專利名稱：通過(guò)吸入給藥的非甾族抗炎藥物在急性和慢性支氣管炎治療中的用途的制作方法
通過(guò)吸入給藥的非甾族抗炎藥物在 急性和慢性支氣管炎治療中的用途本發(fā)明涉及非甾族抗炎藥物用于制備治療非。孝喘性支氣管炎的設(shè) 計(jì)用于通過(guò)吸入進(jìn)行給藥的藥物產(chǎn)品的用途。非哞喘障礙性肺疾病，比如慢性阻塞性肺病(COPD)，在西方國(guó)家 中是引起發(fā)病率和致死率的主要原因，并且預(yù)期在未來(lái)十年內(nèi)該疾病會(huì) 顯著增多。COPD的兩個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)因素是吸煙和職業(yè)性暴露于化學(xué)試劑 與粉塵以及通常的大氣污染。流4亍病學(xué)^:據(jù)表明，i午多患者都患有該疾病(9.34/1000男性和 7.33/1000女性)，并且在1993年，僅僅在美國(guó)，財(cái)政和社會(huì)負(fù)擔(dān)估計(jì)為 23,900百萬(wàn)美元。COPD的重要性，不僅在科技術(shù)語(yǔ)上，而且首先從社 會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度上也得到了稱為GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease )的國(guó)際計(jì)劃才幾構(gòu)的確i人，其用于使世人意識(shí) 到COPD產(chǎn)生的危險(xiǎn)和降低該疾病導(dǎo)致的發(fā)病率和致死率。該計(jì)劃由許 多7>眾和私人組織，包括NHLBI和WHO ( www.goldcopd.com )資助。基于診斷學(xué)觀點(diǎn)，COPD的定義并沒有得到普遍認(rèn)可(DM Mannino.Resp. Care 2003; 48: 1185-93 );然而，它可以一皮定義為對(duì)爭(zhēng);f正在 于不完全可逆并且保持?jǐn)?shù)月不變的呼吸衰弱的疾病(PK Jeffery. Thorax 1998; 53: 129-36 )。 COPD患者的特征是長(zhǎng)期存在咳嗽和粘膜炎，不過(guò) 并非所有顯示這些癥狀的患者后來(lái)都發(fā)展為COPD。然而， 一年中多日 存在咳嗽和支氣管分泌過(guò)多則通常是COPD的警告信號(hào)。COPD患者的氣道的特征還在于明顯存在炎性過(guò)程，不過(guò)主要的細(xì) 胞顯型和解剖位置并不同于在哞喘(另一種肺病)中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞顯型和 解剖位置(PK Jeffery. Thorax 1998; 53: 129-36 )。雖然在一些患者中這 兩種疾病可能會(huì)存在邊緣性重疊，但是哮喘和COPD是兩種不同的疾 病，它們的診斷和藥理學(xué)治療方針顯著不同(BR Celli等人Eur. Respir. J. 2004; 932-46; Am. Thoracic Society. Am. Rev Respir. Dis. 1991; 152: S77-S121 )。由ATS ( American Thoracic Society )和ERS ( European Respiratory
斷能夠區(qū)別進(jìn)行的準(zhǔn)確信息(BR Celli等人Eur. Respir. J. 2004; 932-46)，這在有效治療疾病中是需要的。COPD的特殊病征是在中年出現(xiàn)、癥狀發(fā)展緩慢、長(zhǎng)期吸煙史、痰 多和頻繁發(fā)作為傳染源，然而哮喘的特征是早期發(fā)作、癥狀可變、在夜 間或者清早存在、存在變應(yīng)性、鼻炎或者濕疹、家族疾病史和大量可逆 的支氣管阻塞(BR Celli等人Eur. Respir. J. 2004; 932-46 )。如ATS/ERS方針中所述，當(dāng)前可用的藥物產(chǎn)品可以降低癥狀，但是 明確陳述，"目前，沒有治療能夠改善肺功能降低的速度。吸入路線是 優(yōu)選的，，(BR Celli等人Eur. Respir. J. 2004; p. 936 )。因此，顯然需要治療COPD的新藥物，特別是可以通過(guò)吸入使用的 藥物。通過(guò)吸入途徑給藥的乙酰水楊酸和其它非甾族抗炎藥物 (NSAIDs)對(duì)哞喘非常有效，如EP0499143B1所述。驚人地，已經(jīng)發(fā) 現(xiàn)，通過(guò)吸入給藥阿斯匹林和其它NSAIDs，特別是替諾昔康、雙氯芬 酸和它們的鹽，可以降低COPD患者的支氣管阻塞癥狀D"吸入途徑"是指通過(guò)適宜的設(shè)備，通過(guò)口和鼻進(jìn)行的活性成分液 劑、混懸劑和粉劑給藥，可以將適宜的賦形劑加入其中。所述制劑是那些吸入途徑傳統(tǒng)使用的、需要使用活塞驅(qū)動(dòng)或者超聲 波噴霧器或者任何其它用于給藥適用于噴霧療法的液劑或者混懸劑的噴霧器的制劑。另外，可以使用具有遞送藥物分離劑量的適宜的氣體或 者氣化液體的加壓容器。還可以使用適宜的粉劑遞送設(shè)備。本發(fā)明是完 全新穎和不可預(yù)料的，因?yàn)椋缟纤涊d，雖然哮喘和COPD都涉及呼 吸器官，但是它們是兩種完全不同的疾病，首先它們具有完全不同的初 發(fā)病機(jī)制(BR Celli等人Eur. Respir. J. 2004; 932-46; PK Jeffery. Thorax 1998; 53: 129-36 )。最新的哮喘藥物，即最近開始治療學(xué)應(yīng)用的那些藥物，比如抗白三 烯素(antileukotnenes),和先前的奈多羅米，當(dāng)前并沒有推薦用于治療 COPD ( www.goldcopd.com Executive Summary revised 8-9-04; p. 15 )。即使是基于涉及通過(guò)阿斯匹林干擾支氣管炎患者中痰的形成的現(xiàn) 有技術(shù)，本發(fā)明都不能預(yù)料。事實(shí)上，InoueH等人(Fukuoka Igaku Zasshi. 1991; 82(4): 1T7-S0)表明，通過(guò)吸入給藥阿斯匹林降低支氣管炎患 者的痰量。該結(jié)果由Tamaoki J.等人(Am Rev Respir Dis. 1992; 145: 548-52 )利用吲哚美辛吸入器和重復(fù)測(cè)定支氣管炎患者的痰量得到了證 實(shí)。然而，該作者引證先前研究，說(shuō)明肺阻塞與患者產(chǎn)生的痰量無(wú)關(guān)(Openshaw PJM和Turner-Warwick M. Respir Med. 1989; 83: 25-31 )。然而，本發(fā)明驚人地表明，在通過(guò)噴霧器給藥阿斯匹林之后，支氣管炎 患者在肺功能上存在明確改善并且肺部前炎性參數(shù)得到了降低。事實(shí) 上，如Tamaoki等人明確所述，在他們的研究中，在呼吸功能(FEV1) 上并不存在顯著變化，并且基于他們的認(rèn)可，患者覺察的動(dòng)力感覺上的 差異主要與心理因素的變化相關(guān)(Borg's ratio scale )。此外，由這些作 者假設(shè)的機(jī)制，即這兩種藥物(p引哚美辛和阿斯匹林)和其它NSAIDs 都會(huì)產(chǎn)生的環(huán)氧酶干涉作用，并不能預(yù)期阿斯匹林和其它NSAIDs在慢 性支氣管炎中對(duì)支氣管肺功能參數(shù)具有有利的作用。Sestmi P.等人(Am JRespirCritCareMed. 1999; 159: 1228-33 )最近報(bào)道，通過(guò)吸入給藥 阿斯匹林和吲哚美辛在哮喘患者中通過(guò)變應(yīng)素誘發(fā)的支氣管痙攣中產(chǎn) 生相反作用阿司匹林抑制即時(shí)變應(yīng)素誘發(fā)的支氣管痙攣，然而巧l哚美 辛并無(wú)效果。該結(jié)果可以得出以下結(jié)論，。引哚美辛和阿斯匹林在變應(yīng)性 源引起的支氣管痙攣中的不同活性不可能與僅僅干擾前列腺素系統(tǒng)相 關(guān)聯(lián)。實(shí)施例該研究涉及4名根據(jù)ATS/ERS方針診斷患有COPD的患者(BR Celli 等人Eur. Respir. J. 2004; 23: 932-46),它們都是吸煙者或者先前是吸 煙者(每年大于20包)。指導(dǎo)這些患者使用利用峰值流量計(jì)的最大呼氣 流量(PEF)測(cè)量裝置，并且要求他們將PEF測(cè)定記錄在每日日志中。 所述測(cè)定每天測(cè)定3次在早上起床之后立即進(jìn)4亍、在午餐前進(jìn)4亍和在 夜間上床睡覺之前進(jìn)行。每日至少3次測(cè)定被認(rèn)為是測(cè)量肺機(jī)能的優(yōu)良 方法(CA. Holcroft等人，Chest, 2003; 124: 501-10)。還與其它肺量 測(cè)定測(cè)試一起應(yīng)用PEF測(cè)定，從而評(píng)價(jià)可能的COPD藥物(NA. Hanania 等人，Chest, 2003; 124: 834-43 )。對(duì)這些患者進(jìn)行適當(dāng)指導(dǎo)，從而使 其知曉如何進(jìn)行PEF測(cè)定，并且要求它們將多種測(cè)定和無(wú)論與疾病是否 相關(guān)的任何癥狀記錄在每日日志中。在每日早上和晚上開始用900 mg 賴氨酸乙酰水楊酸鹽(相當(dāng)于500 mg乙酰水楊酸)處理兩次之前，在 測(cè)量相應(yīng)的PEF之后進(jìn)行給藥，除了根據(jù)ATS/ERS方針使用短期作用 支氣管擴(kuò)張藥作為一線治療之外，使患者中止所有藥理學(xué)處理(BRCelli
等人Eur. Respir. J. 2004; 932-46)。持續(xù)該基本治療15天，在此期間記 錄PEF值；并且將它們的平均值認(rèn)為是基準(zhǔn)值。在15天基本治療結(jié)束 時(shí)，如上述記載通過(guò)吸入藥物對(duì)患者進(jìn)行處理，并且持續(xù)該處理30天。 在所述藥理學(xué)處理開始時(shí)和結(jié)束時(shí)采集痰樣品。未通過(guò)吸入賴氨酸乙酰 水楊酸鹽進(jìn)行處理的兩個(gè)患者的PEF平均升高約8-10L/min,在所有每 曰3次測(cè)量中存在類似的值。在每日兩次使用75mg劑量的雙氯滅痛的 1個(gè)患者中和每日兩次使用20 mg吡羅昔康的另一患者中獲得類似的結(jié) 果。乂人我們的發(fā)現(xiàn)中顯然可以看出，阿斯匹一木和其它NSAIDs在COPD 中具有明確的治療學(xué)作用，鑒于這三種藥物雖然都屬于肺甾族抗炎藥物 但是具有完全不同的結(jié)構(gòu)；由此可以推斷出，當(dāng)通過(guò)吸入途徑給藥時(shí)， 屬于該類的所有藥物在COPD中都具有治療學(xué)作用。還有利地指出，通過(guò)噴霧器給藥NSAIDs不僅在藥理學(xué)治療期間和 之后會(huì)有利地改善患者吐痰，而且在患有急性支氣管炎、慢性支氣管炎 和肺氣腫的患者治療中會(huì)有利地改善患者吐痰。在非嗜喘性支氣管炎治療中，優(yōu)選的給藥途徑是吸入途徑，優(yōu)選的 藥物制劑全部是可以通過(guò)吸入使用的那些藥物制劑，特別是能夠允許在 涉及疾病的肺結(jié)構(gòu)(比如支氣管和細(xì)支氣管、肺軟組織和所有包含于其 中的細(xì)胞、流體和解剖結(jié)構(gòu))中更好沉積和吸收藥物的那些藥物制劑。
權(quán)利要求
1.非甾族抗炎藥物用于制備通過(guò)吸入進(jìn)行給藥的用于治療非哮喘性支氣管炎的藥物產(chǎn)品的用途。
2. 如權(quán)利要求1中所要求的用途，其中所述非哞喘性支氣管炎是 指急性支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病和肺氣胂。
3. 如權(quán)利要求1中所要求的用途，其中所述藥物包括乙酰水楊酸 和它的鹽，特別是賴氨酸鹽。
4. 如權(quán)利要求1中所要求的用途，其中所述藥物包括雙氯芬酸和 它的鹽。
5. 如權(quán)利要求1中所要求的用途，其中所述藥物包括替諾昔康和 它的鹽。
6. 如前述權(quán)利要求中所要求的用途，其中所述吸入途徑允許藥物 經(jīng)鼻腔和口給藥至肺氣道、肺軟組織和它們包含的全部解剖和病理生理 結(jié)構(gòu)。
7. 如前述權(quán)利要求所要求的用途，其中所述藥物以可以利用適宜 的分散器使用的液劑、混懸劑或者粉劑的形式通過(guò)噴霧器進(jìn)行給藥。
8. 如前述權(quán)利要求所要求的用途，其中所述分散器是適用于噴霧 療法的加壓容器、粉末分散器、活塞驅(qū)動(dòng)的噴霧器和超聲波分散器。
全文摘要
本發(fā)明要求保護(hù)通過(guò)噴霧器遞送的用于治療非哮喘性支氣管炎，即急性支氣管炎、慢性支氣管炎、肺氣腫和慢性阻塞性肺病的非甾族抗炎藥物，特別是賴氨酸乙酰水楊酸鹽的用途。
文檔編號(hào)A61K31/60GK101163484SQ200680008328
公開日2008年4月16日 申請(qǐng)日期2006年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月15日
發(fā)明者C·F·奧米尼, G·祖卡里, J·S·弗朗松, S·比安科 申請(qǐng)人:梅迪斯蒂研究及生產(chǎn)股份有限公司