專(zhuān)利名稱(chēng)：含重質(zhì)碳酸鎂的快速崩解劑型的制作方法
專(zhuān)利說(shuō)明含重質(zhì)碳酸鎂的快速崩解劑型 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及固體藥物劑型的組合物，在接觸水分的條件下快速分散。

背景技術(shù)：
對(duì)于那些吞咽困難并且需要服用大劑量有效成分才能達(dá)到治療效果的病人來(lái)說(shuō)，尤其是當(dāng)制備容易吞咽的大小適宜的片劑發(fā)生困難時(shí)，吞咽前可快速崩解的劑型可以方便病人服用藥物。
分散片和口腔分散片這兩種劑型可以解決上述問(wèn)題。分散片在服用前在水中崩解，而口腔分散片在接觸口腔內(nèi)壁的水分崩解。這兩種劑型較傳統(tǒng)的需要吞咽的片劑有顯著的優(yōu)勢(shì)。將藥片先溶于水，大量的藥物就可以被病人服用，如若不然，病人將很難吞咽下相同劑量的藥片形式的藥物。很顯然，吞咽前分散片在水介質(zhì)中快速崩解，這就是分散片的優(yōu)勢(shì)。
同樣，口腔分散片在缺水條件下必須服藥時(shí)或者需要快速釋放藥物時(shí)更顯優(yōu)勢(shì)。此外，非常年幼和年老的病人、依從性差以及有身體損傷者都有可能在給藥時(shí)需要口腔分散片，在這樣的情況下服用一大杯液體藥物是不合適的?？谇环稚⑵?，也被認(rèn)為是含化的片劑或快速口腔釋放片劑，需要崩解迅速，例如至少在3分鐘內(nèi)崩解，但優(yōu)選是在接觸頰間隙內(nèi)壁的數(shù)秒鐘之內(nèi)崩解。
分散片和口腔分散片這兩種片劑通常必需做成不用咀嚼并且在接觸水分后迅速崩解，這樣的固有特性不可避免的帶來(lái)一系列生產(chǎn)過(guò)程中的挑戰(zhàn)。這些片劑優(yōu)選以低壓壓制，從而保證片劑的多孔性，多孔性可以有助于片劑接觸水分后的迅速崩解。同時(shí)該片劑必需具有低易碎性，以適合藥品工業(yè)最常使用的制造方法的需要。組合物應(yīng)該是足以通用的，可以通過(guò)制粒或者直接壓制法的制備進(jìn)行配制。組合物優(yōu)選由不溶性成分組成，因?yàn)榭扇苄猿煞秩菀孜账?，?dǎo)致片劑高強(qiáng)度水化并且溶解緩慢，而不是使片劑迅速崩解。這些片劑優(yōu)選與用于常規(guī)釋放的，即在胃腸中釋放的相同劑量的片劑有生物等效性。
本領(lǐng)域技術(shù)人員很清楚，目前存在若干生產(chǎn)分散片和口腔分散片的配制方法。為了配制口腔分散片，采用若干傳統(tǒng)方法。比如，美國(guó)專(zhuān)利US 6,083,531敘述了快速口腔分散片的制作方法，其中各種組分混合在一起，在干燥和成型前分裝到成品包裝材料中。這與著名的Zydis系統(tǒng)非常相似，Zydis系統(tǒng)采用冷凍干燥方法干燥分裝在包裝材料的組分。由于片劑缺少水分以及多孔特性，可促進(jìn)水分快速進(jìn)入藥片，這些片劑崩解非常迅速。然而，這兩種方法受到在生產(chǎn)片劑的過(guò)程中需要特殊加工設(shè)備的限制，而特殊加工設(shè)備除了成本昂貴，通常在藥品企業(yè)中并不廣泛應(yīng)用。
相反，生產(chǎn)口腔分散片的技術(shù)通?；谄瑒┑亩嗫滋匦员澜獾膭┬?，其中除了發(fā)泡劑，諸如碳酸鈉和弱酸，通常是檸檬酸外通常包括可溶性賦形劑，例如甘露醇或山梨醇，他們可以進(jìn)一步加強(qiáng)片劑在頰間隙的崩解。例如，美國(guó)專(zhuān)利US 6,328,994描述了先用蘭索拉唑包裹顆粒，然后再用腸溶包衣層包裹，隨后顆粒與崩解劑混合再壓制成片的形成的口腔分散片。顆粒中可以含有堿性無(wú)機(jī)鹽，例如碳酸鎂，來(lái)穩(wěn)定有效成分，然后作為緩沖劑。歐洲專(zhuān)利EP 636,364描述了一種口腔崩解片，其中由水中可崩解的、可壓制的碳水化合物以及粘合劑來(lái)進(jìn)行崩解。
美國(guó)專(zhuān)利US 5,178,878描述了一種具有發(fā)泡劑的組合物，所述發(fā)泡劑幫助片劑在頰間隙中崩解。
美國(guó)專(zhuān)利US 5,464,632描述了一種賦形劑混合物使多粒徑片劑在口腔中60秒內(nèi)崩解。
發(fā)泡劑也廣泛應(yīng)用于分散片在水中溶解，水溶后給病人引用作為藥物的一種給藥方式。然而，泡騰片并不合適作為口腔分散片使用，因?yàn)榕蒡v劑在口中的泡騰作用(產(chǎn)生二氧化碳)經(jīng)常讓人感覺(jué)不愉快。
遺憾的是，上述發(fā)明沒(méi)有提供一種通用的方法，即，利用濕法制粒和直接壓制的工藝用于這兩種片劑的配制，并且組合物可以同時(shí)用于口腔分散片和分散片。
發(fā)明概述 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題旨在尋找一種產(chǎn)生同時(shí)具有口腔分散片及分散片的所有基本特征的適宜劑型的方法，并且，除了滿足目前所有對(duì)含有藥物的固體劑型的要求，例如硬度和易碎性外，能夠適應(yīng)不同片劑的生產(chǎn)技術(shù)。
上述技術(shù)問(wèn)題的解決通過(guò)本發(fā)明提供的具體實(shí)施例實(shí)現(xiàn)，權(quán)利要求中對(duì)其特征進(jìn)行了限定并具體描述在下文。
通過(guò)非直覺(jué)的觀察，令人驚奇的是，我們發(fā)現(xiàn)重質(zhì)碳酸鎂是解決上述技術(shù)問(wèn)題的關(guān)鍵成分，可以使配制出具有上述所需特性的快速崩解劑型。碳酸鎂通常被描述為兩種存在形式，“重質(zhì)碳酸鎂”和“輕質(zhì)碳酸鎂”。通常，重質(zhì)碳酸鎂是指具有分子式[(MgCO3)3·Mg(OH)2·4H2O]的四水合物；而輕質(zhì)碳酸鎂為[(MgCO3)3·Mg(OH)2·3H2O]或者三水合物形式。碳酸鎂不溶于水、95％乙醇等溶劑。但是，它在稀酸溶液中溶解并發(fā)泡，也溶于含有二氧化碳的水。碳酸鎂在胃中遇到胃酸后有很好的分散能力，并且迅速溶解，形成氯化鎂和二氧化碳。然而，本發(fā)明也驚奇的發(fā)現(xiàn)，即使在不溶的形式下，重質(zhì)碳酸鎂在接觸中性水后或者在堿性環(huán)境中，例如口腔提供的環(huán)境中，都可以促進(jìn)壓制的劑型的快速分散。
此外，本發(fā)明提供了通用于在頰間隙中迅速崩解，并且具有令人愉快的口感的口腔分散片的配制方法。本發(fā)明的制劑與同等劑量的胃腸崩解劑型測(cè)試比較，發(fā)現(xiàn)具有生物等效性。本發(fā)明的教導(dǎo)也公開(kāi)了一種配制分散劑型的方法，所述劑型在給藥前在水中快速分散，并生物上可利用。本發(fā)明所述的片劑，雖然沒(méi)有限制，通常重量范圍為65～520mg，并能根據(jù)藥物有效成分處于不包衣或包衣的顆粒狀態(tài)進(jìn)行調(diào)整。片劑的組合物可有含或不含水溶性賦形劑。使用重質(zhì)碳酸鎂后可以驚奇發(fā)現(xiàn)，可以同時(shí)獲得感官良好的劑型，即同時(shí)獲得分散片或口腔分散片并具有令人愉快的口感。
此外，本發(fā)明的組合物能夠廣泛適用于多種有效成分以及多種賦形劑的選擇，諸如稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、掩味劑以及包衣劑。
發(fā)明詳述 本發(fā)明涉及一種快速崩解的固體制劑。這些制劑在水中快速崩解，并且適于在給藥前分散在水中。在給藥前分散于水中的劑型通常是指分散片。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，配制所述劑型，可以在口腔中令人舒適地崩解，不需要預(yù)先在水中分散。那些適用于并旨在這種給藥方式的片劑是指口腔分散片。通?？谇环稚⑵彩恰胺稚ⅰ钡?，即，通常能夠在給藥前分散于水中，例如，如果病人喜歡用這種給藥方式的話。然而，可分散的劑型，并不需要都可口腔崩解，或者至少不需要適用于口腔崩解，因?yàn)槔缬行┯胁涣几泄偬攸c(diǎn)，不令人愉快口感等。
按照歐洲藥典的標(biāo)準(zhǔn)，片劑劑型的優(yōu)選易碎性應(yīng)當(dāng)小于1％。盡管這些片劑實(shí)際上具有低易碎性并且崩解迅速，這些片劑的硬度可以在15～170N范圍內(nèi)，比如最大的劑型在15～100N的范圍內(nèi)。
為了適合更廣泛的多種藥用成分，配制技術(shù)不能僅僅依賴(lài)單一的方法。本發(fā)明所公開(kāi)的劑型和組合物適用于配制片劑，采用直接壓制或者濕法制粒來(lái)生產(chǎn)口腔分散片或分散片。
本發(fā)明所公開(kāi)的組合物不但可以使片劑與水分接觸后迅速崩解，也優(yōu)選產(chǎn)生具有令人愉快的口感和良好的感官特性的片劑。
適于例如因不愉快的口感或不穩(wěn)定成分或其他原因需要包衣的成分也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，前提為包衣不干擾進(jìn)行的崩解。
本發(fā)明使用重質(zhì)碳酸鎂，為使制劑在接觸水分后快速分散。片劑中可含有范圍是重量百分比約為1～85％的重質(zhì)碳酸鎂，優(yōu)選約4～75wt％的重質(zhì)碳酸鎂，例如重量百分比為4wt％和65wt％的重質(zhì)碳酸鎂用于快速口腔分散劑或者分散劑型，例如，范圍約20～75wt％的重質(zhì)碳酸鎂，諸如范圍約20～65wt％的重質(zhì)碳酸鎂，范圍約30～65wt％的重質(zhì)碳酸鎂，或者范圍約20～50wt％的重質(zhì)碳酸鎂，包括范圍約25～45wt％的重質(zhì)碳酸鎂。在一些實(shí)施方案中，少量重質(zhì)碳酸鎂也被發(fā)現(xiàn)可以滿足要求，例如重量百分比約為4～12％，包括重量百分比約為4～8％，例如重量百分比約為5％，6％，7％，或8％。
本發(fā)明所述的在分散劑型中摻入重質(zhì)碳酸鎂，可以有助于片劑在3分鐘內(nèi)在水中崩解，較優(yōu)選在2分鐘內(nèi)崩解，或更優(yōu)選在1分鐘內(nèi)崩解，或甚至更快的在30秒內(nèi)崩解。
口腔分散劑型通常需要比分散制劑有更快的分散速度，并且本發(fā)明所述的口腔分散劑型，如下所述，可以在頰間隙中于2分鐘內(nèi)，較優(yōu)選于1分鐘內(nèi)，更優(yōu)選于30秒內(nèi)或更短時(shí)間內(nèi)，例如20秒內(nèi)，較優(yōu)選15秒內(nèi)，更優(yōu)選于10秒內(nèi)崩解。這樣快速的分散，如上所述是通過(guò)向片劑中摻入重質(zhì)碳酸鎂獲得的。
本發(fā)明驚奇的發(fā)現(xiàn)重質(zhì)碳酸鎂的使用可以獲得令人愉快的口感并且作為有效的分散劑發(fā)揮作用，而在堿性合中性環(huán)境下沒(méi)有產(chǎn)生發(fā)泡的作用。
可用于本發(fā)明的其他賦形劑，可從下列輔料中選擇，但不限于，通常使用的稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、掩味劑和包衣劑。
稀釋劑例如，但不限于乳糖、噴霧干燥乳糖、木糖醇、山梨醇、二水硫酸鈣、肌醇、淀粉、蔗糖、左旋糖、二水磷酸氫鈣、甘露醇和微晶纖維素。尤其是，制粒用噴霧干燥甘露醇，比如Pearlitol SD200被發(fā)現(xiàn)對(duì)本發(fā)明所述的直接壓制的片劑劑型特別有用。
可用的粘合劑例如，但不限于蔗糖、葡萄糖、纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥甲基纖維素、乙基纖維素、西黃蓍膠、明膠、海藻酸鈉、聚甲基丙烯酸酯、預(yù)糊化淀粉以及羥丙基纖維素。
可用的潤(rùn)滑劑例如，但不限于硬脂酸鈉、蠟、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸鎂、氫化植物油、硼酸、氯化鈉、卡波蠟4000和6000，油酸鈉、乙酸鈉、十二烷基硫酸鈉、苯甲酸鈉、DL-亮氨酸、苯甲酸鈉和十二烷基硫酸鈉。
部分實(shí)施方案中，低級(jí)取代的羥丙基纖維素尤其有用，用量范圍約為2～10wt％，例如范圍在3-6wt％，如約3wt％，約4wt％，約5wt％或約6wt％。
制劑中也可以摻入助流劑，例如，但不限于滑石粉和玉米淀粉。
尤其是，本發(fā)明的劑型的優(yōu)選組合物中，除重質(zhì)碳酸鎂外還含有AvicelCE-15(FMC BioPolymer，費(fèi)城，美國(guó))，它是一種特殊的加工的顆粒成分，包括微晶纖維素和瓜爾膠，或者其他品牌的化學(xué)等價(jià)物。AvicelCE-15特別適用于咀嚼劑型，并且據(jù)我們所知的，還沒(méi)有顯示用于分散劑型。本發(fā)明所述的片劑劑型優(yōu)選含有重量百分比范圍約為3～15wt％的Avicel CE-15，較優(yōu)選重量百分比范圍約為3～10wt％的Avicel CE-15，例如10wt％；或者范圍約為3～8wt％，例如約4wt％，約5wt％，約6wt％，約7wt％或約8wt％。
在隨后的實(shí)施例中將會(huì)看到，使用細(xì)粒大小的微晶纖維素作為賦形劑被發(fā)現(xiàn)有助于本發(fā)明所述的劑型的直接壓制和濕法制粒。例如，可以使用AvicelPH-102(FMC BioPolymer，美國(guó)費(fèi)城)，也可以使用其他具有相似材料特點(diǎn)的相似類(lèi)型的纖維素，比如硅化微晶纖維素(如Prosolv SMCC-90(JRS Pharma，帕特森，美國(guó)紐約))，“UICEL”及其類(lèi)似物?！癠ICEL”是一種用氫氧化鈉處理過(guò)的纖維素粉末(參見(jiàn)Kumar，V等，Int J Pharm.2002Mar 20；235(1-2)129-40)。
本發(fā)明所述的片劑，優(yōu)選包含這些細(xì)粒碎微晶纖維素，其用量的范圍為約5-40wt％，優(yōu)選范圍為8-30wt％，比如范圍約為10-20wt％，如約為8wt％，約10wt％，約15wt％，約20wt％，約25wt％或者約30wt％。
除了使用重質(zhì)碳酸鎂外，組合物中也可包括更多的崩解劑。崩解劑例如，但不限于淀粉、預(yù)糊化淀粉、或其他修飾的淀粉、交聯(lián)化羧甲基纖維素鈉、硅酸鎂鋁、羥乙酸糖精鈉、纖維素，尤其優(yōu)選樹(shù)膠和交聯(lián)化聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯聚吡咯烷酮)。這些其他的崩解劑，若有用處，可以組成用量范圍約為5-20wt％，優(yōu)選用量范圍約5-15wt％，例如范圍約8-12wt％，諸如約8wt％，約10wt％，或者約15wt％。
本發(fā)明所述的制劑可包括其他本領(lǐng)域熟知的常規(guī)的改進(jìn)制劑的成分。這些成分沒(méi)有特別的限制，例如包括但不限于天然和人工合成的芳香劑，比如甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇、N-α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸1-甲酯(阿斯巴甜)以及6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4(3氫)-酮-2，2-二氧，尤其是其鉀鹽(乙?；前封?，天然的和合成的香精，比如酒石酸。本領(lǐng)域配制藥品的技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到存在于組合物中的芳香劑以及甜味劑的量與那些需要掩蓋的苦味成正比。
本發(fā)明可以廣泛適用于多種藥物有效成分。如實(shí)施例所闡述的，本發(fā)明的制劑和方法已經(jīng)被證明可提供具有不同化學(xué)活性物質(zhì)的分散制劑或口腔分散劑型，表明本發(fā)明通常適用于不同的化合物，所述化合物包括不同的化學(xué)性質(zhì)，例如穩(wěn)定性，疏水性，材料特性或者晶體形式。
可被制成口腔崩分散劑或者分散劑型，可單獨(dú)使用或聯(lián)合使用的藥物有效成分的例子包括抗組胺藥，抗運(yùn)動(dòng)嘔吐藥，止痛藥，抗炎藥(例如，吲哚美辛、阿司匹林、布洛芬、萘普生、酮咯酸、COX-1抑制劑、COX-2抑制劑等)，抗生素，降脂藥，抗焦慮藥，抗高血壓藥，抗血管生成藥(例如，風(fēng)車(chē)子阻生素、contortrostatin、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等)，抗癌藥(例如，mechloretharine、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、硫鳥(niǎo)嘌呤、卡莫司汀、盧莫司汀、美法侖、苯丁酸氮芥、鏈脲霉素、甲氨蝶呤、長(zhǎng)春新堿、博萊霉素、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春地辛、更生霉素、柔紅霉素、多柔比星、他莫昔芬等)，催眠藥，麻醉藥(例如，嗎啡、度冷丁、可待因等)，局麻藥(例如，含酰胺基或酰苯胺基型局麻藥，諸如布比卡因、地布卡因、甲哌卡因、普魯卡因、利多卡因、丁卡因等)，抗?jié)兯帲诿}擴(kuò)張藥，抗病毒藥，抗精神分裂藥，抗抑郁藥，神經(jīng)肌肉藥，抗痢疾藥，降血糖藥，甲狀腺抑制藥，代謝藥，抗痙攣藥，抗偏頭痛藥，利尿藥，興奮劑，解除充血藥，子宮松弛劑，抗心律失常藥，男性勃起功能障礙藥包括昔多芬、他達(dá)拉非，Maxi-k通道開(kāi)啟劑或者治療中風(fēng)或者阿爾茲海默氏癥的神經(jīng)保護(hù)劑，以及治療這些適應(yīng)癥的聯(lián)合用藥。
具體治療劑的例子，包括5-羥色胺再攝取抑制劑，諸如依地普侖、西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林和文拉法辛，非極性和弱極性的不同雜環(huán)的化合物包括硫苯氮二卓類(lèi)化合物，諸如奧蘭扎平和氯氮平；苯并咪唑類(lèi)衍生物，諸如蘭索拉唑、替莫拉唑、埃索美拉唑、奧美拉唑、潘妥拉唑、樂(lè)米諾拉唑、帕日拉唑；還有安非他酮、奈法唑酮；苯三嗪類(lèi)衍生物包括拉莫三嗪、二氫吡啶鈣通道阻斷劑，例如硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼卡地平、氨氯地平等；他汀類(lèi)藥物，例如阿托伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀等；抗驚厥藥，例如苯妥英鈉、酰胺咪嗪等；鎮(zhèn)痛劑、甾體類(lèi)，例如強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、氫化可的松等；貝特類(lèi)藥物，例如吉非羅齊、非諾貝特、氯貝丁酯等，米氮平，和苯并異噁唑衍生物例如利司培酮。
如本發(fā)明所述，本發(fā)明適合于使用濕法制?；蛑苯訅褐品ㄉa(chǎn)片劑。濕法制粒過(guò)程中，將成分混合，用制粒液體潤(rùn)濕，成團(tuán)。持續(xù)潤(rùn)濕過(guò)程，直到獲得所需的均勻度，隨后干燥濕團(tuán)?；旌衔镫S后過(guò)篩，任選添加其他成分，然后壓制成片。相反的，對(duì)于直接壓制，則將多種成分混合在一起直到均勻，過(guò)篩后便可壓制成片劑型。直接壓制法總體上優(yōu)于其他大多數(shù)片劑的生產(chǎn)，因?yàn)樗芙?jīng)濟(jì)。有效成分和/或片劑本身可以包衣也可以不包衣。
本發(fā)明所述的分散片旨在給藥前在水里分散，形成均勻的分散體。但是，這些分散片通常也可以被咀嚼和/或吞咽。
本發(fā)明所述的口腔分散片，可理解為是指一種在吞咽前，在頰間隙內(nèi)壁中接觸到水分后才開(kāi)始崩解的片劑。但是，這些口腔分散片也可以在給藥前在水里分散然后被飲用，或者被咀嚼和/或吞咽。
在攝取藥物前，或者在消化系統(tǒng)內(nèi)，或在皮下，或在體表，或者任何其他方式運(yùn)用重質(zhì)碳酸鎂在中性或堿性條件下分散藥物，以增加有效成分的遞送為目的，也被認(rèn)為包括在本發(fā)明當(dāng)中。
崩解測(cè)試證明了片劑在放置于液體介質(zhì)中是否能在規(guī)定時(shí)間內(nèi)崩解。下列情況則認(rèn)為片劑已經(jīng)崩解a)屏幕上無(wú)殘?jiān)鼩埩?，或b)如果有殘留，它是由軟團(tuán)塊組成，觸摸不到堅(jiān)硬物，未濕潤(rùn)的芯，或c)只有包衣的碎片在屏幕上可見(jiàn)。
為了確定片劑的表面在遭遇機(jī)械碰撞或磨損時(shí)是否損傷和/或出現(xiàn)層裂的跡象，或出現(xiàn)損壞，可以依據(jù)歐洲藥典所述的基本規(guī)定進(jìn)行易碎性測(cè)試實(shí)驗(yàn)。
在不背離本發(fā)明所述的范圍和精神前提下，本發(fā)明所述的多種其他實(shí)施方案和修該對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言也是顯而易見(jiàn)的。因此，本發(fā)明所附的權(quán)利要求和實(shí)施例的范圍不應(yīng)該被認(rèn)為是確切的描述，權(quán)利要求應(yīng)該被理解為包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)具有新穎性的所有特征，包括被本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為是等同的所有的特征和實(shí)施方案。本發(fā)明結(jié)合下列實(shí)施例進(jìn)一步描述。
實(shí)施例 實(shí)施例1 用重質(zhì)碳酸鎂或甘露醇進(jìn)行濕法制粒配制時(shí)，含有拉莫三嗪的分散片的崩解時(shí)間的比較 拉莫三嗪的顆粒大小為99.2％小于120μm并且5％小于10μm。
表1含重質(zhì)碳酸鎂的片劑 制成的5mg片劑結(jié)果如下 硬度39.2N(35-49N) 崩解度20秒(15℃水) 易碎性0.06％ 表2含甘露醇的片劑 制成的5mg片劑結(jié)果如下 硬度43.5N(40-49N) 崩解度40秒(15℃水) 易碎性0.16％ 成分1-7，Avicel PH-102、聚乙烯吡咯烷酮、Polyplasdone XL-10、拉莫三嗪、L-HPC、糖精鈉及重質(zhì)碳酸鎂或者甘露醇按照上述順序加入碗中；混合，過(guò)篩，再混合?；旌衔镉贸煞?純凈水潤(rùn)濕，進(jìn)一步混合后過(guò)篩。顆粒干燥，過(guò)篩。成分9-11，按照黑醋栗香精、PolyplasdoneXL-10、Avicel CE-15的順序加入到混合物然后混合。最后，將成分12硬脂酸鎂，加入混合物中并混合。然后將混合物壓制成片劑。
分別加重質(zhì)碳酸鎂或甘露醇而其他組分相同的片劑的崩解時(shí)間比較結(jié)果清楚的顯示使用前者獲得顯然更短的崩解時(shí)間。這是因?yàn)?，似乎在片劑?nèi)形成多孔狀結(jié)構(gòu)或基質(zhì)的重質(zhì)碳酸鎂被水破壞的事實(shí)。重質(zhì)碳酸鎂的一個(gè)重要因素是在堿性和中性條件下不會(huì)溶解。相反的，甘露醇通過(guò)吸收可獲得的水分溶解，從而限制了有助于片劑崩解的水的進(jìn)入。
實(shí)施例2 拉莫三嗪分散片的生物學(xué)研究 該生物學(xué)研究是可比較的、隨機(jī)、單劑量、雙向交叉生物利用度研究(A)Actavis拉莫三嗪5mg分散片(根據(jù)實(shí)施例1a制作的)，(B)Lamictal(葛蘭素史克)5mg分散片在禁食條件下施用給24名健康受試者，。其結(jié)果如下 表3藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù) 1根據(jù)公式用最小二乘均值計(jì)算e(拉莫三嗪(A)-Lamictal(B)×100 2利用In-transformed數(shù)值的90％置信區(qū)間 3t為120小時(shí) 根據(jù)上述生物學(xué)研究，結(jié)論為兩種片劑在禁食狀態(tài)下是生物等效的。
實(shí)施例3到9描述了含有米氮平的劑型的不同配制方法以及生物利用度研究。
米氮平的顆粒大小為90％小于60μm并且50％小于30μm。
實(shí)施例3 用濕法制粒配制含有米氮平的口腔分散片 表4組合物 將成分1-7，米氮平，重質(zhì)碳酸鎂，糖精鈉，Prosolv SMCC-90，甘露醇，聚乙烯吡咯烷酮和Polyplasdone XL-10混合，用純凈水潤(rùn)濕，制粒，過(guò)篩，干燥。然后將成分9-12，Prosolv SMCC-90，黑醋栗香精Silarom，Polyplasdone XL-10和硬脂酸鎂加入到混合物，混合，然后將混合物準(zhǔn)備壓制成片。
結(jié)果如下 崩解度20秒(37℃水) 硬度30-42N 實(shí)施例4 用濕法制粒配制含有米氮平的口腔分散片 表5 將成分1-6，米氮平，重質(zhì)碳酸鎂，阿斯巴甜，Avicel PH 102，L-HPC和Polyplasdone XL-10混合，用純凈水潤(rùn)濕，制粒，過(guò)篩并干燥。然后將成分8-11，Avicel CE-15，柑橘香精Silesia，Polyplasdone XL-10和硬脂酸鎂加入到混合物，混合，然后將混合物準(zhǔn)備壓制成片。
結(jié)果如下 崩解度15秒(37℃水) 硬度15-23N 易碎性0.67％ 實(shí)施例5 用直接壓制法配制含有米氮平的口腔分散片 表6組合物 將成分1-9，米氮平，Pearlitol，重質(zhì)碳酸鎂，Avicel PH 102，L-HPC，聚乙烯聚吡咯烷酮，Avicel CE-15，阿斯巴甜和柑橘香精混合，過(guò)篩，再混合。然后將成分10硬脂酸鎂加入到混合物中，混合，混合物準(zhǔn)備用于壓制成片。用直接壓制法壓制成片。
結(jié)果如下 崩解度18秒(37℃水) 硬度18-26N 易碎性0.32％ 實(shí)施例6 用直接壓制法配制含有米氮平的口腔分散片 表7組合物 將成分1-10，米氮平，Pearlitol，重質(zhì)碳酸鎂，Avicel PH 102，L-HPC，L-甲硫氨酸，聚乙烯聚吡咯烷酮，Avicel CE-15，阿斯巴甜，柑橘香精混合，過(guò)篩，再混合。然后將成分11硬脂酸鎂加入到混合物中，混合，混合物將準(zhǔn)備用于壓制成片。用直接壓制法壓制成片。
結(jié)果如下 崩解度19秒(37℃水) 硬度21-29N 易碎性0.27％ 實(shí)施例7 用濕法制粒配制含有米氮平的口腔分散片 表8組合物 將成分1-7，Avicel PH 102，米氮平，Pearlitol SD 200，Aerosil 200，Polyplasdone XL-10，L-HPC和重質(zhì)碳酸鎂混合?；旌虾蟮某煞诌^(guò)篩再混合。成分8，L-甲硫氨酸用成分9純凈水溶解，并用這個(gè)溶液潤(rùn)濕上述混合物，制粒，過(guò)篩，干燥，再過(guò)篩。將成分10-15，柑橘香精Silesia，阿斯巴甜，Avicel CE-15，Polyplasdone XL-10，L-HPC和Pearlitol SD 200順序加入到混合物，混合，然后將混合物準(zhǔn)備壓制成片。
結(jié)果如下 崩解度＜25秒(37℃水) 硬度35-55N 易碎性＜1％ 實(shí)施例8 米氮平口腔分散片的生物學(xué)研究 該生物學(xué)研究是可比較的、隨機(jī)、單劑量、三向交叉生物利用度研究(A)Actavis 30mg米氮平口腔分散片(根據(jù)實(shí)施例7成比例放大制作的)，(B)Organon Laboratories Limited公司(Zispin)30mg米氮平片和(C)Organon Laboratories Limited公司(RemergilSoltabTM)30mg米氮平口腔分散片，在禁食條件下施用健康成年男子受試者。其結(jié)果如下 表9血漿中的米氮平，LSM％比率(90％置信區(qū)間，來(lái)源于Intransformed參數(shù)) 表10血漿中的N-去甲基米氮平，LSM％比率(90％置信區(qū)間) 根據(jù)上述結(jié)果，可以得出結(jié)論片劑Actavis片劑(A)與Organon的常規(guī)片劑(B)及口腔分散片(C)是生物等效的。
實(shí)施例9 用濕法制粒配制含有奧蘭扎平的口腔分散片 奧蘭扎平是屬于硫苯氮二卓類(lèi)的神經(jīng)藥物。它對(duì)光和潮濕都很敏感，在水和中性PH值條件下不溶，酸性PH值條件下微溶。
由于奧蘭扎平對(duì)光和濕的不穩(wěn)定性，對(duì)奧蘭扎平進(jìn)行了增加其成粒性的實(shí)驗(yàn)。
奧蘭扎平的顆粒大小必須小于100μm 表11組合物 將成分1-5，Avicel PH 102，L-HPC，Aerosil 200，PolyplasdoneXL-10和重質(zhì)碳酸鎂按上述順序加入碗中混合。然后將他們過(guò)篩后再混合?；旌衔镉贸煞?潤(rùn)濕，制粒，過(guò)篩，干燥，再過(guò)篩。將成分7-14，奧蘭扎平，L-HPC，Polyplasdone XL-10，Avicel PH 102，Avicel CE-15，Aerosil 200，天然薄荷油香精和阿斯巴甜加入碗中混合。將成分7-14加入干燥顆粒中混合。最后，將成分15硬脂酸鎂加入到混合物，混合，然后將混合物準(zhǔn)備壓制成片。
結(jié)果如下 崩解度9秒(37℃水) 口腔崩解時(shí)間＜15秒 硬度38-60N 易碎性0.0％ 實(shí)施例10 用直接壓制法配制含有利司培酮的口腔分散片 利司培酮是一種抗精神分裂藥，屬于苯爾氮卓類(lèi)衍生物 表12組合物 將成分1-10，利司培酮，Pearlitol SD 200，重質(zhì)碳酸鎂，Avicel PH102，L-HPC，Polyplasdone XL-10，Avicel CE-15，阿斯巴甜，薄荷油香精和Aerosil 200加入箱中，混合，過(guò)篩，再混合。然后將成分11硬脂酸鎂加入混合物中，混合，混合物準(zhǔn)備壓制成片。
結(jié)果如下 崩解度8秒 硬度10-17N 易碎性0.24％
權(quán)利要求
1.一種用于施用藥物的分散劑型，所述劑型與水接觸時(shí)崩解，含有作為分散劑的重質(zhì)碳酸鎂以及活性藥學(xué)物質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，含有按重量計(jì)在1％～85％范圍內(nèi)的重質(zhì)碳酸鎂。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，含有按重量計(jì)在4％～65wt％范圍內(nèi)的重質(zhì)碳酸鎂。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其是用于給藥前于水中分散的分散片劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的劑型，其中所述劑型在15℃少于3分鐘的時(shí)間內(nèi)在水中崩解。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的劑型，其中所述劑型在15℃少于2分鐘的時(shí)間內(nèi)在水中崩解。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的劑型，其中所述劑型在15℃少于1分鐘的時(shí)間內(nèi)在水中崩解。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，是口腔分散片。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的劑型，其在37℃在少于1分鐘的時(shí)間內(nèi)在水中崩解。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的劑型，其在37℃少于30秒的時(shí)間內(nèi)在水中崩解。
11.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的劑型，含有作為活性物質(zhì)的米氮平或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的劑型，含有作為活性成分的奧蘭扎平或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的劑型，含有作為活性成分的利司培酮或者其藥學(xué)可接受的鹽。
14.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的劑型，含有作為活性成分的拉莫三嗪或者其藥學(xué)可接受的鹽。
15.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的劑型，其中所述劑型被壓制成片劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的劑型，其中所述片劑是直接壓制的片劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的劑型，其中所述片劑的配制是運(yùn)用濕法制粒進(jìn)行的。
18.根據(jù)權(quán)利要求15-17任一項(xiàng)所述的劑型，被壓制成硬度范圍為15～170N的片劑。
19.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的劑型，其中所述劑型為分散片和/或口腔分散片，其中片劑的易碎性小于1％。
20.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的劑型，含有微晶纖維素和瓜爾膠。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的劑型，含有Avicel CE-15型的微晶纖維素和瓜爾膠。
22.一種藥物分散劑型，含有作為活性成分的拉莫三嗪，并進(jìn)一步含有
-約50-65wt％范圍內(nèi)的重質(zhì)碳酸鎂；
-約10-30wt％范圍內(nèi)的細(xì)粒微晶纖維素；
-約3-10wt％范圍內(nèi)的低級(jí)取代的羥丙基纖維素；
-約5-15wt％范圍內(nèi)的聚乙烯聚吡咯烷酮；
-約4-20wt％范圍內(nèi)的微晶纖維素和瓜爾膠的Avicel CE-15混合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的劑型，含有
-約2，5wt％的拉莫三嗪；
-約61wt％的重質(zhì)碳酸鎂；
-約15wt％的細(xì)粒微晶纖維素；
-約4wt％的低級(jí)取代的羥丙基纖維素；
-約8wt％的聚乙烯聚吡咯烷酮；和
-約5wt％的微晶纖維素和瓜爾膠的AvicelCE-15混合物。
24.一種藥物分散劑型，含作為活性成分的米氮平，并進(jìn)一步含有
-約30-65wt％范圍內(nèi)的重質(zhì)碳酸鎂；
-約10-30wt％范圍內(nèi)的細(xì)粒微晶纖維素；
-約3-10wt％范圍內(nèi)的低級(jí)取代的羥丙基纖維素；
-約5-15wt％范圍內(nèi)的聚乙烯聚吡咯烷酮；
-約4-20wt％范圍內(nèi)的微晶纖維素和瓜爾膠的AvicelCE-15混合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的劑型，含有
-約10wt％的米氮平；
-約5wt％的重質(zhì)碳酸鎂；
-約20wt％的細(xì)粒微晶纖維素；
-約4wt％的低級(jí)取代的羥丙基纖維素；
-約8wt％的聚乙烯聚吡咯烷酮；和
-約5wt％的微晶纖維素和瓜爾膠的AvicelCE-15混合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的劑型，含有
-約10wt％的米氮平；
-約42wt％的重質(zhì)碳酸鎂；
-約15wt％的細(xì)粒微晶纖維素；
-約4wt％的低級(jí)取代的羥丙基纖維素；
-約8wt％的聚乙烯聚吡咯烷酮；和
-約5wt％的微晶纖維素和瓜爾膠的AvicelCE-15混合物。
27.一種藥物分散劑型，含作為活性成分的奧蘭扎平，并進(jìn)一步含有
-約20-60wt％范圍內(nèi)的重質(zhì)碳酸鎂；
-約15-35wt％范圍內(nèi)的細(xì)粒微晶纖維素；
-約3-10wt％范圍內(nèi)的低級(jí)取代的羥丙基纖維素；
-約5-15wt％范圍內(nèi)的聚乙烯聚吡咯烷酮；
-約45-20wt％范圍內(nèi)的微晶纖維素和瓜爾膠的AvicelCE-15混合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的劑型，含有
-約7wt％的奧蘭扎平；
-約31wt％的重質(zhì)碳酸鎂；
-約30wt％的細(xì)粒微晶纖維素；
-約5wt％的低級(jí)取代的羥丙基纖維素；
-約10wt％的聚乙烯聚吡咯烷酮；和
-約5wt％的微晶纖維素和瓜爾膠的AvicelCE-15混合物。
29.一種藥物分散劑型，含作為活性成分的利司培酮，并進(jìn)一步含有
-約20-60wt％范圍內(nèi)的重質(zhì)碳酸鎂；
-約15-35wt％范圍內(nèi)的細(xì)粒微晶纖維素；
-約3-10wt％范圍內(nèi)的低級(jí)取代的羥丙基纖維素；
-約5-15wt％范圍內(nèi)的聚乙烯聚吡咯烷酮；
-約4-20wt％范圍內(nèi)的微晶纖維素和瓜爾膠的AvicelCE-15混合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的劑型，含有
-約1，4wt％的利司培酮；
-約25wt％的重質(zhì)碳酸鎂；
-約20wt％的細(xì)粒微晶纖維素；
-約4wt％的低級(jí)取代的羥丙基纖維素；
-約8wt％的聚乙烯聚吡咯烷酮；和
-約5wt％的微晶纖維素和瓜爾膠的AvicelCE-15混合物。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種含有重質(zhì)碳酸鎂的快速崩解劑型，所述劑型在接觸水分后崩解。該劑型可以為分散片也可以作為口腔分散片，并可以廣泛適用于不同的活性物質(zhì)。重質(zhì)碳酸鎂被發(fā)現(xiàn)是一種在堿性和中性環(huán)境下優(yōu)良的崩解劑，并可以使片劑具有滑爽的口感。
文檔編號(hào)A61K9/20GK101132764SQ200680006978
公開(kāi)日2008年2月27日 申請(qǐng)日期2006年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月2日
發(fā)明者托爾維·E·克里斯蒂安松 申請(qǐng)人:阿克塔維什集團(tuán)公司