專利名稱：：作為mglur5拮抗劑的吡啶-2-甲酰胺衍生物的制作方法作為MGLUR5拮抗劑的吡咬-2-甲酰胺衍生物本發(fā)明涉及可用作代謝型谷氨酸受體(metabotropicglutamatereceptor)拮抗劑的通式(I)的新的吡啶-2-甲酰胺衍生物R2為H、Cl、Q-CV烷基、C3-Q-環(huán)烷基或-(CH2V-Ra;R3為任選地被下列基團(tuán)取代的芳基或雜芳基CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2或國(guó)O-d-O烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、—NH-(CO)-d一C7一-乾基、-0-CH2F、-0-CHF2、OCF3、-S(0)2-Rd、Q-C6-環(huán)烷基或任選地被Q-CV烷基取代的雜芳基；R4為H、誦OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、00烷基、畫<:3-0環(huán)烷基、-0-((:0)-<:1-<:7-烷基、C3-C6-環(huán)烷基或-(CH2)加畫Re;R5為C廠CV烷基、d-CV烷基-C3-C6-環(huán)烷基、-(CH2)n-0-Rf、CVC8-鏈烯基-O-Rf、(CH2)n-NRgRh、-<:2-(:6-鏈烯基畫~1^1111或誦(CH2)n-Re;Ra為-Od-C7-烷基或-OH;Rb為d-0烷基、NH2或-O-d-CV烷基；Re為-OH、NH2或NH-(CO)-0-d-CV烷基；Rd為d-cv烷基、-nh2、-11-<:1國(guó)(:7-烷基或-]>[畫二(<:1-<:7畫烷基)；Re為-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、0-(CO)d畫C7-烷基或-C3-C6畫環(huán)烷基；W為d-CV烷基、C3-CV鏈烯基、C3-C『環(huán)烷基、苯基、節(jié)基或-(CO)-R，；Rg、Rh獨(dú)立地為H、Q-O烷基、C3-Q-環(huán)烷基、C3-Q-鏈烯基、苯基、節(jié)基或-(CO)-R，，或者Rg和Rh也可以與它們所連接的氮原子一起形成任選地被1或2個(gè)OH取代的5-至7-元雜環(huán)或雜芳基環(huán)；R，為NEb、-NH-d-CV烷基、d-CV烷基或d-CV烷氧基；m為1至4jn為2至6;以及其可藥用鹽。Bonnefous等在Dipyridylamides:potentmetabotropicglutamatesubtype5(mGlu5)receptorantagonists;jB/owga/f/c在c/re附/s^j丄e股z^2005中已經(jīng)描述了可用作I組代謝型谷氨酸受體拮抗劑的化合物，但未公開本發(fā)明的化合物。此外，Bonnefous等公開對(duì)于其中Ri為吡啶-3-基或吡咬-4-基的式(I)化合物，一般而言化合物沒有活性?，F(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)與這一發(fā)現(xiàn)相反，所述吡咬-2-基化合物的5-位非常易于被氟原子取代，并且所得的其中W為吡咬-4-基的式I化合物具有作為mGluR5受體拮抗劑的活性。此外，已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)另外的吡咬-2-甲酰胺衍生物而非吡吱-2-基衍生物也具有作為mGhiR5受體拮抗劑的活性。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，通過(guò)神經(jīng)元釋放出的神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)受體的相互作用進(jìn)行刺激的傳遞。現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)通式I的化合物為代謝型谷氨酸受體拮抗劑。式I化合物的顯著特征在于具有有價(jià)值的治療特性。它們可用于治療或預(yù)防m(xù)GluR5受體介導(dǎo)的障礙。谷氨酸是腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能中起獨(dú)特作用。谷氨酸-依賴性刺激受體分為兩個(gè)主要類型。稱作促離子型受體(ionotropicreceptor)的第一個(gè)主要類型形成配體-控制的離子通道。代謝型谷氨酸受體(mGluR)屬于第二個(gè)主要類型，且還屬于G-蛋白偶聯(lián)受體家族。目前，已知這些mGluR家族的8個(gè)不同成員，它們中的一些甚至具有亞型。才艮據(jù)其序列同源性、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制和激動(dòng)劑選擇性，可以將這8個(gè)受體再分成三個(gè)亞組mGluRl和mGluR5屬于I組，mGluR2和mGluR3屬于II組，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8屬于III組。屬于第一個(gè)組的代謝型谷氨酸受體的配體可用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)障礙如精神病、癲癇、精神分裂癥、阿爾茨海默病、認(rèn)知障礙和記憶減退(memorydeficit)以及慢性和急性疼痛。在這方面可治療的其它適應(yīng)征有分流手術(shù)或移植導(dǎo)致的腦功能受限(restrictedbrainfunction)、腦供血不足(poorbloodsupplytothebrain)、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠導(dǎo)致的缺氧、心臟停搏和低血糖。其它可治療的適應(yīng)征有胃食管反流病(GERD)、脆性X綜合征、局部缺血、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、AIDS導(dǎo)致的癡呆、目艮損傷、視網(wǎng)膜病變、特發(fā)性帕金森綜合征或藥物導(dǎo)致的帕金森綜合征以及導(dǎo)致谷氨酸缺乏功能(glutamate-deficiencyfunction)的病癥，如例如肌肉痙享、驚厥、偏頭痛、尿失禁、肥胖、煙堿成癮、阿片成癮、焦慮、嘔吐、運(yùn)動(dòng)障礙和抑郁。完全或部分由mGluR5介導(dǎo)的障礙例如有神經(jīng)系統(tǒng)的急性、創(chuàng)傷性和慢性變性過(guò)程，如阿爾茨海默病、老年性癡呆、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化、精神病學(xué)疾病如精神分裂癥和焦慮、抑郁、疼痛和藥物依賴(E^eWO/wVi.尸atewfc(2卯2人"，(72"。選擇性mGluR5拮抗劑尤其可用于治療焦慮和疼痛。本發(fā)明涉及式I化合物和它們的可藥用鹽、作為藥物活性物質(zhì)的上述化合物及其制備。本發(fā)明還涉及按照如以上對(duì)式I化合物所述的一般操作步驟制備通式I的化合物的方法。此外，本發(fā)明還涉及含有一種或多種本發(fā)明的化合物和可藥用賦形劑的藥物，其用于治療和預(yù)防m(xù)GluR5受體介導(dǎo)的障礙，如急性和/或慢性神經(jīng)障礙，特別是焦慮和慢性或急性疼痛。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物及其可藥用鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和預(yù)防上述mGluR5受體介導(dǎo)的障礙。無(wú)論所述術(shù)語(yǔ)是單獨(dú)出現(xiàn)還是組合出現(xiàn)，均適用本說(shuō)明書中所用的一般性術(shù)語(yǔ)的下列定義。"芳基，，意指由單-、二-或三-環(huán)芳族環(huán)組成的一價(jià)環(huán)狀芳族烴部分。優(yōu)選的芳基是C6-C1()芳基。芳基可以任選地如本文所定義的那樣被取代。芳基部分的實(shí)例包括但不限于任選取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基、菱基、氧聯(lián)二苯基(oxydiphenyl)、聯(lián)苯基、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基亞磺?；?diphenylsulfidyl)、二苯基橫?；?diphenylsulfonyl)、二苯基異亞丙基、苯并二^悉烷基、苯并吹喃基、benzodioxylyl、苯并吡喃基、苯并巧悉噪基、苯并5惡?jiǎn)就?、苯并哌免基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并嗎啉基、亞甲二lt^苯基、亞乙二lt^苯基等，包括其部分氫化的衍生物。"d-C7烷基"表示含有1至7個(gè)碳原子的直鏈-或支鏈-碳鏈基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基以及下文實(shí)施例中具體例示的那些。"鹵素"表示氯、碘、氟和溴。"雜芳基"意指5至12、優(yōu)選5至9個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，其具有至少一個(gè)芳族環(huán)并且還含有1、2或3個(gè)選自N、O或S的環(huán)雜原子，剩余的環(huán)原子為C。雜芳基可以任選地被l、2、3或4個(gè)取代基取代，其中各取代基獨(dú)立地為鞋基、氰基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素、囟代烷基、羥基烷基、烷氧基絲、氨基、乙?；?、-NHCOOC(CH3)3或鹵素取代的節(jié)基，或者對(duì)于環(huán)的非芳族部分，也可以凈皮氧代基取代，另有具體說(shuō)明者除外。雜芳基部分的實(shí)例包括但不限于任選取代的咪喳基、任選取代的噁唑基、任選取代的噻喳基、任選取代的p比溱基、任選取代的吡咯基、任選取代的吡嗪基、任選取代的吡咬基、任選取代的嘧咬基、任選取代的二氫茚酮基、任選取代的異會(huì)啉基、任選取代的咔唑-9-基、任選取代的吹喃基、任選取代的苯并呋喃基、任選取代的苯并[1，2，3噻二唑基、任選取代的苯并[bl噻吩基、任選取代的9H-噻噸基、任選取代的噻吩并2，3-cl吡^!t^基等或本文具體例舉的那些。"C3-C6環(huán)烷基"表示具有3至6個(gè)碳原子作為環(huán)成員的碳環(huán)，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基以及下文實(shí)施例中具體例示的那些。"5-至7-元雜環(huán)"表示包含1至6個(gè)碳原子作為環(huán)成員的飽和環(huán)，其它剩余的環(huán)成員原子選自一個(gè)或多個(gè)O、N和S。優(yōu)選的5至7元雜環(huán)烷基是5或6元雜環(huán)烷基。5至7元和5或6元雜環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于任選取代的哌咬基、旅漆基、高p底嚷基(homopiperazinyl)、氮雜萆基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡^、峻溱基、嘧^、噁唑烷基、異嗜、唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、查寧環(huán)基、奎啉基、異會(huì)啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基(thiadiazolylidinyl)、苯并噢唑烷基、苯并吡咯烷基(benzoazolylidinyl)、二氬吹喃基、四氫吹喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、疏代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、二氫會(huì)啉基、二氫異會(huì)啉基、四氫會(huì)啉基、四氫異喹啉基、1-氧代-硫代嗎啉、l，l-二氧代-硫代嗎啉、1，4-二氮雜環(huán)庚烷、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷以及下文實(shí)施例中具體例示的那些。式(I)化合物還包括:R2為H、Cl、d-CV烷基、C3-C6-環(huán)烷基或-(CH2)m誦Ra;R3為任選地被下列基團(tuán)取代的芳基或雜芳基CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2或-0-C!-C7-烷基、(CO)Rb、(CH2)m-Rc、NH國(guó)(CO)誦d-C7-烷基、OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(0)2-Rd或任選地被d-C7-烷基取代的雜芳基；R4為-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、d誦CV烷基、C3-Q-環(huán)烷基、-0-(<:0)國(guó)<:1-<:7醫(yī)烷基或-(<:112)1-1^;R5為CrQ-烷基、C廣C7-烷基-C3-CV環(huán)烷基、-(CH2)n-0-Rf、C3-CV鏈烯基畫O-Rf、-(CH2)n-NRgRh、-<:2國(guó)<:6-鏈烯基畫1^1111或-(CH2)n-Re;Ra為-O-d-O烷基或-OH;Rb為d-CV烷基、NH2或-O-d-O烷基；Rc為-OH、NH2或NH畫(CO)-0-d畫C7-烷基；Rd為d-o烷基、-nh2、-]\11-(:1-<:7-烷基或-]^二((:1-<:7-烷基)；Re為-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、畫0-(CO)-d誦C7-烷基或C3-C6國(guó)環(huán)烷基；Rf為d-CV烷基、C3-Cs-鏈烯基、C3-CV環(huán)烷基、苯基、芐基或-(CO)-R，；Rg、Rh獨(dú)立地為H、d-Q-烷基、C3-CV環(huán)烷基、C3-CV鏈烯基、苯基、爺基或-(CO)-R，，或者Rg和Rh也可以與它們所連接的氮原子一起形成任選地被1或2個(gè)OH取代的5-至7-元雜環(huán)或雜芳基環(huán)；R，為NH2、-NH-d-CV烷基、d-CV烷基或d-CV烷氧基；m為1至4jn為2至6;以及其可藥用鹽。式(I)化合物還包括式(Ia)的那些化合物其中R2、113和114如上文所定義。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的式(Ia)化合物是其中基團(tuán)定義如下的那些化合物R2為H或d-CV烷基；RS為任選地被下列基團(tuán)取代的苯基或5-或6-元雜芳基CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、-0<:1畫<:7國(guó)烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、NH-(CO)-CrC7畫烷基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(0)2-Rd或任選地被d-CV烷基取代的雜芳基；R4為H、-OH、Cl、F、Br、CN、CHF2、CF3、d國(guó)C7烷基、-O-(CO)d-C烷基、C3-Cer環(huán)烷基或-(CH2)m-Re;Rb、Re、Rd、Re和m如上文所定義，以及其可藥用鹽，如下列化合物6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡咬-2-甲酸(5-甲基-蓉唑-2-基)-酰胺；和6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡咬-2-曱酸(5-甲基-蓉唑-2-基)-酰胺。式(I)化合物包括的另外的化合物是式(Ib)的那些化合物其中R2、113和114如上文所定義。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的式(Ib)化合物是其中基團(tuán)定義如下的那些化合物R2為H或d-O烷基；Rs為任選地被下列基團(tuán)取代的苯基或5-或6-元雜芳基CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、曙0-C廣C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、-NH誦(CO)-d-C7國(guó)烷基、-0-CH2F、-0-CHF2、-0-CF3、-S(0)2-Rd或任選地被CrCV烷基取代的雜芳基；R4為H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、d國(guó)CV烷基、-(HCOhd-CV烷基或-(CH2)m-Re;Rb、Rc、Rd、Re和m如上文所定義，以及其可藥用鹽，例如下列化合物6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡咬-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；6-曱基-3-(吡咬-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；3-(5-氟-吡咬-3-基氨基)-6-甲基-吡咬-2-曱酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；6-甲基-3-(2-甲基-211-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；3-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-曱基-噻唑-4-基)-酰胺；和6-甲基-3-(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-曱基-噻唑-4-基)-酰胺。式(I)化合物包括的另外的化合物是式(Ic)的那些化合物其中R2、113和114如上文所定義。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的式(Ic)化合物是其中基團(tuán)定義如下的那些化合物R2為H或d-CV烷基；113為任選地被下列基團(tuán)取代的苯基或5-或6-元雜芳基CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、Od誦C7-烷基、(CO)-Rb、(CH2)ra-Rc、NH-(CO)畫d-C7-烷基、OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(0)2Rd或任選地被d-CV烷基取代的雜芳基；R4為H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、d隱CV烷基、國(guó)0-(CO)-C廣C7腸烷基、C3-C6-環(huán)烷基或-(CH2)m-Re;Rb、Re、Rd、Re和m如上文所定義，以及其可藥用鹽，例如下列化合物6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(嘧咬-5-基#^)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(吡啶-3-基^*)-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡咬-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；3-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-曱基-噻唑-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-3-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；3-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；3-(3，5-二氟-苯基#^)_6-甲基-吡咬-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；6-甲基-3-苯基11^-吡咬-2-曱酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；3-(3-氰基-5-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；3-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；3-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(4-甲基-吡咬-3-基^J+吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻哇-2-基)-酰胺；3-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-瘞喳-2-基)-酰胺j3-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(4-三氟曱基-噻唑-2-基)-酰胺；3-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-曱酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-曱基-吡啶-2-曱酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；6-曱基-3-(嗜啶-5-基氨基)-吡咬-2-曱酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；3-(5-氟-吡咬-3-基氨基)-6-曱基-吡咬-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(嘧咬-5-基氨基)-吡咬-2-甲酸(4-環(huán)丙基-噻唑-2-基)-酰胺；3-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-環(huán)丙基-噻唑-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(4-環(huán)丙基-噻唑-2-基)-醜胺；3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(4-環(huán)丙基-噻唑-2-基)-酰胺;6-甲基-3-(2-曱基-2H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2.甲酸(4-曱基-噻唑-2-基)-酰胺j6-甲基-3-(1-甲基-111-吡唑-4-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-曱基-噻唑-2-基)-酰胺j3-(2，5-二甲基-211-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；6-曱基-3-(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-曱酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；3-(5-環(huán)丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(嘧咬-5-基氨基)-吡吱-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；6-曱基-3-(嘧咬-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-羥曱基-噻唑-2-基)-酰胺；6-羥甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；6-環(huán)丙基-3-(吡咬-3-基氨基)-吡啶-2-曱酸(4-曱基-蓉唑-2-基)-酰胺；和6-乙基-3-(嘧咬-5-基氨基)-吡咬-2-甲酸(4-甲基-瘞唑-2-基)-酰胺。式(I)化合物包括的另外的化合物是式(Id)的那些化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中R2、RS和RS如上文所定義。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的式(Id)化合物是其中基團(tuán)定義如下的那些化合物R2為H或d-CV烷基；Rs為任選地被下列基團(tuán)取代的苯基或5-或6-元雜芳基CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、誦0-d-C7-烷基、(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、-NH國(guó)(CO)-d-O烷基、-OCH2F、-0-CHF2、-OCF3、-S(0)2-Rd或任選地被d-CV烷基取代的雜芳基；RS為d-CV烷基、d-C7-烷基-C3-Q-環(huán)烷基、-(CH2)n-0-Rf、QrQ-鏈烯基-0-Rf、-(CH2)n-NRgRh、-<:2-<:6-鏈烯基^1^1111或畫(CH2)n-Re;Rb、Re、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、m和n如上文所定義，以及其可藥用鹽，如下列化合物6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；6-甲基-3-(嘧咬-5-基^J0-吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；3-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺j6-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺j6-甲基-3-(2-曱基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-曱酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；3-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；3-(3-氰基-苯基氨基)-6國(guó)甲基誦吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑誦3陽(yáng)基)-酰胺；3-(3-氟-苯基絲)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；3-(3-氰基-5-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；6-甲基-3-苯基氨基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；3-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；6-甲基-3-(5-三氟甲基-他咬-3-基#^)-敗咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)國(guó)酰胺；3-(3，5-二氟-苯基#^)-6-曱基-吡咬-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基1-酰胺；3-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸1-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基-酰胺；6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基卜酰胺；3-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基-酰胺；3-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-6-曱基-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基l-酰胺；3-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸1-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-3-(3-氰基-5-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基-酰胺；6-甲基畫3國(guó)(1誦甲基-111-吡唑-3畫基氨基)國(guó)吡啶國(guó)2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3誦基)-酰胺；3-(4-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；6-甲基-3-(4-甲基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺j6-甲基-3-(吡溱-2-基#^)-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；6-曱基-3-(2-甲基-211-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；6-甲基-3-(1-甲基-111畫吡唑-4-基氨基)國(guó)吡啶國(guó)2-甲酸(l-甲基-lH國(guó)吡唑誦3國(guó)基)-酰胺；3-(2，5-二甲基-2^吡唑-3-基>^)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；6-曱基-3-(6-甲基-吡噪-2-基氨基)-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺j6-甲基-3-(4-曱基-嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；3-(5-氟-6-甲基-吡咬-2-基氨基)-6-甲基-吡咬-2-曱酸(l-曱基-lH-吡唑-3-^")-醜胺;3-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；6-甲基-3-(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；3-(5-環(huán)丙基-2-甲基-211-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-曱酸(l-甲基-111-吡唑-3-基)-酰胺；6-環(huán)丙基-3-(嘧吱-5-基氨基)-吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；和6-環(huán)丙基-3-(吡咬-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺。式(I)化合物包括的另外的化合物是式(Ie)的那些化合物其中R2、113和114如上文所定義。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的式(Ie)化合物是其中基團(tuán)定義如下的那些化合物R2為H或d-CV烷基；Rs為任選地被下列基團(tuán)取代的苯基或5-或6-元雜芳基CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、誦OCrC7-烷基、(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、NH-(CO)畫d-C7-烷基、-0-CH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(0)2Rd或任選地被d-CV烷基取代的雜芳基；R4為H、畫OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C廠C7畫烷基、(HCC^d-CV烷基或-(CH2)m-Re;Rb、Rc、Rd、Re和m如上文所定義，以及其可藥用鹽。式(I)化合物包括的另外的化合物是式(If)的那些化合物其中R2、113和114如上文所定義。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的式(If)化合物是其中基團(tuán)定義如下的那些化合物R2為H或d-CV烷基；Rs為任選地被下列基團(tuán)取代的苯基或5-或6-元雜芳基CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、OC廣C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)mRc、NH-(CO)-d-C7-烷基、-OCH2F、-OCHF2、-0-CF3、S(0)2-Rd或任選地被d-CV烷基取代的雜芳基；R4為H、國(guó)OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、d-CV烷基、-CKCOH^-CV烷基或-(CH^-Re;Rb、Re、Rd、Re和m如上文所定義，以及其可藥用鹽。式(I)化合物包括的另外的化合物是式(Ig)的那些化合物其中R2、113和114如上文所定義。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的式(Ig)化合物是其中基團(tuán)定義如下的那些化合物R2為H或d-CV烷基；RS為任選地被下列基團(tuán)取代的苯基或5-或6-元雜芳基CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2或畫O-d國(guó)CV烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、NH國(guó)(CO)-d-C7國(guó)烷基、-0-CH2F、-OCHF2、-0-CF3、-S(0)2-Rd或任選地被d-CV烷基取代的雜芳基；R4為H、國(guó)OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、d-C7畫烷基、-O^CO^drCr"烷基或-(CH2)m-R"Rb、Re、Rd、Re和m如上文所定義，以及其可藥用鹽。式(I)化合物包括的另外的化合物是式(Ih)的那些化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>其中R2、113和114如上文所定義。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的式(Ih)化合物是其中基團(tuán)定義如下的化合物R2為H或d-CV烷基；Rs為任選地被下列基團(tuán)取代的苯基或5-或6-元雜芳基CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、Od國(guó)C7-烷基、-(CO)Rb、-(CH2)m-Rc、國(guó)NH-(CO)曙d-C7誦烷基、OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(0)2Rd或任逸地被d-CV烷基取代的雜芳基；R4為H、國(guó)OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、00烷基、0誦(CO)醫(yī)d-C7誦烷基或-(CH2)m-Re;Rb、Re、Rd、Re和m如上文所定義，以及其可藥用鹽。式(I)化合物包括的另外的化合物是式(Ii)的那些化合物其中R2、RS和R"如上文所定義。在該實(shí)施方案中，W也可以為H。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的式(Ii)化合物是其中基團(tuán)定義如下的那些化合物R2為H或d-C7-烷基；Rs為任選地被下列基團(tuán)取代的苯基或5-或6-元雜芳基CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、-0<:1-<:7國(guó)烷基、(CO)Rb、(CH2)m-Rc、-NH國(guó)(CO)-d畫C7畫烷基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(0)2-Rd或任選地被d-CV烷基取代的雜芳基；R4為H、-OH、Cl、F、Br、CN、CHF2、CF3、CrCV烷基、-O畫(CO)-CrCV烷基或-(CH2)m-Re;Rb、Rc、Rd、Re和m如上文所定義，以及其可藥用鹽，例如下列化合物6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(5-氟-吡咬-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(嘧吱-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；3-(5-氟畫吡咬-3國(guó)基氨基)國(guó)6曙甲基畫吡咬畫2-甲酸(5-氟畫吡咬-2醫(yī)基)謹(jǐn)酰胺；6-甲基-3-(吡咬-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(嘧啶-5-基#^)-吡啶-2-曱酸(5-氟-6-曱基-吡啶-2-基)-酰胺；3-(5-氟-吡啶-3-基#^)-6-甲基-吡咬-2-曱酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(4-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-2-曱酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺6-甲基-3-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-曱酸(5-氟-吡吱-2-基)-酰胺3-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-曱酸(5-氟-吡咬-2-基)-酰胺3-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-他咬-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺3-(3，5-二氟-苯基絲)-6-甲基-吡吱-2-甲酸(5-氟-吡咬-2-基)-酰胺6-甲基-3-(4-曱基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)醫(yī)酰胺j6-甲基-3-(2-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；3-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；3-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-曱酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；6-曱基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2.甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(1-甲基-lH-吡唑-4-基氨基)-吡啶-2-曱酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(1-甲基-lH-吡唑-4-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；3-(5-環(huán)丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡咬-2-基)-酰胺；和3-(5-環(huán)丙基-2-甲基-211-吡唑-3-基氨基)-6-曱基-吡咬-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺。式(I)化合物包括的另外的化合物是式(Ij)的那些化合物其中R2、RS和R"如上文所定義。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的式(Ij)化合物是其中基團(tuán)定義如下的那些化合物R2為H或d-Qr烷基；W為任選地被下列基團(tuán)取代的苯基或5-或6-元雜芳基CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、-O畫d誦Cr烷基、-(CO)-Rb、(CH2)m-Rc、NH-(CO)d國(guó)C7-烷基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(0)2-Rd或任選地被d-CV烷基取代的雜芳基；R4為H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、d-C7國(guó)烷基、-O-(CO)隱d國(guó)CV烷基或-(CH2)m-Re;Rb、Re、Rd、Re和m如上文所定義，以及其可藥用鹽，例如下列化合物:6-甲基-3-(吡咬-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；和3-(5-氯-吡啶-3-基#^)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(3-氯-苯基)酰胺。式(I)化合物包括的另外的化合物是式(Ik)的那些化合物0k)其中R2、RS和R"如上文所定義。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的式(Ik)化合物是其中基團(tuán)定義如下的那些化合物R2為H或d-CV烷基；W為任選地被下列基團(tuán)取代的苯基或5-或6-元雜芳基CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、誦Od國(guó)C7-烷基、(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、-]\11畫(<:0)-(:1-<:7國(guó)烷基、-och2f、-o-chf2、-ocf3、-s(o)2-rd或任選地被d-CV烷基取代的雜芳基；R4為H、國(guó)OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C廣C7-烷基、-CKCO^CVCV烷基或-(CH2)m-Re;Rb、Rc、Rd、Re和m如上文所定義，以及其可藥用鹽，例如下列化合物6-曱基-3-(吡咬-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(2-氯-吡咬-4-基)-酰胺；6-甲基-3-(吡咬-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(2-甲基-吡咬-4-基)-酰胺；6-甲基-3-(嘧咬-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；3-(5-氟-吡啶-3-基猛)畫6國(guó)曱基-吡咬-2曙甲酸(2-甲基-p比咬畫4國(guó)基)-酰胺；6-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-曱基-吡啶-4-基)-酰胺；6-甲基-3-(2-曱基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；胺;3-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰3-(3國(guó)氟-苯基氨基)誦6曙甲基-吡啶畫2-甲酸(2國(guó)甲基-吡啶-4-基)畫酰胺；3-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-曱酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；和3-(3,5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-處咬-2-甲酸(2-甲基-吡咬-4-基)-酰胺。本發(fā)明還包括制備本發(fā)明de化合物的方法?？梢园凑毡景l(fā)明的方法制備式(I)的化合物，該方法包括下列步驟a)使式(V)的氨基被保護(hù)的化合物(v)oN被保護(hù)的與式(VI)的化合物反應(yīng)R、麗2(VI)然后將所得化合物脫保護(hù)，以便獲得式(VIII)的化合物:.N.■(vm)b)使式(VIII)的化合物與式(IX)的化合物反應(yīng)R3隱X(IX)以便獲得式(I)的化合物，其中R1、！^和RS如上文所定義，X為鹵素且"N被保護(hù)的"意指氮原子被任意合適的常規(guī)保護(hù)基保護(hù)。N被保護(hù)的基團(tuán)例如可以是NHBoc或N(Boc)2。BOC意指叔丁氧基羰基。在下文的流程圖I和一般操作步驟I中進(jìn)一步詳細(xì)描述了該方法?？梢园凑毡景l(fā)明的下列方法制備式(Ij)的化合物，該方法包括下列步使式(XIII)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>與式(XIV)的化合物反應(yīng)R3-NH2(XIV)以便獲得式(Ij)的化合物，其中R2、R3、R"如上文所定義。也可以按照本發(fā)明的下列方法制備式(I)的化合物，該方法包括下列步(XIII)a)通過(guò)使用濃的無(wú)機(jī)酸水溶液進(jìn)行反應(yīng)，以便獲得相應(yīng)的羧酸，然后將其酯化，以便獲得式(XV)的化合物使式(XIII)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>b)使式(XV)的化合物與式(VI)的化合物反應(yīng):R、NH2(VI)以便獲得式(XVI)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>c)使式(XVI)的化合物與式(XIV)的化合物反應(yīng)R3-NH2(XIV)以便獲得式(I)的化合物，其中R1、112和113如上文所定義。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，無(wú)機(jī)酸為HC1。在下文的流程圖II和一船:操作步驟II中進(jìn)一步詳細(xì)描述了這些方法。流程圖I:一般操作步驟I:歩驟l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>向式(IV)的化合物(CAS:i:5SB8-r7-ll)在溶劑(例如二氯甲烷)中的溶液中加入二苯基磷酰基疊氮化物，式(IV)的化合物可以使用例如AC20和MeOH、N-甲基嗎啉用可商購(gòu)獲得的式(II)化合物作為原料進(jìn)行制備。然后加入叔丁醇和催化劑例如氯化亞銅(I)并且加熱該混合物?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離和純化式(V)的化合物。步驟2向可商購(gòu)獲得的式(VI)化合物在溶劑(例如干燥二悉烷)中的溶液中加入三甲基鋁在己烷中的溶液。然后加入式(V)的化合物。可以使用常規(guī)方法分離和純化式(VII)的化合物。步驟3可以通過(guò)攪拌式(VII)的化合物在合適溶劑(例如甲醇)中的酸性溶液來(lái)獲得式(vni)的化合物?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離和純化式(vm)的化合物。步驟4可以通過(guò)使用例如碳酸銫、4,5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基卩占噸(Xanthphos)和三(二亞節(jié)基-丙酮)二鈀氯仿復(fù)合物(Pd2(dba)3.CHCl3)使式(VIII)的化合物與式(IX)的化合物進(jìn)行催化偶聯(lián)來(lái)獲得式(I)的化合物。然后可以使用常規(guī)方法分離和純化式(I)的化合物。在其中X為氯或氟原子且R"為雜環(huán)殘基的某些情況中，也可以使用在DMF中的碳酸銫在不存在鈀催化劑的情況下進(jìn)行該偶聯(lián)步驟。然后可以使用常規(guī)方法分離和純化式(I)的化合物。然后可以使用常規(guī)方法分離和純化式(I)的化合物。流程圖II:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>一般操作步驟II步驟l:可以通過(guò)使用例如草酰氯和三乙胺使可商購(gòu)獲得的式(X)的化合物與式(XI)的化合物反應(yīng)來(lái)獲得式(XII)的化合物。然后可以使用常規(guī)方法分離和純化式(XII)的化合物。步驟2:可以如Epsztajn等[Synth.Commun.27(6)，1075(1997)所述通過(guò)使用例如n-BuLi和碘硤化式(XII)的化合物來(lái)獲得式(XIII)的化合物。然后可以使用常規(guī)方法分離和純化式(XIII)的化合物。歩驟3:可以通過(guò)使用例如碳酸銫、Xanthphos和Pd2(dba)3.CHa3與式(XIV)的化合物進(jìn)行催化偶聯(lián)來(lái)獲得其中Y為CH的式(If)的化合物。然后可以使用常規(guī)方法分離和純化式(If)的化合物。步驟4:可以通過(guò)以下方法獲得式(XV)的化合物使用濃無(wú)機(jī)酸將酰胺水解成相應(yīng)的羧酸，例如通過(guò)在25%HC1中回流過(guò)夜來(lái)進(jìn)行水解，隨后使用氫氧化鈉將粗酸轉(zhuǎn)化成其鹽并且使用甲基硤進(jìn)行酯化，如Epsztajn等Synth.Commun.27(6)，1075(1997)所述。然后可以使用常規(guī)方法分離和純化式(XV)的化合物。步驟5:可以通過(guò)使式R、NH2的胺與三甲基鋁反應(yīng)、隨后用化合物(XV)處理來(lái)獲得式(XVI)的化合物。也可以使步驟4中所述的粗酸直接與式R、NH2的胺在存在偶聯(lián)試劑的情況下進(jìn)行反應(yīng)或者將酸轉(zhuǎn)化成其酰氯、然后如步驟l中所述使其與胺在存在堿的情況下反應(yīng)。然后可以使用常規(guī)方法分離和純化式(XVI)的化合物。步驟6:可以通過(guò)使用與步驟3中所勤目同的方法進(jìn)行把催化的M化來(lái)獲得式(I)的化合物。然后可以使用常規(guī)方法分離和純化式(I)的化合物。流程圖III:一般操作步驟III歩驟l:可以通過(guò)攪拌式(Va)的化合物在合適溶劑(例如甲醇)中的酸性溶液來(lái)獲得式(xvn)的化合物?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離和純化式(vxni)的化合物。2r可以通過(guò)在有機(jī)溶劑中在存在溴化銅(II)的情況下用亞硝酸鈉或有機(jī)亞硝酸酯衍生物如亞硝酸叔丁基酯或亞硝酸異戊基酯對(duì)式(XVII)的化合物進(jìn)行重氮化(Sandmeyer反應(yīng))來(lái)獲得式(XVIII)的化合物。然后可以使用常規(guī)方法分離和純化式(XVIII)的化合物。步驟3:可以通過(guò)使用例如碳酸銫、Xanthphos和Pd2(dba)3.CHCl3與式(XIX)的胺化合物進(jìn)行催化偶聯(lián)來(lái)獲得其中的式(XX)的化合物。然后可以使用常規(guī)方法分離和純化式(XX)的化合物。步驟4:向可商購(gòu)獲得的式(VI)的胺化合物在溶劑(例如干燥二嗜、烷)中的溶液中加入三甲基鋁在己烷中的溶液。然后加入式(XX)的化合物。在反應(yīng)完成后，可以使用常規(guī)方法分離和純化式(I)的化合物。歩驟3':向可商購(gòu)獲得的式(VI)的胺化合物在溶劑(例如干燥二哺、烷)中的溶液中加入三甲基鋁在己烷中的溶液。然后加入式(XVIII)的化合物。在反應(yīng)完成后，可以使用常規(guī)方法分離和純化式(XXI)的化合物。步驟4':可以通過(guò)使用例如碳酸銫、Xanthphos和Pd2(dba)3.CHCl3使式(XXI)然后可以使用常規(guī)方法分離和純化式(I)的化合物。流程圖4:(XVIII)R=Me,Et(XXV)(XXVI)一般搡作步驟IV:(基團(tuán)W的變化)步驟l:可以通過(guò)使式(XVII)的化合物(其中W為氬)與溴化試劑(例如溴、NBS等)在合適的溶劑(例如乙腈)中反應(yīng)來(lái)獲得式(XXII)的化合物?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離和純化式(XXII)的化合物。步驟2:可以通過(guò)在有機(jī)溶劑中在存在有機(jī)或無(wú);lM成(例如DMAP、三乙胺)的情況下用二碳酸二叔丁酯(Boc)20對(duì)式(XXII)的化合物進(jìn)行Boc保護(hù)來(lái)獲得式(XXIII)的化合物。然后可以使用常規(guī)方法分離和純化式(XXIII)的化合物。歩驟3:可以通過(guò)使用例如四(三苯膦)鈀在合適的有機(jī)溶劑(例如二悉烷或THF)中與式(XXIV)的有機(jī)金屬試劑(例如有機(jī)鋅試劑如二烷基鋅衍生物、烷基鋅卣化物或有機(jī)錫試劑如四烷基錫化合物)進(jìn)行Pd-催化的偶聯(lián)來(lái)獲得式(XXV)的化合物。然后可以使用常規(guī)方法分離和純化式(XXV)的化合物。歩驟4:可以通過(guò)在合適的溶劑(例如甲醇、二氯甲烷)中在存在有機(jī)或無(wú)機(jī)酸(例如HC1、三氟乙酸)的情況下對(duì)式(XXV)的化合物進(jìn)行Boc-脫保護(hù)來(lái)獲得式(XVIII)的化合物。在脫保護(hù)步驟后，在有機(jī)溶劑中在存在溴化銅(II)有機(jī)亞硝酸酯衍生物如亞硝酸叔丁基酯或亞硝酸異戊基酯將所得芳族胺重氮化(Sandmeyer反應(yīng))。然后可以使用常規(guī)方法分離和純化式(XVIII)的化合物。步驟5:向可商購(gòu)獲得的式(VI)的胺化合物在溶劑(例如干燥二巧悉烷)中的溶液中加入三甲基鋁在己烷中的溶液。然后加入式(XXV)的化合物。在反應(yīng)完成后，可以使用常規(guī)方法分離和純化式(XXVI)的化合物?？梢允褂靡话悴僮鞑襟EIII項(xiàng)下所述的方法將式(XVIII)的化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成式(I)的化合物?？梢詫⑹?XXVI)的化合物進(jìn)行Boc-脫保護(hù)，形成式(VIII)的化合物，然后可以使用已經(jīng)在一般操作步驟I項(xiàng)下描述的方法將其轉(zhuǎn)化成式(I)的化合物。本發(fā)明還包括含有一種或多種本發(fā)明的化合物和可藥用賦形劑的藥劑，其用于治療和預(yù)防m(xù)GluR5受體介導(dǎo)的障礙如急性和/或慢性神經(jīng)障礙以及焦慮、慢性和急性疼痛、尿失禁和肥胖。本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防上述疾病。備式I化合物的可藥用鹽。無(wú)機(jī)或有機(jī)酸如例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或杼檬酸、甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)曱苯磺酸等適合用于形成堿性式I化合物的可藥用鹽。含有堿金屬或堿土金屬例如鈉、鉀、鉀、鎂等、堿性胺或堿性氨基酸的化合物適合用于形成酸性化合物的可藥用鹽。如上文已經(jīng)提及的那樣，式(I)化合物和它們的可藥用鹽如上所述是代謝型谷氨酸受體拮抗劑，可用于治療或預(yù)防m(xù)GluR5受體介導(dǎo)的障礙，如,:厶/口急性和/或慢性神經(jīng)障礙、認(rèn)知障礙和記憶減退以及急性和慢性疼痛?？莎煹纳窠?jīng)障礙例如有癲癇、精神分裂癥、焦慮、神經(jīng)系統(tǒng)的急性、創(chuàng)傷性或慢性變性過(guò)程，如阿爾茨海默病、老年性癡呆、亨廷頓舞蹈病、ALS、多發(fā)性硬化、AIDS導(dǎo)致的癡呆、眼損傷、視網(wǎng)膜病變、特發(fā)性帕金森綜合征或藥物導(dǎo)致的帕金森綜合征以及導(dǎo)致谷氨酸缺乏功能的病癥，如例如肌肉痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、酒精成癮、煙堿成癮、精神病、阿片成癮、焦慮、嘔吐、運(yùn)動(dòng)障礙和抑郁。其它可治療的適應(yīng)征有分流手術(shù)或移植導(dǎo)致的腦功能受限、腦供血不足、脊髓損傷、頭部損傷、妊娠導(dǎo)致的缺氧、心臟停搏和低血糖。此外，妊娠過(guò)程中的異常引起的導(dǎo)致精神發(fā)育遲緩的腦功能受限、腦發(fā)育遲緩(retardedbraindevelopment)或遺傳性異常如脆性X綜合征、唐氏綜合征或孤獨(dú)癥i脊系障礙(Autismspectrumdisorders)(坎勒綜合征、綜合性精神發(fā)育障礙(PDD)、阿斯波哥爾綜合征)、注意力缺陷障礙(ADD)、行為障礙如強(qiáng)迫癥(OCD)、進(jìn)食障礙(食欲缺乏、食欲過(guò)盛)也是可能的可治療的適應(yīng)征。式I化合物和它們的可藥用鹽尤其是可用作鎮(zhèn)痛藥?？芍委煹奶弁搭愋桶ㄑ仔蕴弁慈珀P(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕疾病、脈管炎、神經(jīng)性疼痛如三叉神經(jīng)痛或皰滲性神經(jīng)痛(herpeticneuralgia)、糖尿病性神經(jīng)病疼痛、灼痛、痛覺過(guò)敏、重度慢性疼痛(severechronicpain)、術(shù)后疼痛和與各種病癥如癌癥、心絞痛、腎或膽絞痛、月經(jīng)、偏頭痛和痛風(fēng)相關(guān)的疼痛。使用下列方法測(cè)試了本發(fā)明的化合物的藥理學(xué)活性為了進(jìn)4亍結(jié)合實(shí)驗(yàn)，4吏用Schlaeger和ChristensenCytotechnology15:l-13(1998)所述的操作步驟將編碼人mGlu5a受體的cDNA瞬時(shí)轉(zhuǎn)染入EBNA細(xì)胞。將細(xì)胞膜勻化物儲(chǔ)存在-80。C下至測(cè)定的當(dāng)天，屆時(shí)將它們?nèi)诨?，重新懸浮并在pH7.4的15mMTris-HCl，120mMNaCl，100mMKC1，25mMCaCl2，25mMMgCl2結(jié)合緩沖液中polytronised至最終測(cè)定濃度20嗎蛋白質(zhì)/孔。通過(guò)在4。C下向這些膜中加入l2種fHIMPEP濃度(0.04-100nM)(總體積200jil)達(dá)1小時(shí)測(cè)定飽和等溫線。用固定濃度的fHIMPEP(2nM)進(jìn)行竟?fàn)幮詫?shí)驗(yàn)并且使用11種濃度(0.3-10，00011]\1)評(píng)價(jià)測(cè)試化合物的IC鄰值。在4。C下進(jìn)行l(wèi)小時(shí)孵育.在孵育結(jié)束時(shí)，將膜過(guò)濾在帶有Filtermate96收集器(PackardBioScience)的unifilter(帶有在0.1%的PEI在洗滌緩沖中的溶液中預(yù)孵育1小時(shí)的結(jié)合GF/C濾膜的96-孔白色微量培養(yǎng)板，PackardBioscience,Meriden，CT)上，用冷的pH7.4的50mMTris-HCl緩沖液洗滌3次。在存在10jiMMPEP的情況下測(cè)定非特異性結(jié)合。加入45plmicroscint40(CanberraPackardS.A.，Ztirich，瑞士)并且振搖20分鐘后，在帶有淬滅校正的PackardTop-count微量培養(yǎng)板閃爍計(jì)數(shù)器上對(duì)濾膜上的放射性進(jìn)行計(jì)數(shù)(3分鐘)。為了進(jìn)行功能測(cè)定，如以前Porter等[Br.J.Pharmacol.128:13-20(1999)所述對(duì)HEK-293細(xì)胞中的重組人mGlu5a受體進(jìn)行[Ca2+]i測(cè)定。使用Fluo4-AM(可通過(guò)FLUKA獲得，終濃度0.2nM)給細(xì)胞加載染料。l吏用熒光成^f綠測(cè)量?jī)x(FLIPR,MolecularDevicesCorporation,LaJolla，CA，USA)進(jìn)行[Ca"]i測(cè)定。在與測(cè)試化合物一起預(yù)孵育5分鐘后，加入次于最大添加的激動(dòng)劑，然后進(jìn)行拮抗劑評(píng)價(jià)。用四參數(shù)對(duì)數(shù)方程擬合抑制(拮抗劑)曲線，得到IC50，用迭代非線性曲線擬合軟件(Xcelfit)得到Hill系數(shù)。為了進(jìn)行結(jié)合實(shí)驗(yàn)，得到測(cè)試化合物的Ki值。通過(guò)下列公式定義Ki值Ki=IC50/l+L/Kd其中IC50值是那些導(dǎo)致竟?fàn)幮苑派湫耘潴wtfHIMPEP)50%抑制的測(cè)試化合物濃度。L是結(jié)合實(shí)驗(yàn)中所用的放射性配體的濃度，對(duì)制備的每批膜根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定放射性配體的Kd值。本發(fā)明的化合物是mGluR5a受體拮抗劑。上述測(cè)定法中測(cè)得的式I化合物的活性為Ki〈4jiM，優(yōu)選〈150nM。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>式I的化合物及其可藥用鹽可以用作藥物，例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可以口服施用，例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠嚢、溶液、乳劑或混懸劑的形式口力良施用。然而，也可以直腸施用，例如以栓劑的形式直腸施用，或胃腸外施用，例如以注射溶液的形式胃腸外施用?？梢允褂糜糜谥苽渌幬镏苿┑乃帉W(xué)上惰性的無(wú)機(jī)或有機(jī)載體加工式I化合物及其可藥用鹽。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可用作例如片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠嚢的這類載體。用于軟明膠膠嚢的合適的載體是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等；然而，根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明皿囊的情況下通常無(wú)需載體。用于制備溶液和糖漿劑的合適的載體是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。輔劑如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式i化合物的水溶性鹽的水性注射溶液，但通常不是必需的。用于栓劑的合適的載體是例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)。如以前所提及的那樣，含有式i化合物或其可藥用鹽和治療上惰性的賦形劑的藥物也是本發(fā)明的目的，制備這類藥物的方法也是本發(fā)明的目的，所述方法包括將一種或多種式i化合物或其可藥用鹽與一種或多種治療上惰性的載體一起制成蓋侖劑型，如果需要，其中還可加入一種或多種其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)。劑量可以在寬P艮度內(nèi)變化，并且當(dāng)然應(yīng)適合于每種特定情況中的個(gè)體需求。一般而言，對(duì)所有所述適應(yīng)征而言，口服或胃腸外施用的有效劑量為0.01-20mg/kg/天，優(yōu)選劑量為0.1-10mg/kg/天。因此，對(duì)于體重為70kg的成年人而言，日劑量為0.7-1400mg/天，優(yōu)選7-700mg/天，提供下列實(shí)施例是為了進(jìn)一步闡明本發(fā)明，并非旨在將本發(fā)明限定在所例舉的那些化合物實(shí)施例16-甲基-3-(吡啶-3-基#^)-吡啶-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺步驟1:6-甲基-吡啶-2-甲酸"3-氯-苯基)-酰胺用2滴DMF處理6-曱基吡啶曱酸(5.0g，36mmol)在THF(60.0ml)中的溶液并且滴加3.5ml(5.09g，40mmol，1.1當(dāng)量)草酰氯。將該溶液在室溫下攪拌30分鐘。然后在真空中將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。將殘余物用40ml干燥THF吸收并且冷卻至0°C。在0。C下滴加三乙胺(6.1ml，4.43g，44mmol，1.2當(dāng)量)和4.23ml(5.12g，40mmol，1.1當(dāng)量)3-氯陽(yáng)苯胺在15ml千燥THF中的溶液。將該反應(yīng)混合物在0°C下攪拌5分鐘，然后使其溫?zé)嶂潦覝?。在室溫下攪拌l小時(shí)后，過(guò)濾深棕色混懸液。在真空中濃縮濾液，將殘余物溶于200ml乙酸乙酯，用鹽水洗滌一次。用乙酸乙酯萃取7JC相。用硫酸鎂干燥合并的有糸l4目，過(guò)濾并且在真空中濃縮。在真空中濃縮得到7.7g深棕色殘余物，將其通過(guò)快速色語(yǔ)法(庚烷/乙酸乙酯4:l)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(總計(jì)5.05g，56%),MS(ISP):m/e=247.1，249.1(M+H+)。歩驟2:3-碘-6-甲基-吡啶-2-甲酸f3-氯-苯基)-酰胺將6-甲基-吡咬-2-甲酸-(3-氯-苯基)-酰胺(1.96g，7.9mmol)在THF(20.0ml)中的溶液冷卻至-78。C。滴加1.6Mn-BuLi在己烷中的溶液(ll.Oml，17.6mmol，2.2當(dāng)量)并且在-78。C下將該反應(yīng)體系攪拌30分鐘。滴加2.02g(7.9mmol)碘在THF(20.0ml)中的溶液，同時(shí)維持溫度低于-75。C。5分鐘后，使該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。通過(guò)加入飽和硫酸銨溶液(5ml)和40%亞減*酸氫鈉溶液(5ml)淬滅該混合物。通過(guò)加入飽和碳酸氬鹽溶液將溶液的pH調(diào)整至8，然后用乙酸乙酯將該混合物萃取兩次。用水洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。通過(guò)快速色語(yǔ)法(庚烷/乙酸乙酯9:1)純化深棕色殘余物(2.66g)，得到標(biāo)題化合物，為米黃色固體(總計(jì)1.42g，48%)，MS(ISP):m/e=373.0，375.0(M+H、步驟3:6-曱基-3-(吡咬-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸f3-氯-苯基V酰胺在5ml微波反應(yīng)容器中將50mg(0.134mmol)3-碘-6-甲基-吡咬-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺和16mg(0.168mmol，1.25當(dāng)量)3-#^吡啶溶于2ml二巧惡烷中。加入碳酸銫(61mg，188mmol，1.4當(dāng)量)并且使氬氣通過(guò)該混懸狄泡3分鐘。然后加入Xanthphos(26mg，0.044mmol，0.33當(dāng)量)和Pd2(dba)3.CHCl314mg(0.013mmol，0.1當(dāng)量)，將該混合物在微波照射下于150oC下加熱30分鐘。用二氯甲烷稀釋該混合物，過(guò)濾并且在真空中濃縮。通過(guò)快速色鐠法(梯度庚烷/乙酸乙酯4:l-3:2)純化所得的深棕色油狀物(129mg),得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(總計(jì)llmg，24%)，MS(ISP):m/e=339.1，341.1(M+H+)。實(shí)施例26-甲基-3-(嘧咬-5-基氨基)-吡咬-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺按照實(shí)施例1的一般方法由3-碘-6-甲基-吡啶-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺制備標(biāo)題化合物，MS(ISP):m/e=340.1，342.0(M+H+)。使用5-iJ^嘧啶(CAS:[591-55-9)代替3-氨基吡啶進(jìn)行步驟3。實(shí)施例33-(5-氯-處咬-3-基氨基)-6-曱基-吡啶-2-甲酸(3-氯-苯基)酰胺按照實(shí)施例1的一般方法由3-碘-6-甲基-吡啶-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺制備標(biāo)題化合物，MS(ISP):m/e=373.1，375.1(M+H+)。4吏用3-tJ^5誦氯吡啶(CAS:[22353-34-0)代替3-氨基吡啶進(jìn)行步驟3。實(shí)施例46-甲基-3-(吡咬-3-基氨基)-吡啶-2-曱酸(2-氯-吡咬-4-基)-酰胺歩驟1:3-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基-吡咬-2-甲酸曱酯在室溫下向6-甲基-吡啶-2，3-二甲酸2-曱酯(CAS:135338-27-11)(4.93g，25mmol)和N-甲基嗎啉(3.05ml，2.81g，28mmol，l.l當(dāng)量)在二氯甲烷(100.0ml)中的溶液中滴加二苯基磷?；?疊氮化物(DPPA，6.14ml，7.88g，28mmol，l.l當(dāng)量)，將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加熱至70。C達(dá)2小時(shí)，由此觀察到有氮?dú)夥懦?。然后加入叔丁?3.56ml，2.81g，38mmol，1.5當(dāng)量)和氯化亞銅(1)(25mg,0.25mmol，0.01當(dāng)量)并且將該混合物在70。C下再加熱4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，攪拌過(guò)夜并且在真空中濃縮。通過(guò)快速色鐠法(庚烷/乙酸乙酯3:2)純化所得深棕色油狀物(16.9g),得到標(biāo)題化合物，為白色固體(總計(jì)5.06g，75°/。),MS(ISP):m/e二267.2(M+H+)。步驟2:2-f2-氯-吡啶-4-基JLJL甲?；?-6-甲基-吡啶-3-基l-絲甲酸叔丁酯向2-氯-4-^J^吡啶(0.97g，7.5mmol，4.0當(dāng)量)在干燥二唾，烷(20.0ml)中的溶液中加入3.75ml2M三甲基鋁在己烷中的溶液(7.5mmol，4.0當(dāng)量)并且將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后加入3-叔丁|^^^氛基-6-甲基-吡咬-2-甲酸甲酯(0.50g，1.88mmol)并且將該反應(yīng)體系回流2小時(shí)。^^應(yīng)體系冷卻至室溫后，用水(0.5ml)淬滅反應(yīng)，攪拌5分鐘，通過(guò)加入硫酸鎂干燥并且用Dicalite過(guò)濾，進(jìn)一步用二氯甲烷洗滌Dicalite。在真空中濃縮濾液。通過(guò)快速色鐠法(庚烷/乙酸乙酯2:1)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(總計(jì)0.50g，73%),MS(ISP):m/e=363.1，365.0(M+H+)。步驟3:3-氨基-6-甲基-吡咬-2-甲酸f2-氯-吡咬-4-基)-酰胺將2-(2-氯-吡啶-4-基氨基甲?；?-6-甲基-吡啶-3-基卜氨基甲酸叔丁酯(0.50g，1.38mmol)在甲醇(13.0ml)中的HC1飽和溶液在室溫下攪拌過(guò)夜并且在真空中蒸發(fā)至干。將殘余物鹽酸鹽用15ml水吸收，通過(guò)加入飽和碳酸鈉溶液將pH調(diào)整至8.5。用乙酸乙酯萃取所得混懸液兩次。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相并且在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(總計(jì)0.35g，97%)，MS(ISP):m/e=263.1，265.1(M+lT)。步驟4:6-曱基-3-(吡咬-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(2-氯-吡咬-4-基)-酰胺在5ml微^X應(yīng)容器中將80mg(0.31mmol)3-#^-6-甲基-他咬陽(yáng)2-甲酸(2-氯-吡咬-4-基)-酰胺和60mg(0.38mmol，1.25當(dāng)量)3-溴吡咬溶于4ml二悉烷中。加入碳酸銫(139mg，0.43mmol，1.4當(dāng)量)并且使氬氣通過(guò)該混懸液發(fā)泡3分鐘。然后加入Xanthphos(58mg，0.10mmol，0.33當(dāng)量)和Pd2(dba)3.CHCl3(32mg，0.03mmol，0.1當(dāng)量)并且將該混合物在微波照射下于160。C下加熱2小時(shí)。向該混合物中加入珪膠(5g)并且在真空中將該混合物蒸發(fā)至千。將粉末裝在快速色鐠柱上并且洗脫(庚烷/乙酸乙酯2:1)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(總計(jì)43mg，41%)，MS(ISP):m/e=340.1，342.0(M+H+)。實(shí)施例56-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺按照實(shí)施例4步驟2的一般方法，使用2-甲基-4-氨基吡啶(CAS:[18437-58-6)代替2-氯-4-氨基吡啶由3-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物，得到[2-(2-曱基-吡啶-4-基氨基甲?；?-6-甲基-吡咬-3-基-氨基曱酸叔丁酯，MS(ISP):m/e=343.1(M+H+)。如實(shí)施例4步驟3中所述進(jìn)行Boc-脫保護(hù)，得到3-#J^-6-曱基-吡咬-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺，MS(ISP):m/e=243.4(M+H+)。如實(shí)施例4步驟4中所述用3-溴吡啶進(jìn)行把催化的芳基化，得到終產(chǎn)物，為淡黃色固體，MS(ISP):m/e=320.0(M+H+)。實(shí)施例66-甲基-3-(嘧咬-5-基氨基)-吡啶-2-曱酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用5-溴嘧咬代替3-溴吡啶由3-氨基-6-甲基-吡咬-2-甲酸(2-甲基-吡咬-4-基)-酰胺制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為米黃色固體，MS(ISP):m/e=321.0(M+H+)。實(shí)施例73-(5-氟-吡啶-3-基#^)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-曱基-吡咬-4-基)-酰胺在5ml微波反應(yīng)容器中將70mg(0.29mmol)3-^-6-甲基-吡咬-2-甲酸(2-甲基-吡咬-4-基)-酰胺(實(shí)施例5)和266mg(2.31mmol，8.0當(dāng)量)3，5畫二氟吡咬溶于1.5mlDMF中。加入碳酸銫(376mg，1.16mmol，4.0當(dāng)量)并且將該混懸液在氬氣下聲處理10分鐘。將該混合物在油浴中于120。C下加熱72小時(shí)，然后在微波照射下于160°C下加熱1小時(shí)。用Dicalite過(guò)濾深棕色混懸液，用乙酸乙酯洗滌Dicalite。在真空中將濾液蒸發(fā)至干并且將殘余物溶于200ml乙酸乙酯，用鹽水洗滌一次。在用硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮后，通過(guò)快速色鐠法(梯度為庚烷/乙酸乙酯1:1-0:1)純化殘余物(90mg)，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體(23mg，24。/。)。MS(ISP):m/e=338.1(M+H+)。實(shí)施例86-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-曱酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺按照實(shí)施例4步驟2的一般方法使用2-#^-5-氟吡啶代替2-氯-4-#^吡啶制備標(biāo)題化合物，得到[2-(5-氟-吡咬-2-基氨基曱?；?-6-曱基-吡咬-3-基I-^J^曱酸叔丁酯，為白色固體。MS(ISP):m/e=347.0(M+H+)。如實(shí)施例4步驟3中所述進(jìn)行Boc-脫保護(hù)，得到3-氨基-6-甲基-吡咬-2-甲酸(5-氟-吡咬-2-基)-酰胺，為淡黃色固體，MS(ISP):m/e=247.3(M+H+)。如實(shí)施例4步驟4中所述用3-溴吡啶進(jìn)行鈀催化的芳基化，得到終產(chǎn)物，為淡黃色固體，MS(ISP):m/e=324.3(M+H+)。實(shí)施例96-甲基-3-(嘧咬-5-基氨基)-吡咬-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用5-溴嘧啶代替3-溴吡啶由3-氨基-6-曱基-吡咬-2-甲酸(5-氟-吡咬-2-基)-酰胺制備標(biāo)題化合物，MS(ISP):m/e=325.0(M+H+)。實(shí)施例IO3一(5-氟國(guó)吡咬-3-基^J0國(guó)6畫甲基-吡咬-2-甲酸(5畫氟畫吡咬-2-基)畫酰胺按照實(shí)施例7的一般方法由3-氨基-6-曱基-吡咬-2-甲酸(5-氟-吡咬-2-基)-酰胺和3，5-二氟吡啶制備標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，MS(ISP):m/e=342.1(M+H+)。實(shí)施例116-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡咬-2-基)-酰胺按照實(shí)施例4步驟2的一般方法使用2-tJ^5誦氟-6-甲基吡啶(Sanchez等，J.Heterocycl.Chem.21,215(1987);CAS:[110919-71-61)代替2-氯-4-i^吡啶由3-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸曱酯制備標(biāo)題化合物，得到2-(5-氟-6-甲基-吡咬-2-基絲甲跣基)-6-甲基-吡咬-3-基l-樣甲酸叔丁酯，為白色固體，MS(ISP):m/e=361.0(M+H+)。如實(shí)施例4步驟3中所述進(jìn)行Boc-脫保護(hù)，得到3-#J^-6-甲基-吡咬-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡咬-2-基)-酰胺，為白色固體，MS(ISP):m/e=261.3(M+H+)。如實(shí)施例4步驟4中所述用3-溴吡啶進(jìn)行鈀催化的芳基化，得到終產(chǎn)物，為黃色固體，(ISP):m/e=338.1(M+H+)。實(shí)施例126-甲基-3-(嗜啶-5-基#^)-吡咬-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡咬-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用5-溴嘧咬代替3-溴吡啶由3-氨基-6-甲基畫吡咬-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡咬-2-基)-酰胺制備標(biāo)題化合物，淡黃色固體，MS(ISP):m/e=339.3(M+H+)。實(shí)施例133-(5-氟-吡咬-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-處咬-2-基)-酰胺按照實(shí)施例7的一般方法由3-#J^-6-甲基-吡啶-2-曱酸(5-氟-6-甲基-吡咬-2-基)-酰胺和3，5-二氟吡啶制備標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，MS(ISP):m/e-356.1(M+H+)。實(shí)施例146-甲基-3-(吡咬-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(4-甲基-瘞唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例4步驟2的一般方法使用2-氨基-4-甲基噻唑代替2-氯-4-氨基吡啶制備標(biāo)題化合物，得到6-曱基-2-(4-曱基-噻唑-2-基氨基甲?；?-吡啶-3-基卜氨基甲酸叔丁酯，為淡黃色固體。MS(ISP):m/e=349.0(M+H+)。如實(shí)施例4步驟3中所述進(jìn)行Boc-脫保護(hù)，得到3-^&-6-曱基-吡咬-2-甲酸(4-曱基-噢唑-2-基)-酰胺，為灰白色固伴，MS(ISP):m/e=249.4(M+H+)。如實(shí)施例4步驟4中所述用3-溴吡啶進(jìn)行釔催化的芳基化，得到終產(chǎn)物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=326.0(M+H+)。實(shí)施例156-甲基-3-(嘧咬-5-基氨基)-吡咬-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用5-溴嘧咬代替3-溴吡啶由3-氨基-6-甲基-吡咬-2-曱酸(4-甲基-^唑-2-基)-酰胺制備標(biāo)題化合物，淡棕色固體，MS(ISP):m/e=327.0(M+H+)。實(shí)施例166-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-酰胺按照實(shí)施例4步驟2的一般方法使用l-甲基-lH-吡唑-3-基胺代替2-氯-4-氨基吡啶制備標(biāo)題化合物，得到[6-甲基-2-(1-甲基-lH-吡唑-3-基氨基甲?；?-吡咬-3-基-絲甲酸叔丁酯，為灰白色固體。MS(ISP):m/e=332.0(M+H+)。如實(shí)施例4步驟3中所述進(jìn)行Boc-脫保護(hù)，得到3-氨基-6-甲基-吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺，為灰白色固體，MS(ISP):m/e=2:32.3(M+H+)。如實(shí)施例4步驟4中所述用3-溴吡梵進(jìn)行釔催化的芳基化，得到終產(chǎn)物，為淡棕色固體，MS(ISP):m/e=309.1(M+H+)。實(shí)施例176-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用5-溴嘧咬代替3-溴吡啶由3-氨基-6-甲基國(guó)吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺制備標(biāo)題化合物，淡棕色固體，MS(ISP):m/e=310.4(M+H+)。實(shí)施例186-甲基-3-(吡咬-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(4-三氟甲基-噢唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例4步驟2的一般方法使用4-三氟甲基-嚷唑-2-基胺代替2-氯-4-氨基吡啶制備標(biāo)題化合物，得到6-甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基M甲?；?-吡咬-3-基-氨基甲酸叔丁酯，為灰白色固體，MS(ISP):m/e二403.0(M+H+)。如實(shí)施例4步驟3中所述進(jìn)行Boc-脫保護(hù)，得到3-M-6-甲基-吡咬-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺，為灰白色固體，MS(ISP):m/e=303.0(M+H+)。如實(shí)施例4步驟4中所述用3-溴吡咬進(jìn)行把催化的芳基化，得到終產(chǎn)物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=380.0(M+H+)。實(shí)施例196-甲基-3-(嘧咬-5-基氨基)-吡咬-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用5-溴嘧咬代替3-溴吡啶由3-#^-6-甲基-吡咬-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺制備標(biāo)題化合物，淡黃色固體，MS(ISP):m/e=381.0(M+H+)。實(shí)施例206-甲基-3-(4-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(2-甲基-吡咬-4-基)-酰胺在10ml反應(yīng)容器中將55mg(0.23mmol)3-絲-6-甲基-吡淀-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺(實(shí)施例5)和81mg((U5mmol，2.0當(dāng)量)3-溴-4-甲基p比咬溶于3ml二巧惡烷中。加入碳酸銫(148mg，0.45mmol,2.0當(dāng)量)并且使氬氣通過(guò)該混懸液發(fā)泡3分4中。然后加入Xanthphos(43mg，0.075mmol，0.33當(dāng)量)和Pd2(dba)3.CHCl3(23.5mg，0.023mmol，0.1當(dāng)量)，閉合容器，將該混合物在130。C下加熱19小時(shí)。向該混合物中加入硅膠(5g)并且將該混合物在真空中蒸發(fā)至干。將粉末裝在快速色譜柱上并且洗脫(庚烷/乙酸乙酯4:1)，得到標(biāo)題化合物，為黃色結(jié)晶固體(總計(jì)28mg，28。/0)，MS(ISP):m/e=334.0(M+H+)。實(shí)施例216-甲基-3-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(2-甲基-吡咬-4-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用3-溴-2-甲基吡啶代替3-溴-4-曱基吡啶由3-氨基-6-甲基-吡咬-2-甲酸(2-甲基-吡咬-4-基)-跣胺(實(shí)施例5)制備標(biāo)題化合物，得到終產(chǎn)物，為黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=334.1(M+H+)。實(shí)施例223-(5-氰基-吡啶-3-基絲)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用5-溴-3-絲吡咬代替3-溴-4-甲基吡啶由3-#j^-6-甲基-吡咬-2-甲酸(2-曱基-吡咬-4-基)-酰胺(實(shí)施例5)制備標(biāo)題化合物，得到終產(chǎn)物，為淡黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=345.0(M+H+)。實(shí)施例233-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡咬-2-曱酸(2-甲基-吡咬-4-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用1-溴-3-氟苯代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-甲基-吡咬-2-甲酸(2-甲基-吡咬-4-基)-酰胺(實(shí)施例5)制備標(biāo)題化合物，得到終產(chǎn)物，為黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=337.3(M+H+)。實(shí)施例243-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(2-曱基-吡啶-4-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用腈代替3-溴-4-曱基吡啶由3-氨基-6-甲基-吡咬-2-曱酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺(實(shí)施例5)制備標(biāo)題化合物，得到終產(chǎn)物，為黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=344.0(M+H+)。實(shí)施例253-(3,5-二氟-苯基氨基)-6-曱基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用l-溴-3，5-二氟苯代替3-溴-4-甲基吡啶由甲基-吡咬-2-甲酸(2-甲基-吡咬-4-基)-酰胺(實(shí)施例5)制備標(biāo)題化合物，得到終產(chǎn)物，為黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=355.1(M+H+)。實(shí)施例266-甲基-3-(4-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺按照實(shí)施例5步驟6的一般方法使用3-溴-4-甲基吡啶代替3-溴吡啶由3-氨基-6-甲基-吡咬-2-甲酸(5-氟-吡咬-2-基)-酰胺(實(shí)施例8)制備標(biāo)題化合物，得到終產(chǎn)物，為淡黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=338.3(M+H+)。實(shí)施例276隱甲基-3-(2-甲基-吡咬誦3誦基氨基)-吡啶國(guó)2國(guó)甲酸(5畫氟國(guó)吡咬-2誦基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用3-溴-2-曱基吡咬代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺(實(shí)施例8)制備標(biāo)題化合物，得到終產(chǎn)物，為淡黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=338.3(M+H+)。實(shí)施例283-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-曱酸(5-氟-吡咬-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用l-溴-3-氟苯代替3-溴-4-甲基吡啶由3-Jl^-6-甲基-吡咬-2-曱酸(5-氟-吡咬-2-基)-酰胺(實(shí)施例8)制備標(biāo)題化合物，得到終產(chǎn)物，為黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=341.1(M+H+)。實(shí)施例293-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(5-氟-吡咬-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用3-溴節(jié)腈代替3-溴-4-甲基吡啶由-6-甲基-吡咬-2-甲酸(5-氟-吡咬-2-基)-酰胺(實(shí)施例8)制備標(biāo)題化合物，得到終產(chǎn)物，為黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=348.0(M+H+)。實(shí)施例303-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用l-溴-3，5-二氟苯代替3-溴-4-曱基吡啶由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺(實(shí)施例8)制備標(biāo)題化合物，得到終產(chǎn)物，為灰白色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=358.9(M+H+)。實(shí)施例316-曱基-3-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-曱酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用3-溴-4-甲基吡啶代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺(實(shí)施例14)制備標(biāo)題化合物，得到終產(chǎn)物，為灰白色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=340.3(M+H+)。實(shí)施例323-(5-絲-吡啶-3-基氨基)-6-曱基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用5-溴-3-氰基吡咬代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-曱基-吡啶-2-甲酸(4-曱基-噻唑-2-基)-酰胺(實(shí)施例14)制備標(biāo)題化合物，得到終產(chǎn)物，為灰白色固體，MS(ISP):m/e=351.1(M+H+)。實(shí)施例336-甲基-3-(2-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用3-溴-2-甲基吡咬代替3-溴-4-曱基吡啶由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺(實(shí)施例14)制備標(biāo)題化合物，得到終產(chǎn)物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=340.0(M+H+)。實(shí)施例343-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噢唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用3-溴-5-氟吡啶(CAS407-20-5)代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-曱基-吡咬-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺(實(shí)施例14)制備標(biāo)題化合物，得到終產(chǎn)物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=344.0(M+H+)。如下由可商購(gòu)獲得的5-溴煙酰胺合成上述原料3-溴-5-氟吡啶步驟h3-氨基-5-溴吡啶向冰冷的31.8g(0.79mol)氬氧化鈉和40.7g(0.255mol)溴在340ml水中的溶液中加入42.0g(0.209mol)可商購(gòu)獲得的5-溴煙酰胺。使該混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后?0。C下加熱1小時(shí)。將所得棕色混懸液冷卻至室溫。用鹽7JC飽和7jC相并且用l:lTHF和叔丁基-甲基醚的混合物萃取3次。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾并且在真空中濃縮。在真空中濃縮得到39.1g深棕色殘余物，通過(guò)快速色語(yǔ)法(庚烷/乙酸乙酯l:l)純化，得到標(biāo)題化合物，為棕色固體(總計(jì)70.2g，70%),MS(ISP):m/e=173.1，175.1(M+H+)。歩驟2:3-溴-5-氟吡咬通過(guò)滴加4.19g(0.06mol)亞硝酸鈉在13ml水中的溶液處理在-10。C下冷卻的IO.Og(0.058mol)3-#^-5-溴吡咬在59ml50%四氟硼酸中的溶液。在-8。C下攪拌l小時(shí)后，將150ml乙醚加入到棕色混懸液中。過(guò)濾出重氮鹽粗品并且用乙醚洗滌。然后分份將這種粗鹽加入到在80。C下加熱的200ml甲苯中。在90。C下攪拌1小時(shí)后，濃縮有^M目。將淡黃色殘余物懸浮于150ml水中并且用32。/。氫氧化鈉溶液將pH調(diào)整至11。用200ml二氯甲烷將所得溶液萃取三次。用水洗滌合并的有才;i4目，用硫酸鎂干燥并且濃縮。通過(guò)真空蒸餾(IOmBar，35。C)純化粗物質(zhì)15.4g(棕色油狀物)，得到5.6g(0.032mol，55%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物(ISP):m/e=176.1，178.1(M+H+)。實(shí)施例353-(3-氟-苯基氨基)-6-曱基-吡咬-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用l-溴-3-氟苯代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-曱基-噻唑-2-基)-酰胺(實(shí)施例14)制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=343.1(M+H+)。實(shí)施例363-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-曱基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用l-溴-3，5-二氟苯代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺(實(shí)施例14)制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=361.4(M+H+)。6-甲基-3-苯基氨基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-蓉唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用溴苯代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-甲基-他咬-2-甲酸(4-曱基-^唑-2-基)-酰胺(實(shí)施例14)制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=325.0(M+H+)。實(shí)施例383-(3-氰基-5-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(4-曱基-噻唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用3-溴-5-氟芐腈代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-曱酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺(實(shí)施例14)制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為淡黃色固體，MS(ISP):m/e=367.9(M+H+)。實(shí)施例393-(3-氰基-苯基氨基)-6-曱基-吡啶-2-甲酸(4-曱基-噻唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用3-溴節(jié)腈代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-甲基-吡咬-2-甲酸(4-甲基-漆唑-2-基)-酰胺(實(shí)施例14)制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=350.3(M+H+)。實(shí)施例403-(2-氯-吡梵-4-基#^)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用4-溴-2-氯吡啶代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺(實(shí)施例14)制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=360.1，362.1(M+H+)。實(shí)施例413-(5-氰基-吡啶-3-基#^)-6-甲基-吡咬-2-曱酸(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用5-溴-3-氰基吡啶代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-S-基)-酰胺(實(shí)施例16)制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=334.3(M+H+)。實(shí)施例426-甲基-3-(4-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用3-溴-4-甲基吡咬代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺(實(shí)施例16)制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為淡棕色固體，MS(ISP):mZe=3".5(M+H+),實(shí)施例436-甲基-3-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用3-溴-2-甲基吡啶代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺(實(shí)施例16)制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為橙色固體，MS(ISP):m/e=323.1(M+H+)。實(shí)施例443-(5-氟-吡哽-3-基氨基)-6-甲基-他咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用3-溴-5-氟吡啶代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-曱基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺(實(shí)施例16)制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=327.1(M+H+)。實(shí)施例453-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用l-溴-3，5-二氟苯代替3-溴-4-曱基吡啶由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺(實(shí)施例16)制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為淡黃色固體，MS(ISP):m/e-344.0(M+H+),實(shí)施例463-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用3-溴節(jié)腈代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺(實(shí)施例16)制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=333.3(M+H+)。實(shí)施例473-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-曱酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用1-溴-3-氟苯代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺(實(shí)施例16)制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為淡棕色固體，MS(ISP):m/e=326.0(M+H+)。實(shí)施例483-(3-氰基-5-氟-苯基氨基)-6-曱基-吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用3-溴-5-氟節(jié)腈代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-酰胺(實(shí)施例16)制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為灰白色固體，MS(ISP):m/e=351.4(M+H+)。實(shí)施例496-甲基-3-苯基氨基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用溴苯代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-甲基-吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺(實(shí)施例16)制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=308.4(M+H+)。實(shí)施例503-(2-氯-處咬-4-基氨基)-6-曱基-他咬-2-曱酸(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用4-溴-2-氯吡咬代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-酰胺(實(shí)施例16)制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為灰白色固體，MS(ISP):m/e=343.0，345.0(M+H+)。實(shí)施例516-曱基-3-(5-三氟曱基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-曱酸(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用3-溴-5-(三氟甲基)吡啶代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺(實(shí)施例16)制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為灰白色固體，MS(ISP):m/e=377.4(M+H+)。實(shí)施例526-甲基-3-(4-曱基-吡咬-3-基#^)-吡咬_2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡咬-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法由3-氨基-6-甲基-他咬-2-曱酸(5-氟-6-甲基-吡咬-2-基)-酰胺(實(shí)施例ll)和3-溴-4-曱基吡啶制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為淡黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=352.0(M+H+)。實(shí)施例536-曱基-3-(2-甲基-吡咬-3-基#^)-吡咬-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡咬-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用3-溴-2-甲基吡咬代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺(實(shí)施例ll)制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為淡黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e二352.1(M+H+)。實(shí)施例543-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡咬-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用1-溴-3-氟苯代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-甲基-他咬-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺(實(shí)施例ll)制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=355.3(M+H+)。實(shí)施例553-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(5-氟-6-甲基-"比吱-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用1-溴-3，5-二氟苯代替3-溴-4-曱基吡啶由3-氨基-6-甲基-他吱-2-曱酸(5-氟-6-曱基-吡咬-2-基)-酰胺(實(shí)施例ll)制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為淡黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=373.1(M+H+),實(shí)施例563-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-曱酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用3-溴節(jié)腈代替3-溴-4-甲基吡啶由3-#J>-6-甲基-吡咬-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡咬-2-基)-酰胺(實(shí)施例ll)制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=362.3(M+H+)。實(shí)施例576-甲基-3-(4-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-2-曱酸(4-三氟甲基-漆唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法由3-甲基-吡咬-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺(實(shí)施例18)和3-溴-4-甲基吡啶制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為橙色固體，MS(ISP):m/e=394.0(M+H+)。實(shí)施例583-(5-氰基-吡咬-3-基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用5-溴-3-総吡咬代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺(實(shí)施例18)制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為灰白色固體，MS(ISP):m/e=405.4(M+H+)。實(shí)施例593-(3-氟-苯基#^)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用1-溴-3-氟苯代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺(實(shí)施例18)制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=397.1(M+H+)。實(shí)施例603-(3-絲-苯基氨基)-6-甲基-吡咬-2-曱酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用腈代替3-溴-4-甲基吡啶由-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺(實(shí)施例18)制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為淡棕色固體，MS(ISP):m/e=404.0(M+H+)。實(shí)施例613-(3，5-二氟-苯基絲)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用1-溴-3，5-二氟苯代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-甲基-吡咬-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺(實(shí)施例18)制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e-414.6(M+H+)。實(shí)施例626-甲基-3-(嘧咬-5-基#^)-吡咬-2-甲酸(2-曱基-逸唑-4-基)-酰胺按照實(shí)施例4步驟2的一般方法使用4-氨基-2-甲基噻唑(CAS:103392-01-41，歐洲專利EP321115)代替2-氯-4-氨基吡啶由3-叔丁氧基-羰基氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物，得到6-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基氨基甲?；?-吡啶-3-基-氨基曱酸叔丁酯，為淡黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=349.0(M+H+)。如實(shí)施例4步驟3中所述進(jìn)行Boc-脫保護(hù)，得到3-#^-6-甲基-吡咬-2-曱酸(2-曱基-噻唑-4-基)-酰胺，為淡黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=249.1(M+H+)。如實(shí)施例20中所述用5-溴嘧啶進(jìn)行把催化的芳基化，得到最終化合物，為灰白色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=327.0(M+H+),實(shí)施例636-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺和3-溴吡啶制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=326.0(M+H+)。實(shí)施例643-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法由3-氨基-6-甲基-吡咬-2-曱酸(2-曱基-漆唑-4-基)-酰胺和3-溴-5-氟吡啶制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為灰白色固體，MS(ISP):m/e=344.3(M+H+)。實(shí)施例653-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸11-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基l-酰胺按照實(shí)施例4步驟2的一般方法使用1-(2-曱氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基胺代替2-氯-4-氨基吡啶由3-叔丁氧基-^&#^-6-甲基-吡吱-2-甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物，得到{2-[1-(2-甲乙基)-lH-吡唑-3-基氨基甲1^卜6-甲基-吡啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯，為黃色油狀物，MS(ISP):m/e=376.5(M+H+)。如實(shí)施例4步驟3中所述進(jìn)行Boc-脫保護(hù)，得到3-絲-6-甲基-吡咬-2-甲酸l-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基-酰胺，為黃色油狀物，MS(ISP):m/e=276.3(M+H+)。按照實(shí)施例20中所述的一般方法使用l-溴-3，5-二氟苯代替3-溴吡啶進(jìn)行把催化的芳基化，得到最終化合物，為淡棕色固體，MS(ISP):m/e=388.4(M+H+)。按照下列操作步驟合成上述實(shí)施例中使用的1-(2-甲氧基-乙基)-lH--比唑-3-基胺將3-氬基吡唑(2g，23mmol)溶于15mlDMSO。加入氫氧化鉀(3.8g，69mmol)并且將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入2-溴乙基甲基醚(3.2g，23mmol)并且在室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾入100ml鹽水中并且用100ml乙酸乙酯萃取三次。匯集有^M目，用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)。通過(guò)快速色鐠法分離兩種區(qū)域異構(gòu)體(regiosomer),獲得標(biāo)題化合物，為棕色油狀物(0.824g，25%)，MS(ISP):m/e=142.1(M+H+)。實(shí)施例663-(5-氟-吡咬-3-基氨基)-6-甲基-吡咬-2-曱酸1-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基l-酰胺按照實(shí)施例步驟的一般方法使用3，5-二氟吡啶代替3-溴吡啶由3-氨基-6-甲基--比咬-2-甲酸1-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基l-酰胺制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為灰白色固體，MS(ISP):m/e=371.3(M+H+)。實(shí)施例676-曱基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-曱酸1-(2-曱氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基-酰胺按照實(shí)施例步驟的一般方法使用5-溴嘧咬代替3-溴吡啶由3-氨基-6-甲基-吡咬-2-甲酸1-(2-曱M-乙基)-lH-吡唑-3-基j-酰胺制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為灰白色固體，MS(ISP):m/e=354.1(M+H+)。實(shí)施例683-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-111-吡唑-3-按照實(shí)施例步驟的一般方法使用3-溴節(jié)腈代替3-溴吡啶由3-氨基-6-甲基-他咬-2-甲酸1-(2-甲乙基)-lH-吡唑-3-基-酰胺制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為淡黃色固體，MS(ISP):m/e=377.5(M+H+)。實(shí)施例693-(4-氟畫吡咬-2-基氨基)曙6-甲基-吡咬-2畫甲酸1-(2-曱氧基畫乙基)曙lH-吡唑國(guó)3-基I-酰胺按照實(shí)施例步驟的一般方法使用2-氯-4-氟吡咬代替3-溴吡啶由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸1-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基l-酰胺制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為灰白色固體，MS(ISP):m/e=371.4(M+H+)。實(shí)施例703-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸1-(2-曱氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基-酰胺按照實(shí)施例步驟的一般方法使用l-溴-3-氟苯代替3-溴吡啶由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸1-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基j-酰胺制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色油狀物，MS(ISP):m/e=370.3(M+H+)。實(shí)施例713-(3-氰基-5-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸1-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基-酰胺按照實(shí)施例步驟的一般方法使用3-溴-5-氟節(jié)腈代替3-溴吡啶由3-氨基-6-甲基-吡咬-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基-酰胺制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為淡黃色固體，MS(ISP):m/e=395.1(M+H+)。實(shí)施例726-甲基-3-(嘧咬-5-基^J0-吡咬-2-甲酸(4-曱氧基曱基-噻唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例4步驟2的一般方法使用4-甲氧基甲基-噻唑-2-基胺(CAS:640768-40-7；WO2004081001)代替2-氯-4-氨基吡啶由3-叔丁氧基4t^氨基-6-甲基-吡梵-2-甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物，得到[2-(4-曱ItJ^曱基-噻唑-2-基^J^甲?；?-6-甲基-吡咬-3-基-氨基甲酸叔丁酯，為灰白色樹膠狀物，MS(ISP):m/e=379.4(M+H+)。如實(shí)施例4步驟3中所述進(jìn)行Boc-脫保護(hù)，得到3-Jl^-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺，為灰白色固體，MS(ISP):m/e=279.3(M+H+)。按照實(shí)施例20的一般方法使用5-溴嘧咬代替3溴吡啶進(jìn)行釔催化的芳基化，得到最終化合物，為淡黃色固體，MS(ISP):m/e=357.1(M+H+)。實(shí)施例733-(3，5-二氟-苯基絲)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用l-溴-3，5-二氟苯代替3-溴吡啶由3-氨基-6-甲基-他咬-2-曱酸(4-曱氧基甲基-噢唑-2-基)-酰胺制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=391(M+H+)。實(shí)施例743-(5-氟-吡咬-3-基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(4-甲氧基曱基-噢喳-2-基)-跣胺按照實(shí)施例20的一般方法使用3-溴-5-氟吡咬代替3-溴吡啶由3-絲-6-甲基-吡咬-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為淡黃色固體，MS(ISP):m/e=374.3(M+H+)。實(shí)施例756-甲基-3-(嘧咬-5-基#^)-吡咬-2-甲酸(4-環(huán)丙基-噻唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例4步驟2的一般方法使用4-環(huán)丙基-噢唑-2-基胺代替2-氯-4-氨基吡啶由3-叔丁氧基-羰基氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物，得到[2-(4-環(huán)丙基-噻唑-2-基氛基甲?；?-6-甲基-吡咬-3-基-氨基甲酸叔丁酯，為黃色固體，MS(ISP):m/e=375.4(M+H+)。如實(shí)施例4步驟3中所迷進(jìn)行Boc-脫保護(hù)，得到3-氨基-6-甲基-吡咬-2-甲酸(4-環(huán)丙基-逸唑-2-基)-酰胺，為黃色固體，MS(ISP):m/e=275.1(M+H+)。按照實(shí)施例20的一般方法使用5-溴嘧咬代替3溴吡啶進(jìn)行把催化的芳基化，得到最終化合物，為淡黃色固體，MS(ISP):m/e=357.1(M+H+)。按照下列操作步驟合成上述實(shí)施例中使用的4-環(huán)丙基-噻唑-2-基胺將2-溴畫l-環(huán)丙基-乙酮(CAS69267-75-01，IndianJ.Chem.Sect.B，22(9)，841(1983)(1g，6.1mmoI)和疏脲(0.481g，6.1mmol)在15ral曱醇中的溶液回流過(guò)夜。蒸發(fā)出溶劑，獲得標(biāo)題化合物，為灰白色固體(1.38g，100%),實(shí)施例763-(5-氟-吡咬-3-基氨基)-6-曱基-他咬-2-甲酸(4-環(huán)丙基-嚷喳-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用3-浹-5-氟吡咬代替3-溴吡啶由3-#^-6-曱基-吡啶-2-甲酸(4-環(huán)丙基-噻唑-2-基)-酰胺制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃^固體，MS(ISP):m/e-370.1(M+H+).實(shí)施例776-甲基-3-(吡咬-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-環(huán)丙基-漆唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用5-溴嘧吱代替3-溴吡啶由3-氨基-6-甲基-吡咬-2-甲酸(4-環(huán)丙基-瘞唑-2-基)-酰胺制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=352.1(M+H+)。實(shí)施例783-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(4-環(huán)丙基-噻唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例20的一般方法使用l-溴-3，5-二氟苯代替3-溴吡啶由3-氨基-6-甲基-吡咬-2-甲酸(4-環(huán)丙基-噻唑-2-基)-酰胺制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=387.4(M+H+)。實(shí)施例796-甲基-3-(1-甲基-lH-吡唑-3-基^)-吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺歩驟l:3-溴-6-甲基-吡咬-2-甲酸乙酯向水冷的6.5g(0.055mol)亞硝酸叔丁基酯和9.8g(0.044mol)溴化銅(H)在80ml乙腈中的溶液中加入6.6g(0.037mol)(3-溴-6-甲基-吡咬-2-甲酸乙酯(實(shí)施例4)。在攪拌3小時(shí)后，在真空中濃縮棕色反應(yīng)混合物，加入50ml飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯將所得水相萃取兩次。用疏酸鎂干燥合并的有;W目，過(guò)濾并且在真空中濃縮.在真空中濃縮得到8.28橙色油狀物，通過(guò)硅膠快速色謙法(庚烷/乙酸乙酯4:l)純化，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物(6.82g，76%),MS(ISP):m/e=244.2，246.1(M+H+)。歩驟2:3-溴-6-曱基-吡啶-2-甲酸fl-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺向3-^J^-l-甲基-吡唑(1.39g，14.3mmol，3.5當(dāng)量)在25ml干燥二嗜、烷中的溶液中加入7.17ml2M三甲基鋁在己烷中的溶液(14.3mmol，3.5當(dāng)量)并且將該混合物在室溫下攪拌l小時(shí)。然后加入3-溴-6-甲基-吡咬-2-甲酸乙酯(1.00g，4.1mmol)并且將該反應(yīng)體系回流2小時(shí)。在^A應(yīng)體系冷卻至室溫后，用水(0.5ml)淬滅反應(yīng)，攪拌10分鐘，通過(guò)加入硫酸鎂干燥并且用Dicalite過(guò)濾，進(jìn)一步用二氯甲烷洗滌Dicalite。在真空中濃縮濾液。通過(guò)快速色譜法(庚烷/乙酸乙酯2:3)純化殘余物(1.66g，黃色油狀物)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(總計(jì)0.99g，82%),MS(ISP):m/e=295.2，297.2(M+H+)。步驟3:6-甲基-3-fl-甲基-111-吡唑-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸fl-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺在IOmL^應(yīng)容器中將60mg(0.203mmol)3-溴-6-甲基-吡梵-2-甲酸(1-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺和25mg(0.254mmol，1.5當(dāng)量)3-#^-1-甲基-吡唑溶于4ml二巧惡烷中。加入碳酸銫(93mg，0.285mmol，1.4當(dāng)量)并且使氬氣通過(guò)該混懸液發(fā)泡3分鐘。然后加入Xanthphos(39mg，0.067mmol，0.33當(dāng)量)和Pd2(dba)3.CHCl3(21mg，0.020mmol，0.1當(dāng)量)。閉合容器并且將該混合物在130。C下加熱過(guò)夜。向該混合物中加入珪膠(5g)并且將該混合物在真空中蒸發(fā)至干。將粉末裝在快速色鐠柱上并且洗脫(梯度100%庚烷-100%乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(總計(jì)llmg，17%)，MS(ISP):m/e=312.1(M+H+)。實(shí)施例803國(guó)(4-氟-苯基絲)-6-甲基-吡啶-2陽(yáng)甲酸(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-酰胺按照實(shí)施例78步驟3的一般方法使用4-氟苯胺代替3-氨基-1-甲基-吡唑由3-溴-6-甲基-吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=326.1(M+H+)。實(shí)施例816-甲基-3-(4-甲基-漆唑-2-基氨基)-吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺按照實(shí)施例78步驟3的一般方法使用2-氨基-4-甲基噻唑代替3-氨基-1-甲基-吡唑由3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=329.1(M+H+)。實(shí)施例826-甲基-3-(吡"秦-2-基#<^)-吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺按照實(shí)施例78步驟3的一般方法使用氨基吡溱代替3-M-l-甲基-吡唑由3_澳_6-甲基-吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=310.3(M+H+)。實(shí)施例836-甲基-3畫(2誦甲基-2H國(guó)吡唑-3畫基綠)-吡咬-2-甲酸(l陽(yáng)甲基-lH國(guó)吡唑畫3-基)-酰胺按照實(shí)施例78步驟3的一般方法使用5-#^-1-甲基-吡唑代替3-#^-1-曱基-吡唑由3-溴-6-甲基-吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=312.3(M+H+)。實(shí)施例846國(guó)甲基一3誦(l-甲基-lH-吡唑誦4-基^J0-吡啶-2誦甲酸(l誦甲基-lH畫吡唑國(guó)3-基)-酰胺按照實(shí)施例78步驟3的一般方法使用4-氨基-1-甲基-吡唑代替3-氣基-1-甲基-吡唑由3-溴-6-甲基-吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=312.1(M+H+)。實(shí)施例853國(guó)(2，5國(guó)二甲基畫211國(guó)吡唑-3畫基氨基)-6-甲基畫吡啶-2-甲酸(l-甲基畫lH-吡唑國(guó)3國(guó)基)-酰胺按照實(shí)施例78步驟3的一般方法使用5-氨基-l，3-二甲基吡唑代替3-氨基-l-甲基-吡唑由3-溴-6-甲基-吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=326.3(M+H+)。實(shí)施例866-甲基-3-(6-甲基-吡溱-2-基#^)-吡咬-2-甲酸(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-酰胺按照實(shí)施例78步驟3的一般方法使用2-氨基-6-甲基吡溱代替3-氨基-1-甲基-吡唑由3-溴-6-甲基-吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為棕色固體，MS(ISP):m/e=324.1(M+H+)。實(shí)施例876-甲基-3-(4-甲基-嘧啶-5-基絲)-吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺按照實(shí)施例78步驟3的一般方法使用5-氨基-4-甲基嘧咬代替3-氨基-l-甲基-吡唑由3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為淡黃色固體，MS(ISP):m/e=324.3(M+H+)。實(shí)施例883畫(5國(guó)氟-6-甲基-吡啶誦2畫基絲)誦6陽(yáng)曱基-吡啶畫2-甲酸(l-甲基-lH畫吡唑-3-基)-酰胺按照實(shí)施例78步驟3的一般方法使用2-氨基-5-氟-6-甲基吡啶代替3-氨基小甲基-吡唑由3-溴-6-甲基-吡咬-2-甲酸(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-酰胺制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為淡黃色固體，MS(ISP):m/e二341(M+H+)。實(shí)施例893-(5-氯-吡咬-3-基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺按照實(shí)施例78步驟3的一般方法使用3-氨基-5-氯吡啶代替3-氨基-1-甲基-吡唑由3-溴-6-甲基-吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=343.0，345.1(M+H+)。實(shí)施例906-甲基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基^J0-吡咬-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺歩驟l:6-甲基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基V吡咬-2-甲酸乙酯按照實(shí)施例78步驟3的一般方法進(jìn)行3-溴-6-甲基-吡咬-2-甲酸乙酯與3-氨基-l-甲基-吡唑的Pd催化的偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物，為紅色固體，MS(ISP):m/e=261.3(M+H+)'歩驟2:6-甲基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基V吡啶-2-甲酸f4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例78步驟2的一般方法由6-甲基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯代替3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯并且使用2-氨基-4-甲基噢唑代替3-氨基-l-甲基-吡唑制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=329.1(M+H+)。實(shí)施例916-甲基-3-(2-甲基-211-吡唑-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(5-氟-吡吱-2-基)-酰胺按照實(shí)施例78步驟2的一般方法由6-甲基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸乙酯和2-氨基-5-氟吡啶制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=327.0(M+H+)。實(shí)施例926-甲基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(2-甲基-瘞唑-4-基)-酰胺按照實(shí)施例75步驟2的一般方法使用4-氨基-2-甲基噻唑代替3-氨基-1-甲基-吡唑由6-甲基-3-(2-甲基-211-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為淡棕色固體，MS(ISP):m/e=329.1(M+H+)'實(shí)施例936-甲基-3-(1-甲基-111-吡唑-4-基氨基)-吡咬-2-甲酸(4-曱基-噻唑-2-基)-酰胺歩驟l:6-甲基-3-(1-甲基-lH-吡唑-4-基氨基)-吡咬-2-甲酸乙酯按照實(shí)施例78步驟3的一般方法進(jìn)行3-溴-6-甲基-吡咬-2-甲酸乙酯與4-氛基小甲基-吡唑的Pd催化的偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體，MS(ISP):m/e=261.0(M+H+)。歩驟2:6-甲基-3-(1-甲基-111-吡唑-4-基氨基)-吡咬-2-甲酸H-甲基-漆唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例78步驟2的一般方法由6-甲基-3-(1-甲基-lH-吡唑-4-基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯和2-氨基-4-甲基漆唑制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=329.3(M+H+)。實(shí)施例946-甲基-3-(1-甲基-111-吡唑-4-基氨基)-吡咬-2-甲酸(5-氟-吡咬-2-基)-酰胺按照實(shí)施例78步驟2的一般方法由6-甲基-3-(1-甲基-lH-吡唑-4-基氨基)-吡咬-2-曱酸乙酯和2-氨基-5-氟吡啶制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=327.1(M+H+)。實(shí)施例953-(2，5-二甲基-211-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-耽^"歩驟l:3-f2,5-二甲基-211-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸乙酯按照實(shí)施例78步驟3的一般方法進(jìn)行3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯與5-^J^-l，3-二甲基吡唑的Pd催化的偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物，為黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=275.4(M+H+)。歩驟2:3-f2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸H-甲基-噻唑畫2,^>)-耽^*:按照實(shí)施例78步驟2的一般方法由3-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基絲)-6-甲基-處咬-2-甲酸乙酯和2-氨基-4-甲基噻唑制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=343.1(M+H+)。實(shí)施例966-甲基-3-(1-甲基-111-吡唑-4-基#^)-吡咬-2-甲酸(5-氟-吡咬-2-基)-酰胺按照實(shí)施例78步驟2的一般方法由3-(2，5-二曱基-2H-吡唑-3-基氨基)國(guó)6陽(yáng)甲基-吡啶-2-甲酸乙酯和2-氨基-5-氟吡啶制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=341.1(M+H+)。實(shí)施例973-(2，5-二甲基-211-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺按照實(shí)施例78步驟2的一般方法由3-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基絲)國(guó)6國(guó)甲基-吡咬-2-甲酸乙酯和4-^-2-甲基漆唑制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為淡黃色固體，MS(ISP):m/e=343.0(M+H+)。實(shí)施例986-甲基-3-(5-甲基-吡咬-3-基#^)_吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺步驟l:6-曱基-3-(5-甲基-吡咬-3-基#^)-吡咬-2-甲酸乙酯按照實(shí)施例78步驟3的一般方法進(jìn)行3-溴-6-甲基-吡咬-2-甲酸乙酯與3-M-5-甲基吡啶的Pd催化的偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物，為淡棕色固體，MS(ISP):m/e-272.3(M+H+)。歩驟2:3-(2,5-二曱基-2H-吡唑-3-基氨基V6-甲基-吡咬-2-甲酸f4-甲基-噻唑醜^1:按照實(shí)施例78步驟2的一般方法由6-甲基-3-(5-甲基-吡啶-3-基M)-吡咬-2-甲酸乙酯和3-i^-l-甲基吡唑制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=323.3(M+H+)。實(shí)施例996-甲基-3-(5-甲基-吡啶-3-基^J0-吡咬-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例78步驟2的一般方法由6-甲基-3-(5-曱基-吡咬-3-基M)-吡咬-2-甲酸乙酯和2-H^-4-甲基蓉唑制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=340.3(M+H+)。實(shí)施例1006-曱基-3-(5-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺按照實(shí)施例78步驟2的一般方法由6-甲基-3-(5-甲基-吡咬-3-基M)-吡咬-2-甲酸乙酯和4-Jl^-2-甲基漆唑制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為淡黃色固體，MS(ISP):m/e=340.1(M+H+)。實(shí)施例1013-(5-環(huán)丙基-2-曱基-211-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺步驟l:3-f5-環(huán)丙基-2-甲基-2^吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸乙酯按照實(shí)施例78步驟3的一般方法進(jìn)行3-溴-6-甲基-吡咬-2-甲酸乙酯與5-絲-3-環(huán)丙基-l-甲基吡唑的Pd催化的偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體，MS(ISP):m/e301.4(M+H+)。步驟2:3-(2,5-二曱基-211-吡唑-3-基^0-6-甲基-吡咬-2-甲酸(4-曱基-漆唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例78步驟2的一般方法由3-(5-環(huán)丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-曱基-吡咬-2-甲酸乙酯和3-11^-1-甲基吡唑制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=352.3(M+H+)。實(shí)施例1023-(5-環(huán)丙基-2-曱基-211-吡唑-3-基絲)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(4-曱基-噻唑-2-按照實(shí)施例78步驟2的一般方法由3-(5-環(huán)丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡咬-2-曱酸乙酯和2-氨基-4-甲基噻唑制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色固體，MS(ISP):m/e=369.0(M+H+)。實(shí)施例1033-(5-環(huán)丙基-2-甲基-211-他喳-3-基絲)-6-曱基-吡咬-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡咬-2-基)-酰胺按照實(shí)施例78步驟2的一般方法由3-(5-環(huán)丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸乙酯和2-絲-5-氟-6-甲基吡啶制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=381.4(M+H+)。實(shí)施例1043-(5-環(huán)丙基-2-甲基-211-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺按照實(shí)施例78步驟2的一般方法由3-(5-環(huán)丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-曱基-吡咬-2-甲酸乙酯和2-^-5-氟吡啶制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=367.3(M+H+),實(shí)施例1056-甲基-3-(嘧咬-5-基氨基)-吡咬-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺歩驟l:6-甲基-3-f嘧咬-5-基#^)-吡咬-2-甲酸乙酯按照實(shí)施例78步驟3的一般方法進(jìn)行3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯與5-氨基-嘧啶(CAS:[591-55-9(J.Org.Chem.，20，829(1955))的Pd催化的偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物，為淡棕色固體，MS(ISP):m/e=259.3(M+H+),歩驟2:6-甲基-3"嘧咬-5-基絲V吡咬-2-曱酸"-甲基-噻唑-2-基V酰胺按照實(shí)施例78步驟2的一般方法由6-甲基-3-(嘧咬-5-基#^)-吡咬-2-甲酸乙酯和2-#^-4-甲基漆唑制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為灰白色固體，MS(ISP):m/e=327.1(M+H+)。實(shí)施例1066-甲基-3-(嘧咬-5-基氨基)-吡梵-2-甲酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例78步驟2的一般方法由6-甲基-3-(嘧咬-5-基氨基)-吡咬-2-甲酸乙酯和2-氨基-5-甲基噻唑制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=327.1(M+H+)'實(shí)施例1076-甲基-3-(吡啶-3-基絲)-吡啶-2-甲酸(5-甲基-漆唑-2-基)-酰胺歩驟l:6-甲基-3"吡啶-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸乙酯按照實(shí)施例78步驟3的一般方法進(jìn)行3-溴-6-曱基-吡咬-2-甲酸乙酯與3-M-吡啶的Pd催化的偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=258.1(M+H+)。歩驟2:6-甲基-3-(吡咬-3-基氨基)-吡啶-2-曱酸。-甲基-噻唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例78步驟2的一般方法由6-曱基-3-(吡咬-3-基^J。-吡咬-2-甲酸乙酯和2-^-5-曱基漆唑制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=326.1(M+H+)。實(shí)施例1086-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡咬-2-甲酸(4-羥甲基-噻唑-2-基)-酰胺歩驟l:6-甲基-3-(嘧咬-5-基#^)-吡啶-2-甲酸4-(叔丁基-二甲基-硅烷氣基曱基)-噻唑-2-基l-酰胺按照實(shí)施例78步驟2的一般方法進(jìn)行6-曱基-3-(嗜咬-5-基憾0-吡咬-2-甲酸乙酯與4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-嚷唑-2-基胺(CAS752241-92-2；WO2004076420)的Al(Me)3-催化的反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體，MS(ISP):m/e=457.3(M+H+)。歩驟2:6-甲基-3-(嘧咬-5-基氨基)-吡咬-2-甲酸"-羥甲基-噻唑-2-基)-酰胺向40mg(0.088mmol)6-甲基-3-(嘧咬-5-基^J+吡咬-2-甲酸[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噻唑-2-基卜酰胺在lml二氯甲烷中的溶液中加入200mg(1.75mmol,20.0當(dāng)量)三氟乙酸。在室溫下攪拌2小時(shí)后，加入飽和碳酸鈉溶液并且將pH調(diào)整至8。用二氯甲烷將有機(jī)相萃取三次。用石克酸鎂干燥合并的有^4目，過(guò)濾并且在真空中濃縮。將殘余物(28mg，黃色固體)與二異丙醚一起研磨，過(guò)濾并且干燥，得到標(biāo)題化合物(17mg，57。/。)，為淡黃色固體，MS(ISP):m/e=343.1(M+H+)。實(shí)施例1096-羥甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-曱基-噻唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例105步驟2的一般方法用三氟乙酸將6-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基甲基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺脫保護(hù)制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為淡黃色固體，MS(ISP):m/e=343.3(M+H+)。如下合成上述實(shí)施例中使用的6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-(嘧咬-5-基氨基)-吡咬-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺步驟l:3-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基-1-氣基-吡咬-2-曱酸乙酯將2.00g(7.1mmol)3-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯和4.93g(28.6mmol，4.0當(dāng)量)間-氯過(guò)苯甲酸在200ml二氯甲烷中的溶液在室溫下攪拌3天。將該反應(yīng)混合物傾入200ml5。/。碳酸氫鹽溶液中。分離有機(jī)相。用50ml二氯甲烷將水相萃取三次。用硫酸鎂干燥合并的有W目并且濃縮，得到3.88淡黃色固體，此后通過(guò)硅膠色鐠法純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到1.47g(5.0mmol，70。/o)標(biāo)題化合物，為灰白色固體，MS(ISP):m/e=297.4(M+H+)。歩驟2:6-乙酰氣基甲基-3-叔丁氣基羰基氨基-吡咬-2-甲酸乙酯將1.47g3-叔丁flJ^J^^-6-甲基-l-氧基-吡夂-2-甲酸乙酯在36ml乙酸酐中的溶液在120。C下攪拌2小時(shí)。在真空中蒸發(fā)溶劑后，通過(guò)珪膠快速色譜法(庚烷/乙酸乙酯3:lv/v)純化殘余物，得到0.99g(2.92mmol，59%)標(biāo)題化合物，為白色固體，MS(ISP):m/e=339.3(M+H+)。歩驟3:3-叔丁氧基羰基猛-6-羥甲基-吡咬-2-甲酸乙酯向0.99g(2.92mmol)6-乙酰氡基甲基-3-叔丁*^絲#^-吡咬-2曙甲酸乙酯在15ml無(wú)水乙醇中的溶液中加入O.llml(0.3mmol，O.l當(dāng)量)乙醇鈉3N/乙醇。在室溫下攪拌l小時(shí)后，用二氯甲烷/水萃取該混合物。用二氯甲烷將7JC相萃取三次。用硫酸鎂干燥合并的有;M目并且濃縮，得到(K81g(2.7mmol，93。/o)標(biāo)題化合物，為灰白色固體，MS(ISP):m/e=297.3(M+H+)。步驟4:3-叔丁氣基羰基絲-6-f叔丁基-二甲基-硅烷絲甲基)-吡咬-2-甲酸向0.81g(2.7mmol)3-叔丁氧基餘絲-6-羥甲基-吡淀-2-甲酸乙酯和1.11g(16mmol，6.0當(dāng)量)咪唑在5mlDMF中的溶液中加入O.卯g(6.0mmol,2.2當(dāng)量)叔丁基二甲基氯硅烷。將該溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯/水萃取并且通過(guò)桂膠快速色謙法(庚烷/乙酸乙酯4:lv/v)純化后，得到0.69g(1.7mmol，61%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物，MS(ISP):m/e=411.3(M+H+)。步驟5:3-氨基-6-(叔丁基-二曱基-硅烷氣基甲基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噢唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例78步驟2的一般方法進(jìn)行0.53g(1.29mmol)3-叔丁氧基羰基絲-6-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基甲基)-吡啶-2-甲酸乙酯與2-絲-4-甲基噻唑的Al(Me)3-催化的反應(yīng)，得到0.58g6-羥甲基-2-(4-甲基-噻唑-2-基M甲?；?-吡咬-3-基]-氛基甲酸叔丁酯粗品(其還含有2-#^-4-曱基逸喳)，為深棕色油狀物，MS(ISP):m/e=365.1(M+H+)。將該粗物質(zhì)溶于4ml二氯甲烷和2.4ml三氟乙酸。將該溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)加入飽和碳酸鈉溶液將該溶液的pH調(diào)整至8并且用二氯曱烷萃取三次。用疏酸鎂干燥合并的有^目并且濃縮，得到0.47g3-t^-6-羥甲基-吡咬-2-甲酸(4-甲基-噢唑-2-基)-酰胺，為深棕色油狀物(含有2-M-4-甲基噻唑)，MS(ISP):m/e=265.3(M+H+)。按照步驟4中所述的一般操作步驟用叔丁基二甲基氯硅烷/咪唑?qū)Υ治镔|(zhì)進(jìn)行再保護(hù)，在萃取和純化后得到88mg(0.23mmol，13%)純的標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，MS(ISP):m/e=379.3(M+H+)。歩驟6:6-(叔丁基-二甲基-硅烷猛甲基)-3-(嘧咬-5-基#^)-吡咬-2-甲酸(4-甲基-漆唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例4步驟4中所述的一般操作步驟用5-溴嘧啶對(duì)3-氨基-6-(叔丁基-二甲基-硅烷軋基甲基)-吡咬-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺進(jìn)行把催化的芳基化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為淡黃色固體，MS(ISP):m/e=457.3(M+H+)。實(shí)施例1106-環(huán)丙基-3-(嘧咬-5-基氨基)-吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺按照實(shí)施例4的一般方法由3-氨基-6-環(huán)丙基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺和5-溴嘧啶制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=336.1(M+H+)。如下合成上述實(shí)施例中使用的3-氨基-6-環(huán)丙基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺步驟l:3-叔丁氧基羰基絲-吡啶-2-甲酸乙酯按照實(shí)施例4步驟1的一般方法由吡啶-2,3-二甲酸2-乙酯(CAS161522-42-5，J.Med.Chem.38(3)，496(1995))制備標(biāo)題化合物，得到最終化合物，為白色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=267.4(M+H+)。步驟2:3-#^-吡咬-2-甲酸乙酯按照實(shí)施例4步驟3中所述的操作步驟進(jìn)行Boc基團(tuán)的脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=167.4(M+H+)。步驟3:3-氨基-6-溴-吡啶-2-甲酸乙酯將2.00g(12.04mmol)3國(guó)#^-吡咬-2-甲酸乙酯和2.57g(14.44mmol，1.2當(dāng)量)N-溴琥珀酰亞胺在80ml乙腈中的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。將硅膠(5g)加入到反應(yīng)混合物中，蒸發(fā)至干。將殘余物裝在快速色鐠柱(Si02，50g)上并且用庚烷/乙酸乙酯3:l洗脫。獲得l.llg(4.51mmol，37%)標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=245.1，247.1(M+H+)。步驟4:6-溴-3-雙(叔丁氣基狄氨基)-吡咬-2*甲酸乙酯將1.075g(4.39mmol)3-氨基-6-溴-吡啶-2-甲酸乙酯、2,01g(9.21mmol，2.1當(dāng)量)二碳酸二叔丁酯和21mg(0.04mmol)4-N，N-二甲^J^吡啶(DMAP)在40ml二氯曱烷中的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。在用二氯甲烷/水萃取并且通過(guò)快速色譜法(Si02，70g，梯度庚烷->庚烷/乙酸乙酯15%)純化后獲得1.68g(3.77mol，86%)標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=445.2，447.0(M+H+)。歩驟5:6-環(huán)丙基-3-雙(叔丁氣基絲餘)-吡咬-2-甲酸乙酯向脫氣的0.500g(1.12mmol)6-溴-3-雙(叔丁ltJJ^^J0-吡咬-2-甲酸乙酯在4ml無(wú)水THF中的溶液中加入7.0ml0.4M環(huán)丙基氯化鋅(CAS:203861曙73-8)在THF中的溶液和19.5mg(0.017mmol，O.l當(dāng)量)四(三苯膦)鈀。在氬氣環(huán)境中于700<:下將該混合物加熱2.5小時(shí)后，用乙酸乙酯水萃取該混合物，用硫酸鎂干燥并且通過(guò)快速色鐠法(Si02，庚烷/乙酸乙酯5:1)純化，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物，MS(ISP):m/e=407.4(M+H+)'步驟6:〖6-環(huán)丙基-2-(1-甲基-lH-吡唑-3-基氨基甲?；?-吡啶-3-基l-氨基甲酸叔丁酯按照實(shí)施例78步驟2的一般方法進(jìn)行6-環(huán)丙基-3-雙(叔丁氧基羰基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯與3-氨基-l-曱基吡唑的Al(Me)3-催化的反應(yīng)，同時(shí)失去一個(gè)Boc基團(tuán)，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=358.3(M+H+)。步驟7:3-氨基-6-環(huán)丙基-吡咬-2-甲酸fl-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺用0.26ml(0.39g，3.42mmol，15當(dāng)量)三氟乙酸處理70mg(0.228mmol)6-環(huán)丙基-2-(1-曱基-lH-吡唑-3-基氨基甲?；?-吡啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯在3ml二氯甲烷中的溶液。在室溫下攪拌2,5小時(shí)后，用乙酸乙酯/碳酸氫鈉/7JC對(duì)該混合物進(jìn)行后處理，得到49mg(0.19mmol，83%)標(biāo)題化合物粗品，為淡黃色固體，MS(ISP):m/e=258.1(M+H+);其純度足以直接用于下一步。實(shí)施例1116-環(huán)丙基-3-(吡咬-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺按照實(shí)施例78步驟2的一般方法進(jìn)行6-環(huán)丙基-3-(吡咬-3-基#^)-吡啶-2-甲酸乙酯與3-#^小甲基吡唑的八1(]\^)3-催化的反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=335.4(M+H+)。如下合成上述實(shí)施例中使用的6-環(huán)丙基-3-(吡咬-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸乙酯歩驟l:3-絲-6-環(huán)丙基-吡咬-2-甲酸乙酯按照實(shí)施例106步驟7中所述的操作步驟用三氟乙酸將6-環(huán)丙基-3-雙(叔丁氧基MJ^J+吡咬-2-甲酸乙酯脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=207.3(M+H+)。步驟2:3-溴-6-環(huán)丙基-吡咬-2-甲酸乙酯按照實(shí)施例78步驟1中所述的操作步驟進(jìn)行3-tJ-6-環(huán)丙基-吡咬-2-甲酸乙酯的Sandmeyer反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物，MS(ISP):m/e=270.2，272,2(M+H+)。步驟3:6-環(huán)丙基-3"吡啶-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸乙酯按照實(shí)施例78步驟3中所述的一般操作步驟用3-氨基吡咬對(duì)3-溴-6-環(huán)丙基-他咬-2-曱酸乙酯進(jìn)行鈀催化的芳基化，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，MS(ISP):m/e=284.4(M+H+)。實(shí)施例1126-環(huán)丙基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例78步驟2的一般方法進(jìn)行6-環(huán)丙基-3-(吡咬-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯與2-氨基-4-甲基-噢唑的Al(Me)3-催化的反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e=352.1(M+H+)。實(shí)施例1136-乙基-3-(嘧咬-5-基#^)-吡咬-2-甲酸(4-曱基-噻唑-2-基)-酰胺按照實(shí)施例78步驟2的一般方法進(jìn)行6-乙基-3-(嘧咬-5-基M)-吡啶-2-甲酸乙酯與2-氨基-4-甲基-噢唑的Al(Me)3-催化的反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為黃色結(jié)晶固體，MS(ISP):m/e-340.9(M+H+)。如下合成上述實(shí)施例中使用的6-乙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯歩驟l:6-乙基-3-雙(叔丁氧基羰基氨基)-吡咬-2-甲酸乙酯按照實(shí)施例107步驟5中所述的操作步驟使用二乙基鋅代替環(huán)丙基氯化鋅進(jìn)行6-溴-3-雙(叔丁猛絲-絲)-吡咬-2-甲酸乙酯(實(shí)施例107,步驟4)的把催化的偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，MS(ISP):m/e=395.1(M+H+)。歩驟2:3-氨基-6-乙基-處咬-2-甲酸乙酯按照實(shí)施例107步驟7中所述的操作步驟用三氟乙酸對(duì)6-乙基-3-雙(叔^J0-吡咬-2-甲酸乙酯進(jìn)行Boc脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物，為淡棕色固體，MS(ISP):m/e=195.1(M+H+)。歩驟3:3-溴-6-乙基-吡咬-2-甲酸乙酯按照實(shí)施例78步驟1中所述的操作步驟進(jìn)行3-#^-6-乙基-吡咬-2-甲酸乙酯的Sandmeyer反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物，MS(ISP):m/e=258.0，260.0(M+H+)。步驟4:6-乙基-3-f嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯按照實(shí)施例78步驟3中所述的一般操作步驟用5-氨基嘧啶對(duì)3-溴-6-環(huán)丙基-吡咬-2-甲酸乙酯進(jìn)行把催化的芳基化,得到標(biāo)題化合物，為白色固體，MS(ISP):m/e=273.3(M+H+),包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物的制備實(shí)施例I按照常規(guī)方式制備下列組合物的片劑mg/片活性成分100粉狀乳糖95白玉米淀粉35聚乙烯吡咯烷酮8羧甲基淀粉鈉10硬脂酸鎂2片重250實(shí)施例II按照常規(guī)方式制備下列組合物的片劑mg/片活性成分200粉狀乳糖100白玉米淀粉64聚乙烯吡咯烷酮12羧甲基淀粉鈉20硬脂酸鎂4片重^實(shí)施例III制備下列組合物的膠囊mg/膠囊活性成分5(>結(jié)晶乳糖60微晶纖維素34滑石粉5硬脂酸鎂1膠嚢填充重量^^曰將具有適當(dāng)顆粒大小的活性成分、結(jié)晶乳糖和微晶纖維素彼此均勻混合，過(guò)篩，然后混入滑石粉和硬脂酸鎂，將終混合物填充入適當(dāng)大小的硬明膠膠囊中。權(quán)利要求1.通式(I)的化合物其中R1為分別具有式(II)或(III)的5-或6-元環(huán)R2為H、C1-C7-烷基、C3-C6-環(huán)烷基或-(CH2)m-Ra；R3為任選地被下列基團(tuán)取代的芳基或雜芳基CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、-NH-(CO)-C1-C7-烷基、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd、C3-C6-環(huán)烷基或任選地被C1-C7-烷基取代的雜芳基；R4為H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C1-C7-烷基、-O-(CO)-C1-C7-烷基、C3-C6-環(huán)烷基或-(CH2)m-Re；R5為C1-C7-烷基或C1-C7-烷基-C3-C6-環(huán)烷基、-(CH2)n-O-Rf、C3-C8-鏈烯基-O-Rf、-(CH2)n-NRgRh、-C2-C6-鏈烯基-NRgRh或-(CH2)n-Re；Ra為-O-C1-C7-烷基或-OH；Rb為C1-C7-烷基、NH2或-O-C1-C7-烷基；Rc為-OH、NH2或NH-(CO)-O-C1-C7-烷基；Rd為C1-C7-烷基、-NH2、-NH-C1-C7-烷基或-N-二(C1-C7-烷基)；Re為-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-O-(CO)-C1-C7-烷基或-C3-C6-環(huán)烷基；Rf為C1-C7-烷基、C3-C8-鏈烯基、C3-C6-環(huán)烷基、苯基、芐基或-(CO)-R’；Rg、Rh獨(dú)立地為H、C1-C7-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C8-鏈烯基、苯基、芐基或-(CO)-R’，或者Rg和Rh也可以與它們所連接的氮原子一起形成任選地被1或2個(gè)OH取代的5-至7-元雜環(huán)或雜芳基環(huán)；R’為NH2、-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基；m為1至4；n為2至6；以及其可藥用鹽。2.權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中R1為分別具有式(II)或(III)的5-或6-元環(huán)R2為H、Cl、d-O烷基、C3-C6-環(huán)烷基或-(CH2)m-Ra;R3為任選地被下列基團(tuán)取代的芳基或雜芳基CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、曙O畫d曙CV烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、-NH-(CO)-CrC7-)^^、-0-CH2F、-0-CHF2、-0-CF3、-S(0)2-Rd或任選地被d-CV烷基取代的雜芳基；R4為-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、d-O烷基、-<:3-<:6-環(huán)烷基、-0-(<:0)-<:1-<:7-烷基或國(guó)(<:112)111-1^;R5為d-cv烷基或d-C7-烷基-C3-C6-環(huán)烷基；-(cH2)n-o-Rf、<:3-<:8-鏈烯基-0-Rf、-(CH2)n-NRgRb;-<:2-<:6畫鏈烯基]\1^1^或-(CH2)n-Re;Ra為-OCrC7-烷基或-OH;Rb為d-CV烷基、NH2或-O-d-CV烷基；RC為-OH、NH2或NH-(CO)-0-d-C7-烷基；Rd為d-cv烷基、-nh2、-11-<:1-(:7-烷基或-]\-二(<:1-<:7-烷基)；Re為-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、0-(CO)-d-C7-烷基或-C3-C6畫環(huán)烷基；Rf為d-O烷基、Q-Cs-鏈烯基、OC6-環(huán)烷基、苯基、芐基或-(CO)-R，；Rg、RM蟲立地為H、d-CV烷基、C3-CV環(huán)烷基、C3-Q-鏈烯基、苯基、芐基或-(CO)-R，，或者Rg和Rh也可以與它們所連接的氮原子一起形成任選地被1或2個(gè)OH取代的5-至7-元雜環(huán)或雜芳基環(huán)；R，為NH"-NH-d畫CV烷基、d-CV烷基或d-CV烷氧基；m為1至4jn為2至6;以及其可藥用鹽。3.權(quán)利要求1所述的式(Ia)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R2、R"和R"如權(quán)利要求1中所定義。4.權(quán)利要求3所述的式(Ia)的化合物，其中R2為H或d-CV烷基；RS為任選地被下列基團(tuán)取代的苯基或5-或6-元雜芳基CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、-0<:1-<:7-烷基、(CO)-Rb、(CH2)m-Rc、NH-(CO)-d誦C7-烷基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、S(0)2-Rd或任選地被d-CV烷基取代的雜芳基；R4為H、OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C廣Cr烷基、誦0-(CO)d-C7-烷基或-(CH2)m-Re;Rb、Re、Rd、Re和m如權(quán)利要求l中所定義，以及其可藥用鹽。5.權(quán)利要求4所述的式(Ia)的化合物，其中它們選自由下列化合物組成的組6-甲基-3-(嘧啶-5-基^0-吡啶-2-甲酸(5-曱基-噻唑-2-基)-酰胺；和6-甲基-3-(吡咬-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺。6.權(quán)利要求l所述的式(Ib)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R2、113和114如權(quán)利要求1中所定義。7.權(quán)利要求6所述的式(Ib)的化合物，其中R2為H或d-CV烷基；Rs為任選地被下列基團(tuán)取代的苯基或5-或6-元雜芳基CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、誦Od-C7曙烷基、(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、NH國(guó)(CO)-d-C7-烷基、-0-CH2F、-OCHF2、-0-CF3、-S(0)2-Rd或任選地被d-CV烷基取代的雜芳基；R4為H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、d-CV烷基、-O畫(CO)-CrCV烷基或-(CH2V-Re;Rb、Rc、Rd、Re和m如權(quán)利要求l中所定義，以及其可藥用鹽。8.權(quán)利要求7所述的式(Ib)的化合物，其中它們選自由下列化合物組成的組6-曱基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡咬-2-甲酸(2-甲基-瘞唑-4-基)-酰胺；6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；3-(5-氟-吡咬-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-曱酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；6-甲基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-虔唑-4-基)-酰胺；3-(2，5-二曱基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噢唑-4-基)-酰胺；和6-甲基-3-(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-瘞唑-4-基)-酰胺。9.權(quán)利要求1所述的式(Ic)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R2、113和114如權(quán)利要求1中所定義。10.權(quán)利要求9所述的式(Ic)的化合物，其中R2為H或d-O烷基；Rs為任選地被下列基團(tuán)取代的苯基或5-或6-元雜芳基CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、-0-<:1-(:7-烷基、(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、國(guó)NH-(CO)-C廣C7畫烷基、-0-CH2F、-0-CHF2、-0-CF3、-S(0)2-Rd或任選地被d-CV烷基取代的雜芳基；R4為H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C廠O烷基、(HCC^-d-CV烷基或-(CH2)m-Re;Rb、Re、Rd、Re和m如權(quán)利要求l中所定義，以及其可藥用鹽。11.權(quán)利要求10所述的式(Ic)的化合物，其中它們選自由下列化合物組成的組6-曱基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-曱酸(4-曱基-噻唑-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(嘧啶-5-基^J+吡啶-2-甲酸(4-曱基-噻唑-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(吡咬-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-曱酸(4-三氟曱基-噻唑-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-蓬唑-2-基)-酰胺；3-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-6-曱基-吡啶-2-曱酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；3-(5-氟-吡咬-3-基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；3-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；6-甲基-3-苯基氨基-吡咬-2-曱酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；3-(3-氰基-5-氟-苯基氨基)-6-曱基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；3-(3-氰基-苯基#^)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；3-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-曱酸(4-甲基-瘞唑-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；3-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；3-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；3-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；3-(5-氟-吡咬-3-基氨基)-6-甲基-吡咬-2-曱酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡咬-2-曱酸(4-環(huán)丙基-瘞唑-2-基)-酰胺；3-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-6-曱基-吡啶-2-曱酸(4-環(huán)丙基-噻唑-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(吡咬-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-環(huán)丙基-噢唑-2-基)-酰胺；3-(3，5-二氟-苯基#^)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(4-環(huán)丙基-噢唑-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(2-甲基-211-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-瘞唑-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(1-甲基-111-吡唑-4-基氨基)-吡啶-2-曱酸(4-甲基-蓉唑-2-基)-3-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；3-(5-環(huán)丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(4-曱基-噻唑-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-曱酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；6一甲基_3_(嘧梵_5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-羥甲基-噻唑-2-基)-酰胺；6-羥甲基-3-(嘧咬-5-基氨基)-吡咬-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；6-環(huán)丙基-3-(吡咬-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(4-曱基-噻唑-2-基)-酰胺；和6-乙基-3-(嘧咬-5-基#^)-吡咬-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺。12.權(quán)利要求1所迷的式(Id)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R2、W和RS如權(quán)利要求1中所定義。12.13.權(quán)利要求12所述的式(Id)的化合物，其中R2為H或d-CV烷基；!^為任選地被下列基團(tuán)取代的苯基或5-或6-元雜芳基CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、國(guó)0-C廣C7畫烷基、-(CO)-Rb、(CH2)m-Rc、NH-(CO)-d-C7陽(yáng)烷基、-OCH2F、-0-CHF2、-OCF3、-S(0)2-Rd或任選地被d-C7-烷基取代的雜芳基；R5為d-CV烷基、d-CV烷基-C3-C6-環(huán)烷基、-(CH2)n-0-Rf、C3-Q-鏈烯基-O-Rf、-(CH2)n-NRgRh、-C2誦C6-鏈烯基-NRgRh或-(CH2)n-Re;Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、m和n如權(quán)利要求1中所定義，以及其可藥用鹽。14.權(quán)利要求13所述的式(Id)的化合物，其中它們選自由下列化合物組成的組6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；6-甲基-3-(嘧啶-5-基#^)-吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；3-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1^吡唑-3-基)-酰胺；6-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-曱酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；6-甲基-3-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；3-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；3-(3-絲-苯基絲)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；3-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；3-(3-氰基-5-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-111-吡唑-3-基)-酰胺；6-甲基-3-苯基氨基-吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；3-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；6-甲基-3-(5-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(l-甲基-111-吡唑-3-基>酰胺；3-(3，5-二氟-苯基絲)-6-甲基-吡咬-2-甲酸1-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基卜酰胺；3-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸1-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡嗤-3-基-酰胺；6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸1-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基j-酰胺；3-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸1-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基卜酰胺；3-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基-酰胺；3-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-111-吡唑-3-3-(3-氰基-5-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-曱酸1-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基-酰胺；6-甲基-3-(1-曱基-111-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；3-(4-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；6-甲基-3-(4-曱基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；6-甲基-3-(吡喚-2-基氨基)-吡淀-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；6-甲基-3-(2-曱基-2H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(l-曱基-lH-吡唑-3-基)陽(yáng)酰胺；6-甲基-3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基氨基)-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；3-(2，5-二甲基-2狂-吡唑-3-基#^)-6-曱基-吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；6-甲基-3-(6-甲基-吡嗪-2-基氨基)-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；6-曱基-3-(4-甲基-嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；3-(5誦氟-6國(guó)甲基漏吡咬-2-基絲)-6-甲基-吡咬-2隱甲酸(1-甲基陽(yáng)111-吡唑-3-基)-酰胺；3-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；6-甲基-3-(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酖胺；3-(5-環(huán)丙基-2-甲基-211-吡唑-:3-基氨基)-6-曱基-吡啶-2-甲酸(l-甲基-111-吡唑-3-基)-酰胺；6-環(huán)丙基-3-(嘧咬-5-基氨基)-吡吱-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；和6-環(huán)丙基-3-(吡啶-3-基>^^+吡咬-2-甲酸(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-酰胺。15.權(quán)利要求l所述的式(Ie)的化合物其中R2、le和W如權(quán)利要求l中所定義。16.權(quán)利要求15所述的式(Ie)的化合物，其中R2為H或d-CV烷基；R3為任選地被下列基團(tuán)取代的苯基或5-或6-元雜芳基CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、-O-d誦CV烷基、-(CO)-Rb、(CH2)mRc、NH-(CO)d國(guó)C7-烷基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(0)2-Rd或任選地被d-C7-烷基取代的雜芳基；R4為H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、d-CV烷基、0-(CO)d畫C7誦烷基或-(CH^-Re;Rb、Rc、Rd、Re和m如權(quán)利要求l中所定義，以及其可藥用鹽。17.權(quán)利要求1所述的式(If)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R2、113和114如權(quán)利要求1中所定義。17.18.權(quán)利要求17所述的式(If)的化合物，其中R2為H或d-CV烷基；Rs為任選地被下列基團(tuán)取代的苯基或5-或6-元雜芳基CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、Od-C7-烷基、(CO)Rb、(CH2)mRc、-NH-(CO)-d畫CV烷基、-0-CH2F、-0-CHF2、-0-CF3、-S(0)2-Rd或任選地被d-CV烷基取代的雜芳基；R4為H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、d國(guó)O烷基、-CKCCO-CVCV烷基或-(CH2)m-Re;Rb、Re、Rd、Re和m如權(quán)利要求l中所定義，以及其可藥用鹽。19.權(quán)利要求l所述的式(Ig)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R2、113和114如權(quán)利要求1中所定義。20.權(quán)利要求19所述的式(Ig)的化合物，其中R2為H或CrCV烷基；R"為任選地被下列基團(tuán)取代的苯基或5-或6-元雜芳基CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、OC廣C7-烷基、-(CO)-Rb、(CH2)mRc、-NH-(CO)畫d-CV烷基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(0)2Rd或任選地被d-CV烷基取代的雜芳基；R4為H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C廣C7-烷基、國(guó)O畫(CO)-d醫(yī)CV烷基或-(CH^-Re;Rb、Rc、Rd、Re和m如權(quán)利要求l中所定義，以及其可藥用鹽。21.權(quán)利要求l所述的式(Ih)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中R2、W和R"如權(quán)利要求1中所定義。22.權(quán)利要求21所述的式(Ih)的化合物，其中R2為H或d-CV烷基；RS為任選地被下列基團(tuán)取代的苯基或5-或6-元雜芳基CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、Od-C7誦烷基、(CO)Rb、(CH2)mRc、NH-(CO)國(guó)d畫C7國(guó)烷基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(0)2-Rd或任選地被d-CV烷基取代的雜芳基；R4為H、國(guó)OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C廣C7-烷基、0-(C0)d誦C7國(guó)烷基或-(CH2)nrRe;Rb、Rc、Rd、Re和m如權(quán)利要求l中所定義，以及其可藥用鹽。23.權(quán)利要求1所述的式(Ii)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中R2、113和114如權(quán)利要求1中所定義。24.權(quán)利要求23所述的式(Ii)的化合物，其中R2為H或d-CV烷基；Fe為任選地被下列基團(tuán)取代的苯基或5-或6-元雜芳基CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、OQ國(guó)C7-烷基、-(CO)-Rb、(CH2)mRc、NH-(CO)畫d-C7誦烷基、-OCH2F、OCHF2、OCF3、S(0)2-Rd或任選地被d-CV烷基取代的雜芳基；R4為H、-OH、Cl、F、Br、CN、CHF2、CF3、d-CV烷基、-CHCOhdO烷基或-(CH^-Re;Rb、Re、Rd、Re和m如權(quán)利要求l中所定義，以及其可藥用鹽。25.權(quán)利要求24所述的式(Ii)的化合物，其中它們選自由下列化合物組成的組6-甲基-3-(吡哽-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(5-氟-吡咬-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡咬-2-曱酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；3-(5-氟-吡咬-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡咬-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(吡咬-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(嘧咬-5-基氨基)-吡咬-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡咬-2-基)-酰胺；3-(5-氟-吡啶-3-基#^)-6-曱基-吡咬-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡咬-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(4-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-2-曱酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(2-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(5-氟-吡咬-2-基)-酰胺；3-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；3-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡咬-2-基)-酰胺；3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；6-甲基誦3-(4-甲基陽(yáng)吡啶-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)誦酰胺；6-甲基曙3-(2國(guó)曱基-吡咬畫3-基氨基)-吡啶曙2-甲酸(5畫氟-6-甲基-吡咬-2誦基)誦酰胺；3-(3-氟-苯基絲)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡咬-2-基)-酰胺；3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基--比咬-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡咬-2-基)-酰胺；3-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(2-甲基-211-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-曱酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；6-甲基-3-(1-甲基-lH-吡唑-4-基氨基)-吡啶-2-曱酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；6-曱基-3-(1-曱基-111-吡唑-4-基氨基)-吡咬-2-甲酸(5-氟-吡咬-2-基)-酰胺；3-(5-環(huán)丙基-2-甲基-211-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-曱基-吡咬-2-基)-酰胺；和3-(5-環(huán)丙基-2-甲基-211-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺。26.權(quán)利要求1所述的式(Ij)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R2、W和W如權(quán)利要求1中所定義。27.權(quán)利要求26所述的式(Ij)的化合物，其中R2為H或d-CV烷基；RS為任選地被下列基團(tuán)取代的苯基或5-或6-元雜芳基CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、0-d-C7-烷基、-(CO)Rb、(CH2)m-Rc、-]\11國(guó)(<:0)-(:1畫(:7國(guó)烷基、-o-ch2f、-o-chf2、-o-cf3、-s(o)2-rd或任選地被d-CV烷基取代的雜芳基；R4為H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、d-O烷基、-0(CO)CrC7-烷基或-(CH2V-Re;Rb、Rc、Rd、Re和m如權(quán)利要求l中所定義，以及其可藥用鹽。28.權(quán)利要求27所述的式(Ij)的化合物，其中它們選自由下列化合物組成的組6-甲基-3-(吡咬-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；6-甲基-3-(嘧嚏-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；和3-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(3-氯-苯基)酰胺。29.權(quán)利要求l所述的式(Ik)的化合物其中R2、！^和I^如權(quán)利要求1中所定義。29.30.權(quán)利要求29所述的式(Ik)的化合物，其中R2為H或d-CV烷基；Rs為任選地被下列基團(tuán)取代的苯基或5-或6-元雜芳基CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、-0-0:1-(:7-烷基、(CO)-Rb、(CH2)m-Rc、NH-(CO)d-C7-烷基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(0)2-Rd或任選地被d-CV烷基取代的雜芳基；R4為H、-OH、Cl、F、Br、CN、CHF2、CF3、d國(guó)C7畫烷基、國(guó)0畫(CO)-d國(guó)C7誦烷基或-(CH2)m-R"Rb、Re、Rd、Re和m如權(quán)利要求l中所定義，以及其可藥用鹽。31.權(quán)利要求30所述的式(Ij)的化合物，其中它們選自由下列化合物組成的組6-甲基-3-(吡咬-3-基#^)-吡咬-2-曱酸(2-氯-吡咬-4-基)-酰胺；6-曱基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(2-甲基-吡咬-4-基)-酰胺；6-甲基-3-(嘧咬-5-基#^)-吡咬_2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；和3-(5-氟-吡咬-3-基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；6-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-曱酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰6-甲基-3-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺;3-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；3-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡咬-4-基)-酰胺；3-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-曱酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；和3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡咬-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺。32.制備權(quán)利要求1至31中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物的方法，所述方法包括下列步驟a)使式(V)的M被保護(hù)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>以便獲得式(I)的化合物，其中R1、RZ和113如權(quán)利要求1至31中所定義，X為g素且"N被保護(hù)的"是帶有常規(guī)N保護(hù)基的氮原子。33.制備權(quán)利要求26至28中任意一項(xiàng)所述的式(Ij)化合物的方法，所述方法包括下列步驟N被保護(hù)的與式(VI)的化合物反應(yīng)R、NH2(VI)然后將所得化合物脫保護(hù)，以便獲得式(vin)的化合物:b)使式(VIII)的化合物與式(IX)的化合物反應(yīng):R3-X(IX)使式(XIII)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(XIII)與式(XIV)的化合物反應(yīng)RJ-NH(XIV)以便獲得式(Ij)的化合物，其中Y為CH且R2、R3、W如權(quán)利要求26至28中所定義。34.制備權(quán)利要求1至31中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物的方法，所迷方法包括下列步驟a)使式(XIII)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>與無(wú)機(jī)酸水溶液反應(yīng)，然后成鹽和酯化，以便獲得式(XV)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>b)使式(XV)的化合物與式(VI)的化合物反應(yīng):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>R、冊(cè)2(VI)以便獲得式(XVI)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>c)使式(XVI)的化合物與式(XIV)的化合物反應(yīng)R3-NH2(XIV)以便獲得式(I)的化合物，其中R1、W和RS如權(quán)利要求1至31中任意一項(xiàng)中所定義。35.含有權(quán)利要求1至31中任意一項(xiàng)所述的一種或多種化合物和可藥用賦形劑的藥物，其用于治療和預(yù)防m(xù)GluR5受體介導(dǎo)的障礙。36.權(quán)利要求35所述的藥物，其用于治療和預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)障礙、焦慮，治療慢性和急性疼痛、尿失禁、肥胖、行為障礙、強(qiáng)迫癥(OCD)、胃食管反流病(GERD)、脆性X綜合征、進(jìn)食障礙，優(yōu)選食欲缺乏和食欲過(guò)盛。37.用于治療或預(yù)防m(xù)GluR5受體介導(dǎo)的障礙的權(quán)利要求l至31中任意一項(xiàng)所述的化合物以及其可藥用鹽。38.權(quán)利要求1至31中任意一項(xiàng)所述的化合物以及其可藥用鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和預(yù)防m(xù)GluR5受體介導(dǎo)的障礙。39.權(quán)利要求38所述的在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)障礙、焦慮，治療慢性和急性疼痛、尿失禁、肥胖、行為障礙、強(qiáng)迫癥(OCD)、胃食管反流病(GERD)、脆性X綜合征、進(jìn)食障礙，優(yōu)選食欲缺乏和食欲過(guò)盛，40.上文所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R¹至R³如說(shuō)明書和權(quán)利要求中所定義；涉及它們的制備方法、含有它們的藥物組合物和其在制備可用于治療CNS障礙的藥物中的用途。文檔編號(hào)A61K31/4436GK101133027SQ200680007032公開日2008年2月27日申請(qǐng)日期2006年2月23日優(yōu)先權(quán)日2005年3月4日發(fā)明者E·維埃拉,G·杰什科,R·H·P·波特,S·科茨威斯基申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司