉存在下的N-烷基化反應。Mallinckrodt (W0 2010/039209)記載了去甲羥嗎啡酮與環(huán)丙基甲基溴在質子溶劑存在下的N-烷基化。W02010/039209中的實施方案記載了加入水/異丙醇或乙醇作為質子溶劑。本領域需要改進制備高純度納曲酮的方法和/或發(fā)現(xiàn)制備納曲酮的替代方法。尤其是需要容易適用于工業(yè)規(guī)模的方法。發(fā)明概述本發(fā)明涉及由去甲羥嗎啡酮[4，5-0-環(huán) 氧-3，14-二羥基-嗎啡喃-6_酮]，通過去甲羥嗎啡酮與環(huán)丙基甲基鹵化物在N-乙基-2-吡咯烷酮中的烷基化制備納曲酮[17-(環(huán)丙基甲基)-4，5 α -環(huán)氧-3，14- 二羥基-嗎啡喃_6_酮]的改進方法，如下方案I所示。
權利要求
1.制備納曲酮的方法，其包括在N-乙基2-吡咯烷酮存在下使去甲羥嗎啡酮與環(huán)丙基甲基鹵化物反應。
2.根據(jù)權利要求I的方法，其中該反應在酸清除劑存在下發(fā)生。
3.根據(jù)權利要求2的方法，其中該酸清除劑為無機堿或有機堿或其混合物。
4.根據(jù)權利要求1-3任一項的方法，其中該環(huán)丙基甲基鹵化物為環(huán)丙基甲基溴。
5.根據(jù)權利要求1-4任一項的方法，其中在與環(huán)丙基甲基鹵化物反應前，將去甲羥嗎啡酮與N-乙基-2-吡咯烷酮及非質子溶劑混合，之后濃縮去甲羥嗎啡酮、N-乙基-2-吡咯烷酮與非質子溶劑的混合物。
6.根據(jù)權利要求1-5任一項的方法，其中N-乙基-2-吡咯烷酮以相對于去甲羥嗎啡酮的重量比為O. 5 : I至10 : I的重量使用。
7.根據(jù)權利要求1-6任一項的方法，其中去甲羥嗎啡酮與酸清除劑之間的摩爾關系為約I : O. 5至約I : 2。
8.根據(jù)權利要求1-7任一項的方法，其中去甲羥嗎啡酮與環(huán)丙基甲基鹵化物之間的摩爾關系為約I : I至約I : 2。
9.根據(jù)權利要求1-8任一項的方法，其中該反應溫度在約30-100°C范圍內。
10.根據(jù)權利要求9的方法，其中該反應溫度在約50-70°C范圍內，如在50-55°C或55-60 °C 或 60-65 °C 或 65-70 °C 范圍內。
11.根據(jù)權利要求ι- ο任一項的方法，其中所形成的納曲酮通過包含以下步驟的方法分離 a)將該反應混合物與酸混合； b)濃縮該反應混合物； c)將該所得混合物與水混合； d)任選地將該反應混合物與酸混合； e)任選地采用活性炭處理該混合物； f)將該所得混合物與堿混合； g)分離該所得固體； h)任選地將該固體懸浮于水中，與酸混合，隨后與堿混合，且隨后分離該所得固體； i)干燥該固體。
12.制備納美芬的方法，其包括以下步驟 i)通過根據(jù)權利要求1-11任一項的方法制備納曲酮； )任選地通過維蒂希反應將該獲自i)的納曲酮進一步處理為納美芬。
13.根據(jù)權利要求12的方法，其包含下述后續(xù)步驟 iii)以藥學上可接受的鹽形式沉淀納美芬； iv)任選地純化所得納美芬鹽。
14.由根據(jù)權利要求1-11任一項的方法直接獲得的納曲酮。
15.由根據(jù)權利要求12-13任一項的方法直接獲得的納美芬。
全文摘要
本發(fā)明涉及由去甲羥嗎啡酮[4，5-α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡喃-6-酮]通過與環(huán)丙基甲基鹵化物烷基化制備納曲酮[17-(環(huán)丙基甲基)-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡喃-6-酮]的改進方法。
文檔編號C07D489/08GK103237804SQ201180053349
公開日2013年8月7日 申請日期2011年11月4日 優(yōu)先權日2010年11月5日
發(fā)明者C·德法維里, F·A·M·胡貝爾, M·施蒂瓦內洛 申請人:H.隆德貝克有限公司