專利名稱：：用于疼痛治療的新藥物組合物的制作方法用于疼痛治療的新藥物組合物本發(fā)明涉及用于疼痛治療的新的、快速起效的藥物組合物，其組合物可以透過粘膜施用并且特別是舌下施用。阿片樣物質(zhì)廣泛用于藥物如鎮(zhèn)痛藥。實(shí)際上，目前接受的是，在減輕更嚴(yán)重的疼痛中，不存在更有效的治療劑。術(shù)語"阿片樣物質(zhì)"一般用于描述活化阿片樣物質(zhì)受體的藥物，其存在于腦、脊髓和消化道。存在三種類別的阿片樣物質(zhì)(a)天然存在的阿片生物堿。這些包括嗎啡和可待因；(b)在它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)上類似于天然存在的阿片生物堿的化合物。這些所謂的半合成物質(zhì)是由后者的化學(xué)修飾產(chǎn)生的并且包括二醋嗎啡(海洛因)、羥考酮和氫可酮等；和(c)真正合成的化合物諸如芬太尼和美沙酮。這樣的化合物依據(jù)它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同于天然存在的化合物。三種主要類別的阿片樣物質(zhì)受體(M、k和5)中，阿片樣物質(zhì)的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜性質(zhì)源自在p受體的激動(dòng)。阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥通常與非甾體抗炎藥物(NSAIDs)組合用于治療晚期癌癥的嚴(yán)重的、慢性疼痛，以及急性痛(acutepain)(例如在外科手術(shù)的痊愈期間)。另外，它們?cè)谔幚砺?、非惡性疼痛中的用途逐漸增加。通常為需要阿片樣物質(zhì)的癌癥患者提供緩慢-釋放的麻醉劑(緩慢-釋放的嗎啡或凱托米酮，或透皮的芬太尼)。這樣治療的特有特征是不充分鎮(zhèn)痛(所謂的"突破(breakthrough)"疼痛)的時(shí)期。認(rèn)為這樣的時(shí)期是由于患者身體活動(dòng)性增加。然而，己知通過增加的時(shí)間-不定時(shí)劑量的長(zhǎng)作用鎮(zhèn)痛藥制劑的施用克服疼痛的治療，引起不利的副作用，包括過度鎮(zhèn)靜、惡心、和便秘。目前可用的口服的、直腸的和舌下的阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥制劑具有相對(duì)長(zhǎng)的發(fā)作時(shí)間和/或不定的吸收特征，則其不完全適于控制急性痛和/或突破疼痛。為了在治療其它類型急性痛中獲得鎮(zhèn)痛的迅速起效，經(jīng)常腸胃外施用(例如通過靜脈內(nèi)或肌內(nèi)注射)阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥，所述其它類型急性痛包括手術(shù)疼痛、術(shù)后疼痛、外傷性疼痛、外傷后疼痛、和由嚴(yán)重疾病諸如心肌梗死、腎石病所引起的疼痛等。然而，注射是施用的不常見方式，經(jīng)常被認(rèn)為是不方便的和疼痛的。鑒于以上，對(duì)于快速作用的經(jīng)口遞送的包含阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥的藥物組合物存在真實(shí)的和日益增長(zhǎng)的臨床需要。特別是，對(duì)于另外的或更好的包含阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥的快速作用制劑存在需要，其可以通過方便的路徑施用，例如透過粘膜地，特別是，由于不良的和/或可變的生物利用度，當(dāng)這樣的活性成分不能經(jīng)口遞送時(shí)，通常是所述情況。國(guó)際專利申請(qǐng)WO00/16750和WO2004/067004公開了用于通過例如舌下施用治療急性病癥的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述活性成分是以微粒形式存在并且在生物粘合和/或粘膜粘合促進(jìn)劑存在下粘附于更大載體顆粒的表面。在這些文獻(xiàn)的任何地方?jīng)]有提到或建議阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥和止吐藥劑的具體組合。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供用于治療疼痛的微粒藥物組合物，其包含(a)藥理學(xué)有效量的阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥，或其藥用鹽；(b)藥理學(xué)有效量的止吐化合物，或其藥用鹽；(c)生物粘附和/或粘膜粘附促進(jìn)劑；和(d)載體顆粒，(1)活性成分(a)和(b)以微粒形式存在于所述載體顆粒的表面上，所述載體顆粒在尺寸上比所述活性成分的顆粒更大；和(2)所述生物粘附和/或粘膜粘附促進(jìn)劑至少部分地存在于所述載體顆粒的表面上，所述組合物在下文中稱為"本發(fā)明的組合物"。本發(fā)明的組合物是相互作用的混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解所述術(shù)語"相互作用的"混合物表示其中顆粒不作為如在隨機(jī)混合物中的單一單位出現(xiàn)的混合物，但是，而是其中較小的(例如活性成分或生物粘附和/或粘膜粘附促進(jìn)劑的)顆粒附著于(即粘附或締合)更大載體顆粒的表面。這樣混合物的特征在于載體和表面締合的顆粒之間的相互作用力(例如范德華力、靜電力或庫(kù)侖力、和/或氫鍵)(見，例如，Staniforth,PoH^T7>c/7"o/.,45,73(1985))。在最終混合物中，相互作用力需要足夠強(qiáng)以保持粘附的顆粒在所述載體表面，以便產(chǎn)生均勻的混合物。所述術(shù)語"藥理學(xué)有效量"指能夠?qū)⑺柚委熜Чx予被治療患者的活性成分的量，無論單獨(dú)或與另一個(gè)活性成分組合施用。這樣一種效果可以是客觀的(即可由一些測(cè)試或標(biāo)記物測(cè)量的)或主觀的(即受試者給出效果的指示或感覺)。技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解所述術(shù)語"阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥"包括具有阿片樣物質(zhì)或嗎啡樣性質(zhì)和/或結(jié)合至阿片樣物質(zhì)受體特別是P-阿片樣物質(zhì)受體，具有至少部分激動(dòng)劑活性的任何物質(zhì)，無論天然存在的或合成的，從而能夠產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果?？梢蕴岬降陌⑵瑯游镔|(zhì)鎮(zhèn)痛藥包括阿片衍生物和麻醉劑，包括阿片中天然存在的菲(諸如嗎啡、可待因、蒂巴因及其Diels-Alder加合物)和阿片化合物的半合成衍生物(諸如二醋嗎啡、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、氫可酮、羥考酮、埃托啡、尼可嗎啡、氫化可待因、二氫可待因、美托酮、去甲嗎啡和N-(2-苯乙基)去甲嗎啡)?？梢蕴岬降钠渌⑵瑯游镔|(zhì)鎮(zhèn)痛藥包括具有類似阿片樣物質(zhì)或嗎啡性質(zhì)的完全合成的化合物，包括嗎啡喃衍生物(諸如消旋啡烷、左啡諾、右美沙芬、左洛啡垸、塞克羅酚、布托啡諾和納布啡(nalbufine));苯并嗎啡烷(benzomorphan)衍生物(諸如環(huán)佐辛、噴他佐辛和非那佐辛)；苯基哌啶(諸如派替啶(派替啶)、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、凱托米酮、卡芬太尼、阿尼利定、匹米諾定、依索庚嗪、阿法羅定、倍他羅定、l-甲基-4-苯基-l,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)、地芬諾酯和洛哌丁胺)，苯基庚胺或"開鏈"化合物(諸如美沙酮、異美沙酮、丙氧芬和鹽酸左醋美沙朵(LAAM));二苯基丙胺衍生物(諸如右嗎拉胺、哌腈米特、貝齊米特和右丙氧芬)；混合激動(dòng)劑/拮抗劑(諸如丁丙諾啡、烯丙嗎啡和奧昔啡烷)及其它阿片樣物質(zhì)(諸如替利定、曲馬多和地佐辛)。更優(yōu)選的阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥包括丁丙諾啡和芬太尼。優(yōu)選的止吐劑包括吩噻嗪類，諸如丙氯拉嗪、美托哌丙嗪、硫乙拉嗪、阿利馬嗪(alimenazine)、異丙嗪和氯普馬嗪；5-HT3拮抗劑，諸如昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、阿扎司瓊、多拉司瓊和雷莫司瓊；多巴胺受體拮抗體，諸如甲氧氯普胺、氯波必利、阿立必利、溴必利、伊托必利和多潘立酮；抗組胺藥，諸如茶苯海明、多西拉敏、苯海拉明、布克力嗪，和賽克力嗪，和哌嗪衍生物，諸如ceterazine和美克洛嗪；丁酰苯，諸如氟哌啶醇和氟哌利多；大麻素，諸如屈大麻酚、左南曲多和大麻??；抗膽堿能藥，諸如地芬尼多；及其它藥物，諸如草酸鈰和姜。更優(yōu)選的止吐藥包括吩噻嗪、抗組胺藥和5-HT3受體拮抗劑，特別是昂丹司瓊和格拉司瓊。上面的分組中提到的任何活性成分也可以根據(jù)需要組合使用。而且，以上活性成分可以以游離形式或者，如果能夠形成鹽，以與適合的酸或堿的鹽的形式使用。如果所述藥物具有羧基，則可以采用它們的酯。可以將活性成分用作外消旋混合物或單一對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明組合物中的活性成分優(yōu)選以微粒形式存在，優(yōu)選具有約0.5ym和約15um之間的基于重量的平均直徑，諸如約1um和約10Um之間。技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，所述術(shù)語"基于重量的平均直徑"包括從按重量計(jì)算的顆粒大小分布所表征并限定平均顆粒大小，所述分布即其中將每個(gè)尺寸類別的存在部分(相對(duì)量)規(guī)定為重量部分的分布，如例如通過篩析所獲得。可以通過標(biāo)準(zhǔn)微粉化技術(shù)制備有效成分的微粒，諸如研磨、干磨、濕磨、沉淀等?？梢栽诒景l(fā)明組合物中采用的活性成分的量可以由醫(yī)師或技術(shù)人員根據(jù)最適于個(gè)體患者的量而確定。這可能隨著給藥途徑、要治療病癥的類型和嚴(yán)重性，以及要治療的特定患者的年齡、體重、性別、腎功能、肝功能和響應(yīng)而改變。基于所述組合物的總重量，本發(fā)明組合物中可以采用的活性成分(a)和(b)的總量可以在O.l(例如l,諸如2)至20重量％的范圍內(nèi)。更優(yōu)選，本發(fā)明組合物可以含有4和17重量°/。的活性成分，并且特別是從約5至約15重量％的活性成分?；钚猿煞值牧恳部梢员硎緸閱挝粍┬?例如片劑)中活性成分的量。在這樣一種情況下，可以存在的活性成分的量可足以提供每--單位劑型的劑量，即總共在約5Pg和約20mg活性成分之間的范圍內(nèi)。上述劑量是正常情況例舉性的；當(dāng)然可以是應(yīng)當(dāng)更高或更低劑量范圍的個(gè)別情況，并且這樣的是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。對(duì)于某些活性成分有可能的是，采用的活性成分顆粒和載體顆粒的相對(duì)大小和量足以保證載體顆?？梢杂伤龌钚猿煞指采w至少約90%，例如至少約100%并高達(dá)約200%(例如約130%和約180%之間)覆蓋的。技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在上下文中，由活性成分"100%覆蓋"載體顆粒指的是采用的相關(guān)顆粒的相對(duì)顆粒大小和量足以保證每個(gè)載體顆粒的全部表面積可以由活性成分顆粒所覆蓋，盡管其它成分(例如粘膜粘附促進(jìn)劑)也可以存在于組合物中。顯然，如果采用其它這樣的成分，則由活性成分覆蓋載體顆粒的實(shí)際程度可以小于上面說明的量。200%覆蓋指的是存在充分的活性成分顆粒以完全覆蓋載體顆粒表面兩次，盡管存在其它成分。意外的是，大于90%理論覆蓋的組合物是有效的。基于當(dāng)前的知識(shí)，技術(shù)人員將理解，為了保證迅速溶解，重要的是保證活性成分/載體顆粒的相對(duì)大小/量足以保證70%或更少的后者表面可以由前者覆蓋。本發(fā)明組合物包含一種或多種生物粘附和/或粘膜粘附促進(jìn)劑并且因而可以促進(jìn)活性成分部分或完全粘附至生物表面，諸如粘膜。術(shù)語"粘膜粘合"和"粘膜粘附"指的是物質(zhì)粘附或附著至身體內(nèi)的粘膜，其中粘液存在于所述膜(例如基本上(例如>95%)由粘液覆蓋的膜)的表面上。術(shù)語"生物粘合"和"生物粘附"指的是物質(zhì)以更一般的意義粘附或附著至生物表面。象這樣的生物表面可以包括粘膜，其中粘液不存在于該表面，和/或基本上(例如<95%)不由粘液覆蓋的表面。技術(shù)人員將理解，例如，措辭"粘膜粘附"和"生物粘附"經(jīng)常可互換地使用。在本發(fā)明上下文中，有關(guān)術(shù)語意欲表達(dá)當(dāng)與該表面接觸放置時(shí)(在粘液存在下或相反)能夠粘附至生物表面的物質(zhì)，以便能夠使本發(fā)明的組合物粘附至該表面。這樣的物質(zhì)在下文中一起稱為"生物/粘膜粘附"或"生物/粘膜粘附促進(jìn)劑"，并且這樣的性質(zhì)一起稱為"生物/粘膜粘附"或"生物/粘膜粘合"。多種本領(lǐng)域己知的聚合物可以用作生物/粘膜粘附促進(jìn)劑，例如聚合物質(zhì)，優(yōu)選具有平均(重均)分子量在5,000以上。優(yōu)選這樣的物質(zhì)與水和/或更優(yōu)選粘液接觸放置時(shí)能夠迅速溶脹，和/或在室溫和大氣壓力下基本上不溶于水。卞物/粘膜粘附性質(zhì)可以常規(guī)地以一般意義在體外確定，例如山G.Sala'力:丫i:/Vwe",5>mp.Co油/e/ea犯.S/o"".16,420,1989中所描述.適合的生物/粘膜粘附促進(jìn)劑的實(shí)例包括纖維素衍生物諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、乙基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、改性的羧甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉(NaCMC);淀粉衍生物諸如適度交聯(lián)的淀粉、改性的淀粉和羥基乙酸淀粉鈉；丙烯酸類聚合物諸如卡波姆及其衍生物(Polycarbophyl,Carbopol,等)；聚乙烯吡咯烷酮；聚環(huán)氧乙垸(PEO);殼聚糖(聚-(D-葡糖胺))；天然聚合物諸如明膠、藻酸鈉、果膠；菌核葡聚糖；黃原膠；瓜爾膠；聚共-(甲基乙烯基醚/順式丁烯二酸酐)；和交聯(lián)羧甲基纖維素(例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)。這樣的聚合物可以是交聯(lián)的。還可以使用兩個(gè)或更多生物/粘膜粘合聚合物的組合。典型的生物/粘膜粘合聚合物的適合商業(yè)來源包括Carbopo,丙烯酸系共聚物(BFGoodrichChemicalCo,Cleveland,08,美國(guó))；HPMC(DowChemicalCo.,Midland,Ml,美國(guó))；NEC(Natrosol;HerculesInc.,Wilmington,DE.美國(guó))；HPC(Klucel;DowChemicalCo.,Midland,MI,USA);NaCMC(HerculesInc.Wilmington,DE.美國(guó))；PEO(AldrichChemicals,翻);藻酸鈉(EdwardMandellCo"Inc.,Carmel，NY,突國(guó));見膠(BFGoodrichChemicalCo.,Cleveland,OH,美國(guó))；交聯(lián)的聚乙烯吡咯'院l銅(KollidonCL,BASF,Germany,PolyplasdoneXL,PolyplasdoneXL-10⑧禾卩PolyplasdoneINF-10,ISPCorp.,美國(guó))；Ac-Di-Sol(具有高溶脹性的改性的羧甲基纖維素；FMCCorp.,美國(guó))；Actigum(Mero-Roussdot-Satia,Baupte，法國(guó):)；Satiaxana(SanofiBiolndustries，巴黎,法閨)；Gantrez⑧(ISP,Milan,意大利)；殼聚糖(Sigma,StLouis,MS,美M);和羥基乙酸淀粉鈉(Primojel,DMVInternationalBV,荷蘭，Vivastar,J.Rettenmaier&S。hneGmbH&Co.,德國(guó)，Explotab,RoquetteAmerica,美亂本發(fā)明的組合物中可以采用的優(yōu)選的生物/粘膜粘附促進(jìn)劑包括內(nèi)部交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉，諸如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉NF(例如Ac-Di-Sof(FMCCorp.，USA))禾Q，特另ij是，交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrollodine)(例如KollidonCL,BASF,德國(guó))。取決于所用的生物/粘膜粘附促進(jìn)劑的類型，可以改變生物/粘膜粘附的速率和強(qiáng)度。適合地，存在于本發(fā)明組合物中的生物/粘膜粘附促進(jìn)劑的量，基于所述組合物的總重量，可以在約O.l至約25重量°/。的范圍之內(nèi)。優(yōu)選的范圍是約0.5至約15重量％，諸如約1至約10重量％(例如約2至約8重量％)。生物/粘膜粘附促進(jìn)劑至少部分地存在于和/或粘附于本發(fā)明組合物中的載體顆粒表面。優(yōu)選地，在本發(fā)明組合物中使用的載體顆粒具有約50和約750Prn并且優(yōu)選約100和約600Mm之間的大小?？梢允褂玫倪m合的載體顆粒物質(zhì)包括藥用物質(zhì)，諸如糖類，例如糖、甘露糖醇和乳糖；藥用無機(jī)鹽，諸如氯化鈉、磷酸鈣、磷酸二鈣水合物、磷酸二鈣脫水物、磷酸三鈣、碳酸鈣、和硫酸鋇；聚合物，諸如微晶纖維素、纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮；或其混合物。本發(fā)明的組合物，一旦制備，優(yōu)選地直接壓制/壓緊成單位劑型(例如片劑)用于施用至哺乳動(dòng)物(例如人)患者，例如下文所描述。崩解劑(disintegratingagent)，或"崩解劑(disintegrant)"也可以包括在本發(fā)明的組合物中，特別是以例如舌下施用的片劑形式存在的那些。這樣一種試劑可以限定為能夠加速本發(fā)明組合物，特別是本文限定的載體顆粒的崩解/分散到可測(cè)量程度的任何物質(zhì)。例如，這可以由與水和/或粘液(例如唾液)接觸放置時(shí)能夠溶脹和/或展開的物質(zhì)實(shí)現(xiàn)，因而當(dāng)如此潤(rùn)濕時(shí)引起片劑制劑/載體顆粒崩解。適合的崩解劑包括交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉和天然淀粉及其混合物。如果存在，基于所述組合物的總重量，優(yōu)選以0.5和10重量％之間的量采用崩解劑。優(yōu)選的范圍是1至8重量％，諸如約2至約7重量％(例如約5重量％)。從上面提供的可能崩解劑的列表顯而易見的是，某些物質(zhì)可以作為生物/粘膜粘附促進(jìn)劑和作為崩解劑在以片劑形式存在的本發(fā)明組合物中起作用。因而，這些功能可以由不同物質(zhì)提供或由相同物質(zhì)提供。當(dāng)采用所述"相同"物質(zhì)作為生物/粘膜粘合劑并作為崩解劑時(shí)，可以將所述物質(zhì)描述成兩個(gè)單獨(dú)的級(jí)分(生物/粘膜粘合級(jí)分和崩解劑級(jí)分)。在這樣的情況下，優(yōu)選崩解劑級(jí)分之內(nèi)的顆粒比生物粘合劑級(jí)分中的那些更粗糙(即是，相對(duì)而言，更大的顆粒大小)(見下文)。在任何情況下，技術(shù)人員將理解，在以片劑形式存在的本發(fā)明組合物中，任何崩解劑(或崩解劑級(jí)分)不大量存在于(即附著于、粘附于和域締合于)所述載體顆粒表面上，但是相反地在這樣的顆粒之間大量存在(即存在至少約60重量％，諸如約70重量％，例如約80重量％和，更具體而言，約90重量％)。相反地，生物/粘膜粘合劑(或生物/粘膜粘合劑的級(jí)分)總是與所述載體顆粒大量締合的(即至少約60重量％，諸如約70重量％，例如約80重量％和，更具體而言，約90重量％締合的)，即存在于(即附著于、粘附于和/或締合于)所述載體顆粒的表面上，或者存在于這樣的顆粒之內(nèi)(見下文)，或者兩者。以例如舌下施用的片劑形式存在的本發(fā)明組合物也可以包含粘合劑?？梢詫⒄澈蟿┫薅槟軌蜃鳛檎澈闲纬稍鰪?qiáng)劑起作用的物質(zhì)，促進(jìn)將所述粉末團(tuán)(mass)壓縮成結(jié)合的壓塊。適合的粘合劑包括羧甲基纖維素和微晶纖維素。如果存在，基于片劑制劑的總重量，優(yōu)選以0.5和20重量％之間的量采用粘合劑。優(yōu)選的范圍是1至15重量％，諸如約2.0至約12重量%(例如約10重量％)。本發(fā)明組合物可以包含藥用表面活性劑或潤(rùn)濕劑，其可以增強(qiáng)活性成分和載體顆粒的水合，導(dǎo)致生物/粘膜粘附和溶解的更快引發(fā)。如果存在，所述表面活性劑應(yīng)該以精細(xì)分散的形式提供并與所述活性成分密切混合。適合的表面活性劑的實(shí)例包括十二垸基硫酸鈉、卵磷脂、聚山梨醇酯、膽汁酸鹽及其混合物。如果存在，基于所述組合物的總重量，可以包含約0.3和約5重量％之間，并且優(yōu)選約0.5和約3重量％之間的表面活性劑。本發(fā)明組合物，特別是以例如舌下施用的片劑形式存在的那些中可以采用的適合的其它添加劑和/或賦形劑可以包含(a)潤(rùn)滑劑(諸如硬脂酰延胡索酸鈉或，優(yōu)選硬脂酸鎂)。當(dāng)采用潤(rùn)滑劑時(shí)，應(yīng)當(dāng)以非常少的量使用(例如，基于所述片劑制劑的總重量，高達(dá)約3重量％，并且優(yōu)選高達(dá)2重量％);(b)調(diào)味劑(例如檸檬、薄荷醇或，優(yōu)選地，薄荷粉末)，甜味劑(例如新橙皮苷)和染料；(c)抗氧化劑，其可以是天然存在的或相反(例如維生素C、維生素E、P-胡蘿卜素、尿酸、uniquion、SOD、谷胱甘肽過氧化物酶或過氧化物酶過氧化氫酶)；和/或(d)其它成分，諸如載體試劑、防腐劑和滑移劑?？梢酝ㄟ^技術(shù)人員己知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)并且利用標(biāo)準(zhǔn)裝置制備本發(fā)明組合物。例如，生物/粘膜粘附促進(jìn)劑可以與載體顆粒以數(shù)種方式混合。在一個(gè)實(shí)施方案中，以細(xì)微粒形式存在的生物/粘膜粘附促進(jìn)劑與粗糙的載體一起混合充分的時(shí)間，以便產(chǎn)生有序的或相互作用的混合物。這導(dǎo)致生物/粘膜粘附促進(jìn)劑的離散顆粒存在于和/或粘附于所述載體顆粒的表面上。技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，為了獲得以相互作用混合物形式存在的干粉制劑，較大的載體顆粒必須能產(chǎn)生足夠的力以破裂較小顆粒的附聚物。這能力將主要由顆粒密度、表面粗糙度、形狀、流動(dòng)性和，特別是，相對(duì)顆粒大小而確定。所述生物/粘膜粘附促進(jìn)劑適合地具有重量基的平均直徑為約0.1和約100ym之間(例如約1和約50um)的顆粒大小。可以將活性成分的顆粒與載體顆粒經(jīng)過充分長(zhǎng)的一段時(shí)間干燥混合以使適當(dāng)量的活性成分粘附于所述載體顆粒的表面(在有或者沒有生物/粘膜粘附促進(jìn)劑存在的情況下)。在這方面可以使用標(biāo)準(zhǔn)混合裝置?；旌蠒r(shí)間周期可能根據(jù)所使用的裝置而改變，并且技術(shù)人員通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)，對(duì)于活性成分，生物/粘膜粘附促進(jìn)劑和載體顆粒物質(zhì)的給定組合確定適合的混合時(shí)間將沒有困難?？梢杂扇缟纤龅臉?biāo)準(zhǔn)混合結(jié)合其它成分(例如崩解劑和表面活性劑)用于包含活性成分。本發(fā)明組合物可以經(jīng)由技術(shù)人員已知的適當(dāng)給藥方式透過粘膜施用，諸如含服地、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻或優(yōu)選舌下施用。舌下片劑可以放在舌下，并且通過周圍的粘膜吸收所述活性成分。在這方面，可以利用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將本發(fā)明的組合物結(jié)合到意欲透過粘膜(例如舌下)施用的多種藥物制劑中(參見，例如，Lachman等，'T/kT7yeo,:y(3/7〃尸rac'/Zce/c/t"'/Wa/P/wrwacy,Lea&Febiger,第3片反(1986)禾口'7e/w/wg/ow..777eiSc/ewee/V"cY/ce尸/2^rwacj(/'，Gennaro(ed.),PhiladelphiaCollegeofPharmacy&Sciences,第19版(1995))?？梢酝ㄟ^將本發(fā)明組合物與本領(lǐng)域中用于這種制劑的常規(guī)藥物添加劑和/或賦形劑組合而獲得用于舌下施用的藥物制劑，并且其后優(yōu)選直接壓制/壓緊成單位劑型(例如片劑)。(參見，例如，P/wrwac'ewr/ca/fV丌""v巻1,第2版，Lieberman等(eds.),MarcelDekker,NewYorkandBasel(1989)p.354-356及其中引用的文獻(xiàn))。適合的壓制裝置包括標(biāo)準(zhǔn)壓片機(jī)，諸如KilianSP300或KorschEK0。適合的最終舌下片劑重量在30至400mg范圍中，諸如50至200mg，例如60至180mg，更優(yōu)選約70和約160mg之間。適合的最終片劑直徑在4至10mm的范圍中，例如5至9mm，并且更優(yōu)選約6至約8mm。不考慮上述，本發(fā)明組合物應(yīng)該基本無水(例如基于所述制劑的總重量，小于約20重量％)。對(duì)于技術(shù)人員顯而易見的是，"過早的"水合將顯著減少這種片劑制劑的粘膜粘附促進(jìn)性質(zhì)并且可以導(dǎo)致所述活性成分的過早溶解。無論在哪里，在尺度(例如片劑大小和重量，顆粒大小，等)、表面覆蓋(例如由有效成分覆蓋的載體顆粒)、量(例如組合物中單獨(dú)成分或組合物成分的相對(duì)量以及有效成分的絕對(duì)劑量)的上下文中在這里采用術(shù)語"約"，應(yīng)當(dāng)理解，這樣的變量是近似的，并且如此可以從本文說明的數(shù)量改變士10%，例如±5%并且優(yōu)選±2%(例如±1%)?？梢越?jīng)由技術(shù)人員己知的適當(dāng)?shù)慕o藥方式施用本發(fā)明的組合物。例如，舌下片劑可以放在舌下，并且通過周圍的粘膜吸收所述活性成分。本發(fā)明組合物在治療疼痛中是有用的，例如疼痛特別是嚴(yán)重的、急性和/或突破性疼痛的癥狀治療。根據(jù)本發(fā)明的另外方面，提供治療疼痛的方法，所述方法包含將本發(fā)明組合物施用至遭受或易感這樣一種病癥的人。為了避免疑問，所謂"治療"，本發(fā)明發(fā)明人包括病癥的治療法，以及癥狀治療、預(yù)防、或診斷。本發(fā)明組合物能夠生產(chǎn)容易并便宜制造的單位劑型，并且其能夠通過所述粘膜迅速釋放和/或迅速攝取所用的活性成分，諸如口腔粘膜，因而能夠迅速緩解疼痛癥狀，諸如上文中描述的那些。本發(fā)明的組合物也可以具有下列優(yōu)點(diǎn)，它們基本上減少活性成分經(jīng)由所吞咽唾液的吸收程度，以及能夠施用"減少"量的所采用的活性成分，所以基本上減少副作用的風(fēng)險(xiǎn)，以及患者內(nèi)和患者間的治療響應(yīng)變化性。本發(fā)明組合物也可以具有下列優(yōu)點(diǎn)，可以利用確定的制藥加工方法制備它們，并且使用批準(zhǔn)用在食品或藥物中或在類似調(diào)控狀態(tài)下的物質(zhì)。本發(fā)明組合物也可以具有下列優(yōu)點(diǎn)，無論在治療疼痛或其它中使用，它們可以比現(xiàn)有技術(shù)中已知的藥物組合物更靈驗(yàn)，更低毒性，更長(zhǎng)的作用，更有效，產(chǎn)生更少的副作用，更容易吸收，和/或具有更好藥物代謝動(dòng)力學(xué)模式，和/或具有超過現(xiàn)有技術(shù)中已知的藥物組合物的其它有用的藥理學(xué)的、物理的或化學(xué)性質(zhì)。經(jīng)由下列實(shí)施例舉例說明本發(fā)明。實(shí)施例1首先將芬太尼和昂丹司瓊微粉化，然后以能夠與在下面提到的多種成分的絕對(duì)量產(chǎn)生片劑的適當(dāng)比例與其它的賦形劑(見下文)一起精確稱重。然后將預(yù)稱重?cái)?shù)量的活性成分和甘露糖醇(ParteckM200;Merck,德國(guó))在Turbula混合器中混合96小時(shí)。然后，加入預(yù)稱重?cái)?shù)量的硅化微晶纖維素(ProSolv⑧；JRSPharma，德國(guó))和羧甲基纖維素鈉(CroscarmelloseSodiumNF;Ac-Di-Sol;FMCCorp.，美國(guó))并將混合繼續(xù)30分鐘。最后，加入預(yù)稱重?cái)?shù)量的硬脂酸鎂(PeterGreven，荷蘭)并將混合繼續(xù)另外2分鐘。然后利用具有6mm平斜邊沖孔的單一沖床(KorschEKO)壓制所述粉末混合物，以產(chǎn)生總重量約為85mg的片劑。單獨(dú)成分的絕對(duì)量如下表中所示。采用過程質(zhì)量控制(片劑重量、擠壓強(qiáng)度、脆碎度和崩解時(shí)間)，在整個(gè)壓片過程中取測(cè)試樣品。包裝并標(biāo)記片劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實(shí)施例2根據(jù)上面的實(shí)施例1中描述的方法制備布托啡諾片劑組合物。單獨(dú)成分的絕對(duì)量如下表中所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</table實(shí)施例3根據(jù)上面的實(shí)施例1中描述的方法制備納布啡片劑組合物。單獨(dú)成分的絕對(duì)量如下表中所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>權(quán)利要求1.用于治療疼痛的藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)藥理學(xué)有效量的阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥，或其藥用鹽；(b)藥理學(xué)有效量的止吐化合物，或其藥用鹽；(c)生物粘附和/或粘膜粘附促進(jìn)劑；和(d)載體顆粒，其中(1)活性成分(a)和(b)以微粒形式存在于所述載體顆粒的表面上，所述載體顆粒在尺寸上比所述活性成分的顆粒更大；并且(2)所述生物粘附和/或粘膜粘附促進(jìn)劑至少部分存在于所述載體顆粒的表面上。2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的組合物，其中所述阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥是天然存在的阿片來源的化合物，阿片化合物的半合成衍生物，或具有阿片樣物質(zhì)或嗎啡樣性質(zhì)的合成化合物。3.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的組合物，其中所述合成化合物是嗎啡喃衍生物、苯并嗎啡垸(benzomorphan)衍生物、苯基哌啶、苯基庚胺(phenylheptamine)、開鏈化合物、二苯基丙胺衍生物、混合的激動(dòng)劑/拮抗劑或另一種合成的阿片樣物質(zhì)。4.根據(jù)權(quán)利要求2或權(quán)利要求3中所述的組合物，其中所述阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥選自嗎啡、可待因、蒂巴因或其Diels-Alder加合物、二醋嗎啡、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、氫可酮、羥考酮、埃托啡、尼可嗎啡、氫化可待因、二氫可待因、美托酮、去甲嗎啡、N-(2-苯乙基)去甲嗎啡、消旋啡垸、左啡諾、右美沙芬、左洛啡烷、塞克羅酚(cyclorphan)、布托啡諾、納布啡、環(huán)佐辛、噴他佐辛、非那佐辛、派替啶(派替啶)、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、凱托米酮、卡芬太尼(carfentanyl)、阿尼利定、匹米諾定、依索庚嗪、阿法羅定、倍他羅定、l-甲基-4-苯基-l,2,3,6-四氫吡啶、地芬諾酯、洛哌丁胺、美沙酮、異美沙酮、丙氧芬、鹽酸左醋美沙朵、右嗎拉胺、哌腈米特、貝齊米特、右丙氧芬、丁丙諾啡、烯丙嗎啡、奧昔啡垸、替利定、曲馬多和地佐辛。5.根據(jù)權(quán)利要求4中所述的組合物，其中所述阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥是芬太尼。6.根據(jù)權(quán)利要求4中所述的組合物，其中所述阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥是丁丙諾啡。7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中所述的組合物，其中所述止吐化合物選自吩噻嗪、5-HT3拮抗劑、多巴胺受體拮抗劑、抗組胺藥、哌嗪衍生物、丁酰苯、大麻素、抗膽堿(antichlolinergic)藥物、草酸鈰和姜。8.根據(jù)權(quán)利要求7中所述的組合物，其中所述止吐化合物是吩噻嗪、抗組胺藥或5-HT3受體拮抗劑。9.根據(jù)權(quán)利要求7或權(quán)利要求8中所述的組合物，其中所述止吐化合物是昂丹司瓊或格拉司瓊。10.根據(jù)權(quán)利要求9中所述的組合物，其中所述止吐化合物是昂丹司"11.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中所述的組合物，其中所述活性成分(a)和(b)以微粒形式存在。12.根據(jù)權(quán)利要求11中所述的組合物，其中所述微粒具有小于約15"m的基于重量的平均直徑。13.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中所述的組合物，其中基于所述組合物的總重量，存在的活性成分(a)和(b)的總量在約0.1至約20重量％的范圍內(nèi)。14.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中所述的組合物，其中所述生物粘附和/或粘膜粘附促進(jìn)劑是具有重均分子量在5,000以上的聚合物質(zhì)。15.根據(jù)權(quán)利要求14中所述的組合物，其中所述生物粘附和/或粘膜粘附促進(jìn)劑選自纖維素衍生物、淀粉衍生物、丙烯酸類聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧乙烷、殼聚糖、天然聚合物、菌核葡聚糖、黃原膠、瓜爾膠、聚共-(甲基乙烯基醚/順式丁烯二酸酐)和交聯(lián)羧甲纖維素，或其混合物。16.根據(jù)權(quán)利要求15中所述的組合物，其中所述生物粘附和/或粘膜粘附促進(jìn)劑選自羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、改性羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、適度交聯(lián)的淀粉、改性的淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、卡波姆或其衍生物、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧乙烷、殼聚糖、明膠、藻酸鈉、果膠、菌核葡聚糖、黃原膠、瓜爾膠、聚共-(甲基乙烯基醚/順式丁烯二酸酐)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，或其混合物。17.根據(jù)權(quán)利要求16中所述的組合物，其中所述生物粘附和/或粘膜粘附促進(jìn)劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。18.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中所述的組合物，其中基于所述組合物的總重量，存在的生物粘附和/或粘膜粘附促進(jìn)劑的量在約0.1至約25重量％的范圍內(nèi)。19.根據(jù)權(quán)利要求18中所述的組合物，其中所述范圍是約1至約15重量％。20.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中所述的組合物，其中所述載體顆粒大小在約50和約750ym之間。21.根據(jù)權(quán)利要求20中所述的組合物，其中所述顆粒大小在約100和約600Pm之間。22.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中所述的組合物，其中所述載體顆粒包含糖類、藥用的無機(jī)鹽或聚合物。23.根據(jù)權(quán)利要求22中所述的組合物，其中所述顆粒包含糖、甘露糖醇、乳糖、氯化鈉、磷酸鈣、磷酸二鈣水合物、磷酸二鈣脫水物、磷酸三鈣、碳酸鈣、硫酸鋇、微晶纖維素、纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或其混合物。24.根據(jù)權(quán)利要求23中所述的組合物，其中所述顆粒包含甘露糖醇和/或乳糖。25.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中所述的組合物，其中所述生物粘附和/或粘膜粘附促進(jìn)劑具有約1至約100um范圍內(nèi)的顆粒大小。26.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中所述的組合物，其中采用的活性成分顆粒和載體顆粒的相對(duì)大小和量足以保證所述載體顆?？梢杂伤龌钚猿煞指采w至少約90%。27.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中所述的組合物，所述組合物以適于舌下給藥的片劑形式存在。28.根據(jù)權(quán)利要求27中所述的組合物，其中所述組合物還包含崩解劑。29.根據(jù)權(quán)利要求28中所述的組合物，其中所述崩解劑選自交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉、天然淀粉及其混合物。30.根據(jù)權(quán)利要求28或權(quán)利要求29中所述的組合物，其中基于所述組合物的總重量，崩解劑的量在約2和約7重量％之間。31.—種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至30任一項(xiàng)所限定組合物的方法，所述方法包含(i)將載體顆粒與所述活性成分(a)和(b)干燥混合；和(ii)將生物粘附和/或粘膜粘附促進(jìn)劑與載體顆?；旌稀?2.—種用于制備根據(jù)權(quán)利要求27至30任一項(xiàng)中所限定的舌下片劑的方法，所述方法包含直接壓制或壓緊根據(jù)權(quán)利要求1至26任一項(xiàng)中限定的組合物。33.根據(jù)權(quán)利要求1至30任一項(xiàng)中限定的組合物用于制備用于治療疼痛的藥物的用途。34.—種治療疼痛的方法，所述方法包含將根據(jù)權(quán)利要求1至30任一項(xiàng)中限定的組合物施用至遭受或易感這樣一種病癥的患者。35.根據(jù)權(quán)利要求33中所述的用途，或根據(jù)權(quán)利要求34中所述的方法，其中所述疼痛是嚴(yán)重的、急性的和/或突破性疼痛。全文摘要本發(fā)明提供用于治療疼痛的藥物組合物，所述藥物組合物包含藥理學(xué)有效量的阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥，或其藥用鹽；藥理學(xué)有效量的止吐的化合物，或其藥用的鹽；生物粘附和/或粘膜粘附促進(jìn)劑；和載體顆粒，其中所述活性成分以微粒形式存在于所述載體顆粒的表面上，其載體顆粒在尺寸上比活性成分的顆粒大；并且生物粘附和/或粘膜粘附促進(jìn)劑至少部分存在于所述載體顆粒的表面上。文檔編號(hào)A61K9/20GK101151021SQ200680008781公開日2008年3月26日申請(qǐng)日期2006年3月28日優(yōu)先權(quán)日2005年3月28日發(fā)明者安德斯·彼得松,托馬斯·倫德奎維斯特申請(qǐng)人:奧瑞克索股份公司