溴甲納曲酮的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種溴甲納曲酮的制備方法，以鹽酸納曲酮為起始原料，經(jīng)3-羥基保護(hù)、溴甲基化，再脫保護(hù)、精制得溴甲納曲酮。本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單、科學(xué)合理、操作容易，得到的產(chǎn)品純度高。
【專利說明】溴甲納曲酮的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種溴甲納曲酮的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]溴甲納曲酮，CAS編號(hào):73232-52-7 ;商品名為Rdistor ;英文化學(xué)名:
[0003]17-(cyclopropylmethyl)-4, 5 a -epoxy-3, 14-dihydroxy-17-methyl-6-oxomorphinanium bromide ;英文名:Methylnaltrexone bromide,中文名:溴化-17-(環(huán)丙基甲基)-4、5 0-環(huán)氧-3、14-二羥基-17_甲基-6-氧代嗎啡喃；分子式:C21H2604NBr ;分子量:436.36?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種溴甲納曲酮的制備方法，其特征在于步驟如下: (1)鹽酸納曲酮(I)、二氯甲烷、三乙胺和叔丁基二甲基氯硅烷反應(yīng)，萃取，回收溶劑，得3-0-叔丁基二甲基硅醚基納曲酮(II)； (2)在偶極非質(zhì)子溶劑中，加入3-0-叔丁基二甲基硅醚基納曲酮(II)和溴甲烷，于密閉容器中反應(yīng)，減壓蒸餾，得3-0-叔丁基二甲基硅醚基溴甲納曲酮(III)； (3)在3-0-叔丁基二甲基硅醚基溴甲納曲酮(III)中加入氫溴酸溶液和C1-C3醇，脫保護(hù)反應(yīng)，降溫析晶，過濾得溴甲納曲酮(IV)粗品； (4)溴甲納曲酮(IV)粗品用混合溶劑精制，得高純度溴甲納曲酮(IV)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溴甲納曲酮的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述的二氯甲烷用量與鹽酸納曲酮(I )用量的比例為10-16ml:lg，三乙胺與鹽酸納曲酮(I )的摩爾比為3.0-3.5:1，叔丁基二甲基氯硅烷與鹽酸納曲酮(I )的摩爾比為1.5-2.0:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溴甲納曲酮的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述的反應(yīng)溫度是20-40°C，反應(yīng)時(shí)間是4-8小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溴甲納曲酮的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的偶極非質(zhì)子溶劑是DMF、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二惡烷、丙酮或乙腈中的一種，偶極非質(zhì)子溶劑與3-0-叔丁基二甲基硅醚基納曲酮(II)的比例為9-14ml:lg。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溴甲納曲酮的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的3-0-叔丁基二甲基硅醚基納曲酮(II)與溴甲烷的摩爾比是1:5.0-30.0。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所`述的溴甲納曲酮的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的反應(yīng)溫度是25_100°C，反應(yīng)時(shí)間是4-7天。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溴甲納曲酮的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述的3-0-叔丁基二甲基硅醚基溴甲納曲酮(III)與氫溴酸的摩爾比為1:1.5-3.5，氫溴酸的濃度為 20-40%。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溴甲納曲酮的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述的3-0-叔丁基二甲基硅醚基溴甲納曲酮(III)與C1-C3醇的比例為Ig:3.5-5.0ml0
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溴甲納曲酮的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述的反應(yīng)溫度是50-80°C，反應(yīng)時(shí)間是3-6小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溴甲納曲酮的制備方法，其特征在于步驟(4)中所述的混合溶劑是C1-C3醇和水的混合物，C1-C3醇與水的體積比為1:0.2-1.5 ;溴甲納曲酮(IV)粗品與混合溶劑的比例為Ig:3-15ml。
【文檔編號(hào)】C07D489/08GK103626782SQ201310682955
【公開日】2014年3月12日 申請(qǐng)日期:2013年12月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月13日
【發(fā)明者】王劍平, 賈健波, 張藝欣, 竇國華, 盧維剛 申請(qǐng)人:山東新華制藥股份有限公司