專(zhuān)利名稱(chēng)：：作為治療Ⅱ型糖尿病用的11β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑的1-磺?；?哌啶-3-羧酸酰胺衍生物的制作方法作為治療II型糖尿病用的11P-羥基類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑的1-磺?；?哌啶-3-羧酸酰胺衍生物本發(fā)明涉及如下所述的式(I)的llp-羥基類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑。該抑制劑包括例如芳基磺?；哙?，并且可以用于治療疾病如II型糖尿病和代謝綜合征。本發(fā)明還涉及包含如下所述的式(I)的llp-羥基類(lèi)固醇脫氫酶的藥物組合物。下面所引用或依賴的文件都明確地通過(guò)引用而結(jié)合在此。糖尿病是一種嚴(yán)重的疾病，其影響全世界數(shù)量日益增多的人。其發(fā)生率與許多國(guó)家肥胖病上升趨勢(shì)平行地逐步上升。糖尿病的嚴(yán)重后果包括中風(fēng)、心臟病、腎損傷、失明和切除術(shù)的危險(xiǎn)增大。糖尿病的特征在于減少的胰島素分泌和/或外周組織對(duì)胰島素的響應(yīng)能力受損，導(dǎo)致增加的血漿葡萄糖水平。存在兩種形式的糖尿病胰島素依賴型和非胰島素依賴型，其中絕大多數(shù)糖尿病遭受該疾病的非胰島素依賴型形式，稱(chēng)為II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)。由于其嚴(yán)重后果，迫切需要控制糖尿病。NIDDM的治療通常從減重、健康飲食和鍛煉計(jì)劃開(kāi)始。這些因素對(duì)于解決與糖尿病相關(guān)的增加的心血管危險(xiǎn)方面是特別重要的，但是它們通常對(duì)于控制疾病本身是無(wú)效的。存在可以利用的多種藥物治療，包括胰島素，二甲雙胍，磺酰脲類(lèi)，阿卡波糖和噻唑烷二酮類(lèi)。但是，這些治療中的每一種都具有缺點(diǎn)，現(xiàn)時(shí)需要治療糖尿病的新型藥物。二甲雙胍是降低空腹血糖水平和增加外周組織的胰島素敏感性的有效藥劑。二甲雙胍在體內(nèi)具有許多作用，包括糖元(貯存葡萄糖的聚合形式)合成的提高[R,A.DeFronzo,^>"^1999,Sw;^/./，29]。二甲雙胍還對(duì)于脂質(zhì)曲線具有有益的作用，對(duì)于心血管健康具有有效的結(jié)果-采用二甲雙胍的治療導(dǎo)致LDL膽固醇和甘油三酸酯的水平的降低[S.E.Inzucchi2002,360]。然而，在多年后，二甲雙胍喪失其效力[R.C.Turner等W脇1999,2W，2005]，因此需要糖尿病的新治療。噻唑垸二酮類(lèi)是核受體過(guò)氧化物酶體增殖物激活性受體-Y的激活劑。它們有效降低血糖水平，它們的功效主要?dú)w因于降低骨骼肌中的胰島素抗性[M.Tadayyon禾卩S.A.Smith/匿鄉(xiāng)Z>，2003，/2，307]。與使用噻唑垸二酮類(lèi)相關(guān)的一個(gè)缺點(diǎn)是增重?；酋ｋ孱?lèi)與胰腺(3細(xì)胞上的磺酰脲受體結(jié)合，刺激胰島素分泌，從而降低血糖水平。磺酰脲類(lèi)的使用也伴隨增重[S.E.InzucchiWM42002，M7，360]，并且類(lèi)似二甲雙胍，它們隨時(shí)間而喪失效力[R.C.Turner等，JJM41999，2W，2005]。在用磺酰脲類(lèi)治療的患者中經(jīng)常遇到的另一個(gè)問(wèn)題是低血糖[M.SalasJ.J.和Caro爿dv.7ea".7bxiev.2002，"，205-217]。阿卡波糖是酶ot-葡糖苷酶的抑制劑，a-葡糖苷酶在腸內(nèi)降解二糖和復(fù)合糖。它具有比二甲雙胍或磺酰脲類(lèi)較低的功效，并且它導(dǎo)致腸不適和腹瀉，這些經(jīng)常導(dǎo)致停止使用阿卡波糖[S.E.InzucchiJJM42002，2S7，360]因?yàn)檫@些治療中沒(méi)有一種長(zhǎng)期有效而沒(méi)有嚴(yán)重的副作用，因此需要治療II型糖尿病的新型藥物。代謝綜合征為其中患者顯示出多于兩種的下列癥狀的病癥肥胖，高甘油三酯血癥，低水平的HDL-膽固醇，高血壓和升高的空腹血糖水平。此綜合征通常是II型糖尿病的預(yù)兆，并且在美國(guó)具有24%的高預(yù)計(jì)發(fā)病率(E.S.Ford等，WM42002，2S7，356)。改善代謝綜合征的治療劑將可以用于降低或停止II型糖尿病的進(jìn)展。在肝中，由兩種不同的方法產(chǎn)生葡萄糖糖異生，其中由與丙酮酸鹽以一系列的酶催化反應(yīng)產(chǎn)生新的葡萄糖，和糖解，其中由聚合物糖原的分解產(chǎn)生葡萄糖。在糖異生方法中的兩種關(guān)鍵酶是催化草乙酸至磷酸烯醇丙酮酸的轉(zhuǎn)化的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)，和催化葡萄糖-6-磷酸的水解以得到游離葡萄糖的葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)。由PEPCK催化的草乙酸至磷酸烯醇丙酮酸的轉(zhuǎn)化在糖異生中是速率限制步驟。在空腹時(shí)，同時(shí)向上調(diào)節(jié)PEPCK和G6Pase，從而可以提高糖異生的速率。這些酶的水平部分地受皮質(zhì)類(lèi)固醇激素的控制(人中為皮質(zhì)醇，而小鼠中為皮質(zhì)酮)。當(dāng)皮質(zhì)類(lèi)固醇結(jié)合到皮質(zhì)類(lèi)固醇受體時(shí)，觸發(fā)信號(hào)串聯(lián)，導(dǎo)致這些酶的向上調(diào)節(jié)。在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)類(lèi)固醇激素以及它們氧化的ll-脫氫對(duì)應(yīng)物(在人和小鼠中分別是可的松和ll-脫氫皮質(zhì)酮)，它們?cè)谔瞧べ|(zhì)類(lèi)固醇受體處沒(méi)有活性。這些激素的作用取決于在表達(dá)皮質(zhì)類(lèi)固醇受體的組織中的局部濃度。此局部濃度可以不同于激素在血漿中的循環(huán)水平，原因在于氧化還原酶在組織中的作用。修飾激素氧化狀態(tài)的酶是I型和II型的1lP-羥基類(lèi)固醇脫氫酶。I型(11P-HSD1)負(fù)責(zé)在體內(nèi)將可的松還原為皮質(zhì)醇，而II型(11(3-HSD2)負(fù)責(zé)將皮質(zhì)醇氧化為可的松。這些酶具有低的同源性并且在不同的組織中表達(dá)。11P-HSD1在包括肝、脂肪組織和腦的大量組織中高度表達(dá)，而11(3-HSD2在鹽皮質(zhì)類(lèi)固醇目標(biāo)組織如腎和結(jié)腸中高度表達(dá)。U(3-HSD2防止皮質(zhì)醇結(jié)合到鹽皮質(zhì)類(lèi)固醇受體，并且發(fā)現(xiàn)此酶中的缺陷與表觀鹽皮質(zhì)類(lèi)固醇過(guò)量(AME)綜合征有關(guān)。由于lip-羥基類(lèi)固醇結(jié)合到皮質(zhì)類(lèi)固醇受體導(dǎo)致PEPCK的向上調(diào)節(jié)從而提高血糖水平，因此抑制11P-HSD1是治療糖尿病的有希望途徑。除了上面的生物化學(xué)論述外，還有來(lái)自轉(zhuǎn)基因小鼠的證據(jù)，以及來(lái)自人的小型臨床研究，這證明了抑制11(3-HSDl的治療潛力。采用轉(zhuǎn)基因小鼠的實(shí)驗(yàn)證明，11(3-HSDl活性的調(diào)節(jié)在糖尿病中并且在代謝綜合征中可以具有有益的治療效果。例如，當(dāng)在小鼠中敲除ll卩-HSDl基因時(shí)，空腹不導(dǎo)致G6Pase和PEPCK水平的正常提高，并且動(dòng)物對(duì)應(yīng)激-或肥胖相關(guān)的高血糖不敏感。而且，使其對(duì)高脂肪飲食肥胖的敲除動(dòng)物比重量匹配的對(duì)照動(dòng)物具有顯著低的空腹葡萄糖水平(Y.Kotolevtsev等，尸rac.Ato/.^c"dOSL41997，M，14924)。還發(fā)現(xiàn)ll卩-HSDl敲除小鼠具有提高的脂質(zhì)曲線，胰島素敏感度和葡萄糖耐量(N.M.Morton等，J^o/.Ozew.2001，276，41293)。也研究了在小鼠中過(guò)度表達(dá)11|3-HSD1基因的作用。這些轉(zhuǎn)基因小鼠在脂肪組織中顯示出提高的ll卩-HSDl活性，并且它們還顯示出與代謝綜合征相關(guān)的內(nèi)臟肥胖。皮質(zhì)酮水平在脂肪組織中升高，而在血清中不升高，并且小鼠具有升高的肥胖水平，特別在高脂肪飲食時(shí)。進(jìn)食低脂肪飲食的小鼠是高血糖的和胰島素過(guò)多的，并且還顯示不耐葡萄糖性和耐胰島素性(H.Masuzaki等，5We"ce，2001，2何，2166)。對(duì)于人以大量的小試驗(yàn)研究了非選擇性liP-羥基類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑生胃酮的作用。在一個(gè)研究中，發(fā)現(xiàn)生胃酮導(dǎo)致整個(gè)身體胰島素敏感性提高，并且此提高有助于降低肝葡萄糖生產(chǎn)(B.R.Walker等，JEm^m'"o/.MetoZ).1995，柳，3155)。在另一個(gè)研究中，在糖尿病性但不健康的受試者中觀察到降低的葡萄糖生產(chǎn)和響應(yīng)高血糖素挑戰(zhàn)的糖原分解(R.C.Andrews等，JC7/".五"ocn'"o/.Meto^2003，朋，285)。最后，發(fā)現(xiàn)生胃酮改善健康老年男人以及II型糖尿病人的認(rèn)知功能(T.C.Sandeep等，iVoc.A^/.爿ca"."&42004，6734)。確定出lip-HSDl和11(3-HSD2的大量非特異性抑制劑，包括甘草次酸、松香酸和生胃酮。此外，發(fā)現(xiàn)了11(3-HSDl的大量選擇性抑制劑，包括鵝去氧膽酸、黃烷酮和2'-羥基黃垸酮(S.Diederich等，Ew:J.￡/Wocn'"o/.2000，W2，200和R.A.S.Schweizer等，Mo/.Ce〃.五wfocr/"o/.2003，2"，41)。WO2004089470、WO2004089416和WO2004089415(NovoNordiskA/S)公開(kāi)了作為llbHSDl抑制劑的具有大量不同結(jié)構(gòu)類(lèi)型的化合物，該化合物可以用于治療代謝綜合征及相關(guān)的疾病和病癥。WO0190090、WO0190091、WO0190092、WO0190093、WO03043999(BiovitrumAB)公開(kāi)了作為lip-HSDl抑制劑的化合物。這些化合物的結(jié)構(gòu)不同于本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)。WO2004112781和WO2004112782公開(kāi)了將這些化合物中的一些用于促進(jìn)傷口愈合的方法。WO01卯094、WO03044000、WO03044009和WO2004103980(BiovitrumAB)公開(kāi)了作為llp-HSDl抑制劑的化合物。這些化合物的結(jié)構(gòu)不同于本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)。WO2004112785公開(kāi)了將這些化合物中的一些用于促進(jìn)傷口愈合的方法。WO03065983、WO03075660、WO03104208、WO03104207，US20040133011、WO2004058741和WO2004106294(Merck&Co.，Inc.)公開(kāi)了作為11P-HSD1抑制劑的化合物。這些化合物的結(jié)構(gòu)不同于本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)。US2004122033公開(kāi)了食欲抑制劑與11(3-HSD1抑制劑的組合，其用于治療肥胖和肥胖相關(guān)的病癥。WO2004065351(Novartis);WO2004056744和WO2004056745(JanssenPharmaceuticaN.V.);和WO2004089367和WO2004089380(NovoNordiskA/S)公開(kāi)了作為11|3-HSD1抑制劑的化合物。這些化合物的結(jié)構(gòu)不同于本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)。WO2004089415(NovoNordiskA/S)公開(kāi)了lj—p-HSDl抑制劑與糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)藥組合的應(yīng)用，用于治療疾病，包括癌癥和涉及發(fā)炎的疾病。公開(kāi)了幾種不同種類(lèi)的llp-HSDl抑制劑，包括氨基-酮類(lèi)，苯并咪唑類(lèi)，羧酰胺類(lèi)，2,3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺類(lèi)，吲哚類(lèi)，亞甲二氧基苯基-羧酰胺類(lèi)，噁唑-4-羧酰胺類(lèi)，噁唑-5-羧酰胺類(lèi)吡唑并[l，5-a]嘧啶類(lèi)，吡唑-4-羧酰胺類(lèi)，噻唑-4-羧酰胺類(lèi)，噻唑-5-羧酰胺類(lèi)和1，2，4-三唑類(lèi)。WO2004089416(NovoNordiskA/S)公開(kāi)了11|3-HSD1抑制劑與抗高血壓藥組合的應(yīng)用，用于治療疾病包括耐胰島素性、血脂異常和肥胖。WO2004089470(NovoNordiskA/S)公開(kāi)了作為lip-HSDl抑制劑的取代酰胺類(lèi)。WO2004089471(NovoNordiskA/S)公開(kāi)了作為U(3-HSD1抑制劑的吡唑并[l,5-a]嘧啶類(lèi)；WO2004089896(NovoNordiskA/S)公開(kāi)了作為11(3-HSD1抑制劑的化合物；WO2004037251A1(SterixLimited)公開(kāi)了作為11(3-HSDl抑制劑的磺酰胺類(lèi)；WO2004027047A2(HartmutHanauske-Abel)公開(kāi)了作為11(3-HSD1抑制劑的化合物；和WO2004011410、公化合物的結(jié)構(gòu)。WO02076435A2(TheUniversityofEdinburgh)要求保護(hù)降低ll卩-HSDl水平的試劑在制備用于促進(jìn)動(dòng)脈保護(hù)脂質(zhì)曲線(atheroprotectivelipidprofile)的組合物中的應(yīng)用。作為11(3-HSDl抑制劑提及的試劑包括甘珀酸，11-氧代黃體酮，3a，17，21-三羥基-5卩-孕垸-3-酮，21-羥基-孕-4-烯-3，11，20-三酮，雄-4-烯-3,ll,20-三酮和3(3-羥基雄-5-烯-17-酮。這些化合物沒(méi)有一種與本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)類(lèi)似。WO03059267(RhodeIslandHospital)要求保護(hù)一種通過(guò)給藥ll卩-HSDl抑制劑而治療糖皮質(zhì)激素相關(guān)狀態(tài)的方法，所述的抑制劑如11-酮睪酮，11-酮-雄酮，11-酮-孕烯諾龍，11-酮-脫氫-表雄烯二酮，3a,5a-還原-ll-酮黃體酮，3ct,5a-還原-ll-酮睪酮，3a,5a-還原-ll-酮-雄烯二酮，或厶、開(kāi)了作為11f3-HSDl抑制劑的化合物。這些化合物的結(jié)構(gòu)不同于本發(fā)明3a,5a-四氫-ll(3-脫氫-皮質(zhì)酮。這些化合物沒(méi)有一種與本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)類(lèi)似。WO9610022(ZenecaLimited)公開(kāi)了作為抗血栓劑或抗凝血?jiǎng)┑膌-[[l-(2-萘基磺?；?-3-哌啶基燥基]-4-(4-吡啶基)-哌嗪。WO2004018428(Pharmacia&Upjohn)公開(kāi)了作為抗菌劑的5-氰基-2-[[[4-[[3-[(二乙基氨基)羰基]-1-哌啶基]磺?；鵠-5-甲基-2-噻吩基]羰基]氨基]-苯甲酸。WO2004018414(Pharmacia&Upjohn)公開(kāi)了作為抗菌劑的5-氰基-2-[[3-[[3-[(二乙基氨基潔基]-1-哌啶基]磺?；鵠苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸和5-氰基-2-[[4-[[3-[(二乙基氨基)羰基]-l-哌啶基]磺?；鵠苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸。WO2002020015(Merck&Co.，Inc.)公開(kāi)了在制備含異戊二烯基的蛋白轉(zhuǎn)移酶的大環(huán)抑制劑中作為中間體的N-[(lR)-l-(4-氰基-3-氟苯基)-l-(1-甲基-lH-咪唑-5-基)乙基]-l-[(3-甲氧基苯基)磺?；鵠-3-哌啶羧酰胺和N-[(lR)-l-(4-氰基-3-氟苯基)-l-(l-甲基-lH-咪唑-5-基)乙基]-l-[(3-羥基苯基)磺酰基]-3-哌啶羧酰胺。US2004029883(Bayer，A.G.，Germany)公開(kāi)了作為炎性、自動(dòng)免疫和免疫疾病抑制劑的化合物。這些化合物的結(jié)構(gòu)不同于本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)。GB2351733禾BC.Zhou等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，415公開(kāi)了作為生長(zhǎng)抑素受體2激動(dòng)藥的(卩S)-N-[[l-[(4-氟苯基)磺?；鵠-3-哌啶基]羰基]-P-甲基-D-色氨酰基-L-賴氨酸，1,1-二甲基乙酯，一乙酸酯，((35)-[[1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-哌啶基]羰基]-P-甲基-D-色氨?；?L-賴氨酸，l,l-二甲基乙酯和(pS)-(3-甲基-N-[[l-(2-噻吩基磺?；?-3-哌啶基]羰基]-D-色氨?；?L-賴氨酸，1,1-二甲基乙酯，其用于治療和預(yù)防糖尿病，癌癥，肢端巨大癥，抑郁，慢性萎縮性胃炎，節(jié)段性回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎，視網(wǎng)膜病，關(guān)節(jié)炎，內(nèi)臟性和神經(jīng)性同時(shí)疼痛，以及防止再狹窄。這些化合物的結(jié)構(gòu)不同于本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)。WO2001012186(Biogen，Inc.)公開(kāi)了作為細(xì)胞粘附抑制劑的(2S)-4-[[(2S)-4-甲基-2-[甲基[[4-[[[(2-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]苯基]乙酰基]氨基]-1-氧代戊基]氨基]-2-[[[(38)-1-(苯基磺?；?-3-哌啶基揮基]氨基]-丁酸。這些化合物的結(jié)構(gòu)不同于本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)。WO2001007440(BoehringerIngelheimPha薩ceuticlas，Inc.)公開(kāi)了作為抗炎藥的l-[[(3R)-3-[(4-溴苯基)甲基]-l-(3,5-二氯苯基)-2,3-二氫-3-甲基-2-氧代-卍-咪唑并[1,2-3]咪唑-5-基]磺?；鵠-:^，^二乙基-3-哌啶羧酰胺。WO2000048623(KakenPharmaceuticalCo.，Ltd)公開(kāi)了作為生長(zhǎng)激素的N-[(lR)-2-[(3-氨基丙基廣基]-l-(2-萘基甲基)-2-氧代乙基]-l-(苯基磺?；?-3-哌啶羧酰胺，一鹽酸鹽(9CI)。US5,817,678(Merck&Co.，Inc.)公開(kāi)了作為法呢基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑的(3S)-N-[2-[l-[(4-氰基苯基)甲基]-lH-咪唑-5-基]乙基]-l-(苯基磺?；?-3-哌啶羧酰胺，(3S)-N-[2-[l-[(l氰基苯基)甲基]-lH-咪唑-S-基]乙基H-(萘磺?；?-3-哌啶羧酰胺，(3S)-l-[(3-氯苯基)磺?；鵠-N-[2-[l-[(4-氰基苯基)甲基]-lH-咪唑-5-基]乙基〗-3-哌啶羧酰胺，禾Q(3S)-N-[2畫(huà)[l-[(4-氰基苯基)甲基]-lH-咪唑-5-基]乙基]-l-[(3,5-二氯苯基)磺酰基]-3-哌啶羧酰胺。WO9910523、WO9910524、WO9910525禾nWO2000016626(Merck&Co.，Inc.)還公開(kāi)了作為治療癌癥用的含異戊二烯基的蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑的(3S)-N-[2-[l-[(4-氰基苯基)甲基]-lH-咪唑-5-基]乙基]-l-[(3,5-二氯苯基)磺?；鵠-3-哌啶羧酰胺。Scozzafava等，Eur.J.Med.Chem.2000，35，31公開(kāi)了作為碳酸酐酶同工酶I、II和IV活化劑的N-[2-(lH-咪唑-4-基)乙基]-l-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-3-哌啶羧酰胺。DE19827640(BayerA,G.)公開(kāi)了作為磷酸二酯酶抑制劑的1-[[3-(7-環(huán)戊基-l,4-二氫-5-甲基-4-氧代咪唑并[5，l-f][l,2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-N,N-二乙基-3-哌啶羧酰胺，1-[[3-(7_環(huán)庚基-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代咪唑并[5，1力[1,2,4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺?；鵠-^^二乙基-3-哌啶羧酰胺，和l-[[4-乙氧基-3-(7-己基-l,4-二氫-5-甲基-4-氧代咪唑并[5,l-f][l,2,4]三嗪-2-基)苯基]磺?；鵠-N,N-二乙基-3-哌啶羧酰胺。WO9964004(Bristol-MyersSquibbCompany)公開(kāi)了作為cGMP磷酸二酯酶抑制劑的l-[[l-[[3-(5,8-二氫-8-氧代-lH-咪唑并[4,5-g]喹唑啉-6-基)-4-丙氧基苯基]磺?；鵠-3-哌啶基]羰基]-4-甲基-哌嗪。但是，在本領(lǐng)域中，對(duì)于用于治療疾病如n型糖尿病和代謝綜合征具有功效的另外11(3-HSD1抑制劑，存在需要。此外，在本領(lǐng)域中對(duì)于IC50值低于約1pM的lip-HSDl抑制劑存在需要。應(yīng)當(dāng)理解，本文中采用的技術(shù)用語(yǔ)用于描述特定的實(shí)施方案的目的，并且不認(rèn)為是限制性的。此外，盡管在實(shí)施和試驗(yàn)本發(fā)明時(shí)可以使用與本文中描述的那些類(lèi)似或等價(jià)的任何方法、裝置或材料，現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法、裝置和材料。在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)"芳基"用來(lái)表示單-或多環(huán)芳族環(huán)狀系統(tǒng)，其中所述的環(huán)可以是碳環(huán)或可以含有1個(gè)或多個(gè)選自0、S和N中的原子。芳基的實(shí)例有苯基，吡啶基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，噌啉基，呋喃基，咪唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑基，吲哚基，異喹啉基，異噁唑基，萘基，[1,7]二氮雜萘基，噁二唑基，噁唑基，2,3-二氮雜萘基，嘌呤基，噠嗪基，吡唑基，吡啶并[2,3-d]嘧啶基，嘧啶基，嘧啶并[3，2-c]嘧啶基，吡咯并[2,3-d]嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基等。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"烷基"是指例如，支化或未支化的，環(huán)狀或無(wú)環(huán)的，飽和或不飽和的(如烯基或炔基)烴基，其可以是取代或未取代的。在環(huán)狀的情況下，烷基優(yōu)選為C3至C12，更優(yōu)選為Cs至do,更優(yōu)選為C5至C7。在無(wú)環(huán)的情況下，垸基優(yōu)選為C,至C1()，更優(yōu)選為C,至C6，更優(yōu)選為甲基，乙基，丙基(正丙基或異丙基)，丁基(正丁基，異丁基或叔丁基)或戊基(包括正戊基和異戊基)，更優(yōu)選為甲基。應(yīng)當(dāng)理解，如本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷基"包括垸基(支化或未支化的)，取代的垸基(支化或未支化的)，烯基(支化或未支化的)，取代的烯基(支化或未支化的)，炔基(支化或未支化的)，取代的炔基(支化或未支化的)，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，環(huán)炔基和取代的環(huán)炔基。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷基"是指例如，支化或未支化的，環(huán)狀或無(wú)環(huán)的，飽和或不飽和的(如烯基或炔基)烴基，其中所述環(huán)狀低級(jí)垸基為C5、C6或C7，并且其中所述無(wú)環(huán)低級(jí)垸基為d、C2、C3或C4，并且優(yōu)選選自甲基、乙基、丙基(正丙基或異丙基)或丁基(正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基)。應(yīng)當(dāng)理解，如本文所用的術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷基"包括低級(jí)烷基(支化或未支化的)，低級(jí)烯基(支化或未支化的)，低級(jí)炔基(支化或未支化的)，環(huán)低級(jí)烷基，環(huán)低級(jí)烯基和環(huán)低級(jí)炔基。烷基和芳基可以是取代或未取代的。在取代的情況下，通常將存在例如1至3個(gè)取代基，優(yōu)選l個(gè)取代基。取代基可以包括例如含碳基團(tuán)如烷基，芳基，芳基烷基(如取代和未取代的苯基，取代和未取代的芐基)；鹵素原子和含鹵素基團(tuán)如鹵代烷基(如三氟甲基)；含氧基團(tuán)如醇(如羥基，羥垸基，芳基(羥基)烷基)，醚(如垸氧基，芳氧基，垸氧基垸基，芳氧基垸基)，醛(如甲醛)，酮(如烷基羰基，烷基羰基烷基，芳基羰基，芳基烷基羰基，芳羰基烷基)，酸(如羧基，羧烷基)，酸衍生物如酯(如烷氧羰基，烷氧羰基垸基，烷基羰氧基，垸基羰氧基垸基)，酰胺類(lèi)(如氨基羰基，單-或二-垸基氨基羰基，氨基羰基烷基，單-或二-烷基氨基羰基烷基，芳基氨基羰基)，氨基甲酸酯(如烷氧羰基氨基，芳氧羰基氨基，氨基羰氧基，單-或二-垸基氨基羰氧基，芳基氨基羰氧基)和脲類(lèi)(如單-或二-烷基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基團(tuán)如胺類(lèi)(如氨基，單-或二-烷基氨基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基)，疊氮化物，腈類(lèi)(如氰基，氰基烷基)，硝基；含硫基團(tuán)如硫醇，硫醚，亞砜和砜(如垸硫基，烷基亞磺酰基，垸基磺?；?，烷硫基烷基，烷基亞磺?；榛?，烷基磺酰基烷基，芳硫基，芳基亞磺?；?，芳基磺?；剂蚧榛?，芳基亞磺酰基烷基，芳基磺?；榛?；和含有1個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選1個(gè)雜原子的雜環(huán)基團(tuán)(如噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，吖丙啶基，氮雜環(huán)丁垸基，吡咯垸基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，四氫呋喃基，吡喃基，吡喃酮基，吡啶基，吡嗪基，噠嗪基，哌啶基，六氫氮雜草基，哌嗪基，嗎啉基，硫雜萘基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，吲哚基，羥吲哚基，異吲哚基，吲唑基，二氫吲哚基，7-氮雜吲哚基，苯并吡喃基，香豆素基，異香豆素基，喹啉基，異喹啉基，1，5-二氮雜萘基(naphthridinyl)，噌啉基，喹唑啉基，吡啶并吡啶基，苯并噁嗪基，喹喔啉基，色烯基，苯并二氫吡喃基，異苯并二氫吡喃基，2,3-二氮雜萘基和咔啉基)。除非另外具體指出，環(huán)是碳環(huán)的。低級(jí)垸基可以是取代或未取代的，優(yōu)選是未取代的。在取代的情況下，通常將存在例如1至3個(gè)取代基，優(yōu)選1個(gè)取代基。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指例如，垸基-O-，并且"垸?；?是指例如，烷基-CO-。烷氧基取代基或含烷氧基的取代基可以被例如1個(gè)或多個(gè)垸基取代。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"鹵素"是指例如氟、氯、溴或碘基，優(yōu)選氟、氯或溴基，并且更優(yōu)選氟或氯基。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"藥用鹽"是指式(I)化合物的任何藥用鹽。鹽可以由藥用無(wú)毒酸和堿制備，所述的酸和堿包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸和堿。這樣的酸包括例如，乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙烯磺酸，二氯乙酸，甲酸，富馬酸，葡糖酸，谷氨酸，馬尿酸，氫溴酸，鹽酸，羥乙磺酸，乳酸，馬來(lái)酸，蘋(píng)果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，草酸，pamoic，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，草酸，對(duì)甲苯磺酸等。特別優(yōu)選的是富馬酸，鹽酸，氫溴酸，磷酸，琥珀酸，硫酸和甲磺酸?？山邮艿膲A鹽包括堿金屬(如鈉，鉀)，堿土金屬(如鈣，鎂)和銨鹽。更具體而言，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)式(I)的化合物g巾Q為未取代的苯基，取代的苯基，其為被獨(dú)立地選自鹵素、低級(jí)垸基、-COOA、-CF3、-OA、-NC(K))A和苯基中的基團(tuán)單-、二-或三取代的苯基，未取代的雜環(huán)基，其為5-或6-元雜芳族環(huán)，所述的雜芳族環(huán)通過(guò)環(huán)碳原子連接并且含有1至3個(gè)選自硫、氮和氧中的雜環(huán)原子，取代的雜環(huán)基，其為被-COOA或鹵素取代的雜環(huán)基，萘基，9-和10-元雙環(huán)不飽和或部分不飽和的雜環(huán)基，其通過(guò)環(huán)碳原子連接并且含有1至3個(gè)選自硫、氮和氧中的雜環(huán)原子，取代的雙環(huán)雜環(huán)基，其為9-或10-元雙環(huán)雜環(huán)基，所述的雙環(huán)雜環(huán)基被選自鹵素或低級(jí)烷基中的取代基單-、二-或三-取代；R,或R2中的一個(gè)為H，并且另一個(gè)選自低級(jí)垸基，單取代的或未取代的飽和單-、二-或三-環(huán)5至10元碳環(huán)，其中單取代的碳環(huán)被低級(jí)烷基取代，雙環(huán)部分不飽和的9-或10-元環(huán)，-CH2B,-D-苯基或D-取代的苯基，其中D-取代的苯基為D-苯基，其中所述的苯基被-OA、鹵素、或取代或未取代的低級(jí)垸基單-或二-取代，-D-萘基，-DE，-DN(CH3)n-苯基，-DNC(=0)A，—DN(A)A,-DOA;或R,和R2與它們連接的N原子一起形成取代或未取代的環(huán)Z，其中Z為6-或7-元單環(huán)或7-至10-元雙環(huán)飽和、部分不飽和或不飽和的取代或未取代的雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有R,和R2連接的N原子并且任選含有選自N、O和S中的另一個(gè)雜原子，其中取代的雜環(huán)被低級(jí)烷基或羥基或羥基-烷基單-或二-取代；A為含有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)垸基，B為3-至7-元取代或未取代的碳環(huán)飽和環(huán)，D為A的二價(jià)形式，E為5-或6-元飽和、不飽和或部分不飽和的雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有1至3個(gè)選自S、N和O中的雜原子，n為0或1，條件是，在R,或R2為H且另一個(gè)為低級(jí)烷基的情況下，并且在Q在對(duì)位被鹵素單取代的情況下，所述鹵素為氯，條件是，在R,或R2為H且另一個(gè)為低級(jí)垸基的情況下，并且在Q在對(duì)位被低級(jí)烷基單取代的情況下，所述低級(jí)垸基含有1至3個(gè)碳原子，條件是，在R,或R2為H且另一個(gè)為CH2B的情況下，并且在Q為其中苯基在間位被鹵素單取代的取代苯基的情況下，所述鹵素不為Cl，條件是，在R,或R2為H并且另一個(gè)為D-取代的苯基，其中D為-CH2CH2-并且苯基在鄰位被F單取代的情況下，并且在Q為其中苯基被鹵素單取代的取代苯基的情況下，在間位的鹵素不為C1，條件是，在R,或W為H并且另一個(gè)為-D-取代的苯基，其中D為-CH2-，并且苯基被低級(jí)烷基單取代，該低級(jí)烷基為鄰位的-CH3的情況下，并且在Q為苯基被鹵素取代的取代苯基的情況下，在鄰位的鹵素不是CI，或其藥用鹽，和藥用載體。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種治療需要治療n型糖尿病的患者的II型糖尿病的方法，該方法包括對(duì)所述的患者給藥治療有效量的根據(jù)式(I)的化合物。優(yōu)選的是如上所述的藥物組合物，其中Q為未取代的苯基，取代的苯基，其為被獨(dú)立地選自鹵素、低級(jí)烷基、-COOA、-CF3、-OA、-NCtO)A和苯基中的基團(tuán)單-、二-或三取代的苯基，并且其中R,或R2中的一個(gè)為H，并且另一個(gè)選自低級(jí)垸基，單取代的或未取代的飽和單-、二-或三-環(huán)5至10元碳環(huán)，其中單取代的碳環(huán)被低級(jí)烷基取代，雙環(huán)部分不飽和的9-或10-元環(huán)，-CH2B，-D-苯基或D-取代的苯基，其中D-取代的苯基為D-苯基，其中所述的苯基被-OA、卣素、或取代或未取代的低級(jí)烷基單-或二-取代，-D-萘基，-DE，-0^013)11-苯基，-DNC(=0)A，-DN(A)A，禾口-DOA。還優(yōu)選的是如上所述的藥物組合物，其中Q為未取代的雜環(huán)基，其為5-或6-元雜芳族環(huán)，所述的雜芳族環(huán)通過(guò)環(huán)碳原子連接并且含有1至3個(gè)選自硫、氮和氧中的雜環(huán)原子，取代的雜環(huán)基，其為被-COOA或鹵素取代的雜環(huán)基，萘基，并且其中R,或R2中的一個(gè)為H，并且另一個(gè)選自低級(jí)垸基，單取代的或未取代的飽和單-、二-或三-環(huán)5至10元碳環(huán)，其中單取代的碳環(huán)被低級(jí)烷基取代，雙環(huán)部分不飽和的9-或10-元環(huán)，-CH2B,-D-苯基或D-取代的苯基，其中D-取代的苯基為D-苯基，其中所述的苯基被-OA、鹵素、或取代或未取代的低級(jí)垸基單-或二-取代，-D-萘基，-DE，-DN(CH3)n-苯基，-DNC(,A，-DN(A)A禾口-DOA。另一種優(yōu)選的如上所定義的藥物組合物是這樣的藥物組合物，其中Q為9-和10-元雙環(huán)不飽和或部分不飽和的雜環(huán)基，其通過(guò)環(huán)碳原子連接并且含有1至3個(gè)選自硫、氮和氧中的雜環(huán)原子，取代的雙環(huán)雜環(huán)基，其為9-或10-元雙環(huán)雜環(huán)基，所述的雙環(huán)雜環(huán)基被選自鹵素或低級(jí)烷基中的取代基單-、二-或三-取代；和其中R,或R2中的一個(gè)為H，并且另一個(gè)選自低級(jí)烷基，單取代的或未取代的飽和單-、二-或三-環(huán)5至10元碳環(huán)，其中單取代的碳環(huán)被低級(jí)烷基取代，雙環(huán)部分不飽和的9-或10-元環(huán)，-CH2B，-D-苯基或D-取代的苯基，其中D-取代的苯基為D-苯基，其中所述的苯基被-OA、鹵素、或取代或未取代的低級(jí)垸基單-或二-取代，-D-萘基，-DE，-DN(CH3)n-苯基，-DNC(:O)A，-DN(A)A禾口-DOA。另一種優(yōu)選的如上所定義的藥物組合物是這樣的藥物組合物，其中Q為未取代的苯基，取代的苯基，其為被獨(dú)立地選自鹵素、低級(jí)烷基、-COOA、-CF3、-OA、-NCtO)A和苯基中的基團(tuán)單-、二-或三取代的苯基；和其中R,和R2與它們連接的N原子一起形成取代或未取代的環(huán)Z，其中Z為6-或7-元單環(huán)或7-至10-元雙環(huán)飽和、部分不飽和或不飽和的取代或未取代的雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有R,和R2連接的N原子并且任選含有選自N、O和S中的另一個(gè)雜原子，其中取代的雜環(huán)被低級(jí)烷基或羥基或羥基-烷基單-或二-取代。另一種優(yōu)選的如上所定義的藥物組合物是這樣的藥物組合物，其中Q為未取代的雜環(huán)基，其為5-或6-元雜芳族環(huán)，所述的雜芳族環(huán)通過(guò)環(huán)碳原子連接并且含有1至3個(gè)選自硫、氮和氧中的雜環(huán)原子，取代的雜環(huán)基，其為被-COOA或鹵素取代的雜環(huán)基，萘基；禾口其中R,和R2與它們連接的N原子一起形成取代或未取代的環(huán)Z，其中Z為6-或7-元單環(huán)或7-至10-元雙環(huán)飽和、部分不飽和或不飽和的取代或未取代的雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有R,和R2連接的N原子并且任選含有選自N、O和S中的另一個(gè)雜原子，其中取代的雜環(huán)被低級(jí)烷基或羥基或羥基-烷基單-或二-取代。另一種優(yōu)選的如上所定義的藥物組合物是這樣的藥物組合物，其中Q為9-和10-元雙環(huán)不飽和或部分不飽和的雜環(huán)基，其通過(guò)環(huán)碳原子連接并且含有1至3個(gè)選自硫、氮和氧中的雜環(huán)原子，取代的雙環(huán)雜環(huán)基，其為9-或10-元雙環(huán)雜環(huán)基，所述的雙環(huán)雜環(huán)基被選自鹵素或低級(jí)烷基中的取代基單-、二-或三-取代；和其中R,和R2與它們連接的N原子一起形成取代或未取代的環(huán)Z，其中Z為6-或7-元單環(huán)或7-至10-元雙環(huán)飽和、部分不飽和或不飽和的取代或未取代的雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有R,和R2連接的N原子并且任選含有選自N、O和S中的另一個(gè)雜原子，其中取代的雜環(huán)被低級(jí)烷基或羥基或羥基-烷基單-或二-取代。另一種優(yōu)選的如上所定義的藥物組合物是這樣的藥物組合物，其中所述化合物的所述治療有效量為約10mg至約1000mg/天。另一種優(yōu)選的如上所定義的藥物組合物是這樣的藥物組合物，其中鹵素為C1或F。另一種優(yōu)選的如上所定義的藥物組合物是這樣的藥物組合物，其中Q為未取代的噻吩，或在環(huán)碳上被-COOCH3或Cl單-取代的雜環(huán)基。另一種優(yōu)選的如上所定義的藥物組合物是這樣的藥物組合物，其中Q為9-或10-元雙環(huán)不飽和或部分不飽和的雜環(huán)基，其通過(guò)環(huán)碳原子連接并且具有1或2個(gè)選自硫、氮和氧中的雜環(huán)原子，或取代的雙環(huán)雜環(huán)基，其為具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或低級(jí)烷基中的取代基的9-或10-元雙環(huán)雜環(huán)基。另一種優(yōu)選的如上所定義的藥物組合物是這樣的藥物組合物，其中Q選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>另一種優(yōu)選的如上所定義的藥物組合物是這樣的藥物組合物，其中當(dāng)R,或R2中的一個(gè)為H并且另一個(gè)為單取代的或未取代的飽和單-、二-或三-環(huán)5至10元碳環(huán)時(shí)，所述飽和碳環(huán)為5或6元單環(huán)或10元三環(huán)，并且其中單-取代的碳環(huán)為所述被低級(jí)烷基單-取代的飽和碳環(huán)。另一種優(yōu)選的如上所定義的藥物組合物是這樣的藥物組合物，其中當(dāng)R,或R2中的一個(gè)為H并且另一個(gè)為雙環(huán)部分不飽和的9-或10-元環(huán)時(shí)，所述環(huán)為另一種優(yōu)選的如上所定義的藥物組合物是這樣的藥物組合物，其中當(dāng)R,或R2中的一個(gè)為H并且另一個(gè)為-CH2B時(shí)，B為3-或6-元碳環(huán)飽和環(huán)。另一種優(yōu)選的如上所定義的藥物組合物是這樣的藥物組合物，其中在R,或R2中的一個(gè)為H并且另一個(gè)為-D-苯基或D-取代的苯基的情況下，-D-苯基為-CH2CH(CH3)-苯基，-CH(CH3)-苯基，或-(CH2)n-苯基，和D-取代的苯基為-CH(CH3)-(氟-苯基)，-012012-(氟-苯基)，-CHH三氟甲基-苯基)，-CHH甲基-苯基)，-(CH2)p-(氯-苯基)，-(CH2)p-(甲氧基-苯基)，或-(CH2)p-(二-甲氧基-苯基)，其中n為1、2或3，并且p為1或2。另一種優(yōu)選的如上所定義的藥物組合物是這樣的藥物組合物，其中A為甲基。另一種優(yōu)選的如上所定義的藥物組合物是這樣的藥物組合物，其中在R,或R2中的一個(gè)為H并且另一個(gè)為DE的情況下，其中D為《H2-或—CH2CH2-。另一種優(yōu)選的如上所定義的藥物組合物是這樣的藥物組合物，其中Z選自:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>優(yōu)選Q為被氯或甲基取代的苯基。更優(yōu)選Q為在鄰位被氯或甲基取代的苯基。優(yōu)選Q為單取代的，更優(yōu)選Q為2-甲基-苯基。還優(yōu)選的是Q為2-氯-苯基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Q為具有兩個(gè)或三個(gè)選自氯或甲基中的取代基的苯基。優(yōu)選Q為2-氯-6-甲基苯基或3-氯-2-甲基-苯基。還優(yōu)選的是Q為未取代的苯基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Q為取代或未取代的噻吩基，或取代或未取代的喹啉基。優(yōu)選Q為未取代的噻吩-2-基或未取代的喹啉-8-基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Q為在4-位被鹵素取代的苯基。優(yōu)選Q為4-氯-苯基或4-氟-苯基。此外，優(yōu)選的是R,為氫，并且R2為金剛烷-l-基。還優(yōu)選的是R,為氫，并且R2為環(huán)垸基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R,、R2和它們連接的氮為全氫異喹啉-2-基。還優(yōu)選的是R,、R2和它們連接的氮為全氫喹啉-l-基。還優(yōu)選的是R,為氫，并且R2為2-(噻吩-2-基)-乙基。另一種優(yōu)選的如上所定義的藥物組合物是這樣的藥物組合物，其中所述化合物為——(R3)m其中R3為低級(jí)垸基，和m為K2或3。此外，優(yōu)選的是R,為氫，并且R2為D-萘基。此外，優(yōu)選的是R,或R2的一個(gè)為H，并且另一個(gè)為DE，E選自、SNOB可以如上面所述的被術(shù)語(yǔ)芳基取代。優(yōu)選B為3-至7-元未取代的碳環(huán)飽和環(huán)。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及如上定義的式(I)化合物。優(yōu)選的化合物是選自以下的那些化合物(3S)-1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-甲基-環(huán)戊基)-酰胺，(38)-([1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-基]-[(順式)-1,3,3&，4,7,7^六氫-異吲哚-2-基]-甲酮，(mc)-[l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮，(38)-(4化，8^)-^1-[1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-基]-(八氫-喹啉-2-基)-甲酮，(3S)-[1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-基]-(八氫-喹啉-2-基)-甲酮，(3SH7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基)-[l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-基]-甲酮，(3S)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸金剛烷-l-基酰胺，(3S)-l-(2,4-二氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，(rac)-[l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(4，4-二甲基-哌啶-l-基)-甲酮，(mc)-[1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(rac)-氮雜環(huán)庚垸-l-基-[l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-基]-甲酮，(mc)-[l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(八氫-喹啉-l-基)-甲酮，(3S)-l-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，(3R)-l-(4-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，(3S)-l-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，(3R)-l-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，(rac)-[l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(4-羥基-哌啶-l-基)-甲酮，(3R)-1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，(3S)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，2-[3-(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-哌啶-l-磺?；鵠-苯甲酸甲酯，2-[3-(環(huán)己基甲基-氮基甲?；?-哌啶-l-磺?；鵠-苯甲酸甲酯，1-(2,4-二氯-5-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]_酰胺，1_(2，4-二氯-5-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，l-(2,4-二氯-5-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺，l-(2，4-二氯-5-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[3-(甲基-苯基-氨基)-丙基]-酰胺，1-(2，4-二氯-5-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，1_(4_氯_2,5_二甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，l-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，1-(4-氯-2,5-二甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺，l-(4-氯-2,5-二甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，l-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，l-(2-氯-5-三氟甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，l-(2-氯-5-三氟甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，1-(2-氯-6-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(2,3-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，l-(2-氯-6-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，l-(2-氯-6-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺；與三氟-乙酸的復(fù)合物，1-(2-氯-6-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，1-(2-氯-6-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺，1-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[3-(甲基-苯基-氨基)-丙基]-酰胺；與三氟-乙酸的復(fù)合物，l-(2-氯-6-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[l-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸2，3-二氫化茚-1-基酰胺，l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸虔-l-基甲基)-酰胺，1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸2-三氟甲基-苯甲酰胺，1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-氯-苯甲酰胺，1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸苯甲酰胺，l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺，1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺，l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(l-苯基-乙基)-酰胺，1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸異丁基-酰胺，1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸苯乙基-酰胺，1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，2-[3-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲?；?-哌啶-1-磺?；鵠-苯甲酸甲酯，3-[3-(2-甲氧基-芐基氨基甲?；?-哌啶-l-磺酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯，3-[3-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲?；?-哌啶-l-磺?；鵠-噻吩-2-羧酸甲酯，1-(甲苯-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，1_(甲苯-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-乙?；被?乙基)-酰胺，l-(甲苯-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，1_(甲苯-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，1_(甲苯_2_磺酰基)_哌啶_3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，l-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙萄-酰胺，1-(萘-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，l-(萘-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，1-(萘-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，l-(萘-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，l-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，1-(3-氯-2-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，l-(3-氯-2-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，l-(3-氯-2-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺；與三氟-乙酸的復(fù)合物，1-(3-氯-2-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，1-(3-氯-2-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，l-(3-氯-2-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，l-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺，1_(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[3-(甲基-苯基-氨基)-丙基]-酰胺；與三氟-乙酸的復(fù)合物，l-(3-氯-2-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，l-(3-氯-4-氟-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，-(3-氯-4-氟-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-吡咯烷-l-基-乙基)-酰胺；與三氟-乙酸的復(fù)合物，1-(3-氯-4-氟-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，1_(3_氯_4_氟-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，H3-氯-4-氟-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺，l-(3-氯-4-氟-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[3-(甲基-苯基-氨萄-丙基]-酰胺；與三氟-乙酸的復(fù)合物，1-(3-氯-4-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，l-(3-氯-4-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-二異丙基氨基-乙基)-酰胺；與三氟-乙酸的復(fù)合物，'1-(3-氯-4-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；與三氟-乙酸的復(fù)合物，1-(3-氯-4-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，i-(5-氯—2-甲氧基—苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，l-(3-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，l-(3-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，l-(3-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，l-(3-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，l-(3-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺，l-(3-氯-苯磺?；?-呢啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，1—(3-氟-4-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(2,3-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，1-(3-氟-4-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，l-(5-氟-2-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，1-(5-氟-2-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，l-(5-氟-2-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，1-(4-乙?；被?苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺，l-(4-乙?；被?苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，l-(聯(lián)苯-4-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺；與三氟-乙酸的復(fù)合物，i-(聯(lián)苯-4-磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，1-(聯(lián)苯-4-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺，1-(聯(lián)苯-4-磺酰基)-哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，L(聯(lián)苯-4-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，1-(聯(lián)苯-4-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，h(4-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(l，2，3，4-四氫-萘-l-基)-酰胺，1-(4-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸2-三氟甲基-苯甲酰胺，l-(4-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，1-(4-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺，l-(4-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，l-(4-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，l-(4-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，1-(4-氟-2-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，1-(4-氟-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，l-(4-氟-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺，l-(4-氟-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，i-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，l陽(yáng)(4-氟-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，l-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，l-(4-異丙基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，1-(4-異丙基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，1-(4-異丙基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺，l-(4-異丙基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，1_(4-甲氧基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(萘-l-基甲基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，l-(4-甲氧基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺，l-(4-甲氧基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，l-(4—甲基-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-7-磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺；與三氟-乙酸的復(fù)合物，1_(4一甲基_3，4-二氫-214-苯并[1,4]噁嗪-7-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺；與三氟-乙酸的復(fù)合物，i—(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-7-磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺；與三氟-乙酸的復(fù)合物，1-(4-丁基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，1-(4-丁基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，1-(4-丁基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺，1-(4-丁基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸異丙基酰胺，1-(4-丁基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸甲基酰胺，l-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，l-(5-氯-噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，l-(5-氯-噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，l-(5-氯-噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，l-(5-氯-噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，b(喹啉-8-磺?；?-哌啶-3-羧酸2，3-二氫化茚-1-基酰胺，L(喹啉-8-磺?；?-哌啶-3-羧酸虔-l-基甲基)-酰胺，1-(喹啉-8-磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，b(喹啉-8-磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺，1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-氯-苯甲酰胺，1-(喹啉-8-磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，i-(喹啉-8-磺?；?-哌啶-3-羧酸(4-叔丁基-環(huán)己基)-酰胺，l-(喹啉-8-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺，l-(喹啉-8-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，1-(喹啉_8_磺酰基)_哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，1_(喹啉_8_磺?；?_呢啶-3-羧酸異丁基-酷胺，i-(喹啉-8-磺?；?-呢啶-3-羧酸苯乙基-酰胺，l-苯磺?；?哌啶-3-羧酸[l-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，l-苯磺?；?哌啶-3-羧酸(l，2，3，4-四氫-萘-l-基)-酰胺，l-苯磺?；?哌啶-3-羧酸2,3-二氫化茚-1-基酰胺，1-苯磺?；?哌啶-3-羧酸(萘-1-基甲基)-酰胺，l-苯磺?；?哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，l-苯磺?；?哌啶-3-羧酸2-三氟甲基-苯甲酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸(1-甲氧基甲基-丙基)-酰胺，l-苯磺?；?哌啶-3-羧酸2-氯-苯甲酰胺，l-苯磺?；?哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，l-苯磺?；?哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，l匿苯磺?；?哌啶-3-羧酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺，l-苯磺?；?哌啶-3-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，l-苯磺?；?哌啶-3-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺，l-苯磺?；?哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，l-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，1-苯磺?；?哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，l-(聯(lián)苯-4-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺，l-(喹啉-8-磺?；?-哌啶-3-羧酸[3—(甲基-苯基-氣基)-丙基]-酰胺；與三氟-乙酸的復(fù)合物，l-(喹啉-8-磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，L(噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸[l-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，l陽(yáng)(噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸(l，2,3,4-四氫-萘-l-基)-酰胺，1_(噻吩_2-磺?；?-哌啶-3-羧酸2，3-二氫化茚-1-基酰胺，l-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸(萘-l-基甲基)-酰胺，1_(噻吩_2-磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，l-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸2-三氟甲基-苯甲酰胺，l-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸2-氯-苯甲酰胺，H噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，1_(噻吩_2_磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，1-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸(4-叔丁基-環(huán)己基)-酰胺，1-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺，l-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，b(噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，1_(噻吩_2_磺?；?_哌啶-3-羧酸(1-苯基-乙基)-酰胺，1-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，l-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸苯乙基-酰胺，(rac)小(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(3,5,7-三甲基-金剛烷-l-基)-酰胺，和(mc)-l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-羥基-金剛烷-l-基)-酰胺，或其藥用鹽。特別優(yōu)選的化合物是選自以下的那些化合物l-苯磺?；?哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺，l-苯磺?；?哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，1-(喹啉-8-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，-(喹啉-8-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺，1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺，l-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，(3S)-l-(2，4-二氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，(rac)-氮雜環(huán)庚烷-l-基-[l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-甲酮，(rac)-[l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-基H八氫-喹啉-l-基)-甲酮，(3R)-l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，和(3S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，或其藥用鹽。式(I)化合物是單獨(dú)優(yōu)選的，并且其藥用鹽是單獨(dú)優(yōu)選的，其中式(I)化合物是特別優(yōu)選的。式(I)化合物可以具有1個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)C原子，因此可以作為對(duì)映異構(gòu)混合物，非對(duì)映異構(gòu)混合物，或作為旋光純化合物存在。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明中的通式(I)化合物可以在官能團(tuán)處衍生，以提供能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槟阁w化合物的衍生物。如上所述，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的新型化合物抑制11(3-羥基類(lèi)固醇脫氫酶。因此它們可以用于治療和預(yù)防由11(3-羥基類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑調(diào)節(jié)的疾病。這樣的疾病包括II型糖尿病和代謝綜合征。因此，本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑。同樣，本發(fā)明包含如上所述的化合物，其用作治療活性物質(zhì)，尤其是用作用于治療和/或預(yù)防由11(3-羥基類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的治療活性物質(zhì)，特別是用作用于治療和/或預(yù)防II型糖尿病或代謝綜合征的治療活性物質(zhì)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于治療和/或預(yù)防性治療由llp-羥基類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑調(diào)節(jié)的疾病，特別是用于治療和/或預(yù)防性治療II型糖尿病或代謝綜合征的方法，該方法包括將如上定義的化合物對(duì)人或動(dòng)物給藥。本發(fā)明還包含如上所定義的化合物在治療和/或預(yù)防性治療由liP-羥基類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑調(diào)節(jié)的疾病，特別是在治療和/或預(yù)防性治療II型糖尿病或代謝綜合征中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及如上所述的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述的藥物用于治療和/或預(yù)防性治療由11(3-羥基類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑調(diào)節(jié)的疾病，特別是用于治療和/或預(yù)防性治療II型糖尿病或代謝綜合征。這樣的藥物包含如上所述的化合物。II型糖尿病的預(yù)防和/或治療為優(yōu)選的適應(yīng)征。根據(jù)本發(fā)明化合物的通用合成可以由任何常規(guī)的方式制備本發(fā)明的化合物。在實(shí)施例中提供了合成這些化合物的適宜方法。通常，可以根據(jù)方案l、方案2或方案3(參見(jiàn)下面)制備式I的化合物。也描述了用于這些反應(yīng)的原料來(lái)源。根據(jù)方案1制備本發(fā)明的化合物方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>式l的化合物可以由3-哌啶甲酸(2)，根據(jù)方案l，通過(guò)磺?；玫绞?的磺酰胺，接著進(jìn)行酰胺偶合反應(yīng)，得到式l的化合物來(lái)制備。可以通過(guò)在惰性溶劑如鹵代烴(如二氯甲烷)或醚(如四氫呋喃或二噁烷)或酯溶劑如乙酸乙酯中，使式2的化合物與式3的磺酰氯反應(yīng)，來(lái)進(jìn)行第一反應(yīng)。該反應(yīng)合宜地在有機(jī)堿(如三乙胺或二異丙基乙胺)或無(wú)機(jī)堿(如氫氧化鈉或碳酸鈉)存在下進(jìn)行。在使用有機(jī)堿時(shí)，該反應(yīng)合宜地在水的額外存在下進(jìn)行，并且該共溶劑應(yīng)當(dāng)對(duì)堿性水溶液是穩(wěn)定的。該反應(yīng)可以在約or:和約室溫之間的溫度，優(yōu)選在約室溫進(jìn)行。另外，大量式4的芳基-磺酰基-3-哌啶甲酸衍生物是可商購(gòu)的，并且它們中的一些示于下表中名稱(chēng)供應(yīng)商l-[(2,4，6-三甲基苯基)磺?；鵠-3-哌啶羧酸AsInEx，Moscow,Russia1-[(2-硝基苯基)磺?；鵠-3-哌啶羧酸Ambinter，Paris,Francel-[(4-溴苯基)磺?；鵠-3-哌啶羧酸Interchim，Montlucon，F(xiàn)rancel-[(4-乙氧基苯基)磺?；鵠-3-哌啶羧酸Enamine;Kiev，Ukminc1-[(4-氟苯基)磺?；鵠-3-哌啶羧酸Interchim，Montlucon,France1_[(4_甲氧基苯基)磺?；鵠-3-哌啶羧酸ChemDiv，SanDiego，USAl-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-3-哌啶羧酸AKosConsulting，Basel，Switzerlandl-[(4-硝基苯基)磺?；鵠-3-哌啶羧酸Interchim，Montlucon，F(xiàn)rancel-[[4-(乙?；被?苯基]磺?；鵠-3-哌啶羧酸Enamine，Kiev，Ukraine根據(jù)方案1的式4的羧酸與式5的胺的偶合可以使用對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員周知的方法進(jìn)行。例如，在如果必要的其許多實(shí)例在肽化學(xué)中本身是周知的偶合劑存在下，通過(guò)式4的羧酸或其適宜的衍生物如活化酯與式5的胺或它們相應(yīng)的酸加成鹽(例如，鹽酸鹽)反應(yīng)，可以進(jìn)行此轉(zhuǎn)化。通過(guò)在適宜的堿如二異丙基乙胺，偶合劑如0-(苯并三唑-l-基)-l，l,3,3-四甲基脲鑰六氟磷酸鹽存在下，并且在提高反應(yīng)速率的物質(zhì)如1-羥基苯并三唑或l-羥基-7-氮雜苯并三唑的任選另外存在下，在惰性溶劑如氯代烴(例如，二氯甲垸)或N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在約0。C和約室溫之間的溫度，優(yōu)選在約室溫，用式5胺的鹽酸鹽處理式4的羧酸，合宜地進(jìn)行該反應(yīng)。備選地，通過(guò)將式4的羧酸轉(zhuǎn)變成活化酯衍生物如N-羥基琥珀酰亞胺酯，隨后將其與式5的胺或相應(yīng)的酸加成鹽反應(yīng)，可以進(jìn)行該反應(yīng)?？梢栽谂己蟿┤鏝,N'-二環(huán)己基碳二亞胺存在下，在惰性溶劑如四氫呋喃中，在約OT:和約室溫之間的溫度，使式4的羧酸與N-羥基琥珀酰亞胺反應(yīng)，來(lái)進(jìn)行此反應(yīng)序列。然后，在堿如有機(jī)堿(例如，三乙胺或二異丙基乙胺等)，在適宜的惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，在約室溫，用式5的胺或相應(yīng)的酸加成鹽處理得到的N-羥基琥珀酰亞胺酯。根據(jù)方案2制備本發(fā)明的化合物8方案2為了將芳基-磺酰基和胺基結(jié)合入分子中，還可以根據(jù)與方案1不同的方案2來(lái)制備本發(fā)明式1的化合物。在此方法中，保護(hù)式2化合物的氮，得到式6的化合物，其中PG表示保護(hù)基團(tuán)，其中如下所述的，保護(hù)基團(tuán)的許多適宜實(shí)例對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是己知的。然后，將式6的化合物轉(zhuǎn)化為式7的酰胺，然后解離保護(hù)基團(tuán)，得到式8的胺，然后將此化合物與式3的磺酰氯反應(yīng)，得到式l的化合物。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，容易明白的是，方案2提供在固相通過(guò)使用樹(shù)脂結(jié)合的胺5制備本發(fā)明化合物的可能性，在本發(fā)明化合物中，R'或R"中的一個(gè)表示氫。許多保護(hù)基團(tuán)PG對(duì)于有機(jī)合成領(lǐng)域中的技術(shù)人員是已知的。例如，幾種適宜的保護(hù)基團(tuán)列舉于"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"[Greene,T.W.禾口Wuts，P.G.M,，2ndEdition,JohnWiley&Sons,N.Y,1991]中。優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)是與用來(lái)制備本發(fā)明化合物的反應(yīng)條件相容的那些保護(hù)基團(tuán)。這樣的保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例有叔丁氧羰基(Boc)，節(jié)氧基羰基(Cbz)，和9-荷基甲氧羰基(Fmoc)。如下表所示，式6中間體的一些實(shí)例有可商購(gòu)的?？梢匀缭诤笠欢温渲兴觯苽涫?中間體的進(jìn)一步實(shí)例?；衔锩Q(chēng)供應(yīng)商(3R)-l-(9-芴基甲氧羰基)-3-哌啶羧酸FlukaChemicalCorp.，Milwaukee,WI(3R)-l-(叔丁氧羰基"-哌啶羧酸FlukaChemicalCorp.，Milwaukee,WI(3S)-l-(叔丁氧羰基)-3-哌啶羧酸DigitalSpecialtyChemicals,Dublin,NHl-(9-芴基甲氧羰基)-3-哌啶羧酸FlukaChemicalCorp,，Milwaukee,WI1-(叔丁氧羰基)-3-哌啶羧酸AldrichChemicalCompany,Milwaukee,WIl-[(芐氧基)羰基]-3-哌啶羧酸Maybridgeplc，Tintagel，Cornwall,UK在堿(其可以是有機(jī)的(例如，三乙胺)或無(wú)機(jī)的(例如，氫氧化鈉，碳酸鈉或碳酸鉀，或碳酸氫鈉))存在下，在惰性溶劑如水或二噁烷或四氫呋喃中，或在惰性溶劑的混合物如水和丙酮，水和二噁烷，或水和四氫呋喃的混合物中，使式2的化合物與垸氧羰基化試劑如二碳酸二叔丁酯，2-(叔丁氧羰氧基亞氨基)-2-苯基乙腈，氯甲酸芐酯，9-芴基甲基五氟苯基碳酸酯，N-(9-芴基甲氧羰氧基)琥珀酰亞胺等反應(yīng)，可以制備式6的中間體。該反應(yīng)合宜地在約0。C和約室溫之間的溫度，優(yōu)選在約室溫進(jìn)行。在式6的中間體對(duì)于堿性條件不穩(wěn)定的情況下，如在PG表示Fmoc(9-芴基甲氧羰基)的式6化合物的情況下，應(yīng)當(dāng)小心的是，此中間體在嘗試制備它的過(guò)程中不暴露于強(qiáng)堿性條件。對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易明白的是，保護(hù)基團(tuán)的選擇取決于目標(biāo)化合物1的性質(zhì)，從而例如，在NR1R2部分中存在的官能團(tuán)與用來(lái)在式7化合物轉(zhuǎn)化為式8化合物中實(shí)現(xiàn)保護(hù)基團(tuán)的去除的條件相容。由于對(duì)于保護(hù)基團(tuán)PG以及脫保護(hù)的補(bǔ)充方法存在大量不同的選擇，對(duì)于根據(jù)方案2合成本發(fā)明的任何化合物，選擇保護(hù)基團(tuán)沒(méi)有困難。根據(jù)方案2的式6的羧酸與式5的胺的偶合可以使用對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員周知的方法進(jìn)行。例如，在如果必要的其許多實(shí)例在肽化學(xué)中本身是周知的偶合劑存在下，通過(guò)式6的羧酸或其適宜的衍生物如活化酯與式5的胺或它們相應(yīng)的酸加成鹽(例如，鹽酸鹽)反應(yīng)，可以進(jìn)行此轉(zhuǎn)化。通過(guò)在適宜的堿如二異丙基乙胺，偶合劑如0-(苯并三唑-l-基)-l，l,3,3-四甲基脲鐵六氟磷酸鹽存在下，并且在提高反應(yīng)速率的物質(zhì)如1-羥基苯并三唑或l-羥基-7-氮雜苯并三唑的任選另外存在下，在惰性溶劑如氯代烴(例如，二氯甲烷)或N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在約0'C和約室溫之間的溫度，優(yōu)選在約室溫，用式5胺的鹽酸鹽處理式6的羧酸，合宜地進(jìn)行該反應(yīng)。備選地，通過(guò)將式6的羧酸轉(zhuǎn)變成活化酯衍生物如N-羥基琥珀酰亞胺酯，隨后將其與式5的胺或相應(yīng)的酸加成鹽反應(yīng)，可以進(jìn)行該反應(yīng)。可以在偶合劑如N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺存在下，在惰性溶劑如四氫呋喃中，在約0'C和約室溫之間的溫度，使式6的羧酸與N-羥基琥珀酰亞胺反應(yīng)，來(lái)進(jìn)行此反應(yīng)序列。然后，在堿如有機(jī)堿(例如，三乙胺或二異丙基乙胺等)，在適宜的惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，在約室溫，用式5的胺或相應(yīng)的酸加成鹽處理得到的N-羥基琥珀酰亞胺酯。.根據(jù)合成化學(xué)和肽化學(xué)領(lǐng)域中周知的程序，進(jìn)行在式7化合物轉(zhuǎn)化為式8的胺中保護(hù)基團(tuán)的除去，并且所述的程序取決于保護(hù)基團(tuán)PG的性質(zhì)。適宜程序的許多實(shí)例列于"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"[Greene，T.W.和Wuts，RG.M.，2ndEdition,JohnWiley&Sons,N.Y.1991]中。例如，在保護(hù)基團(tuán)為Fmoc(9-芴基甲氧羰基)的情況下，通過(guò)在惰性溶劑如N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲垸中，在約室溫，用有機(jī)堿(如哌啶，嗎啉，或乙醇胺)處理式7化合物，可以合宜地除去該基團(tuán)。在保護(hù)基團(tuán)為節(jié)氧基羰基(Cbz)的情況下，在氫解的條件下，例如在貴金屬催化劑如碳載鈀或鈀黑存在下，在惰性溶劑(例如，醇如乙醇)存在下，在約室溫并且在大氣壓下，或如果需要在升高的壓力(如50PSI的氫)下，通過(guò)氫化，可以除去該基團(tuán)。作為進(jìn)一步的實(shí)例，在保護(hù)基團(tuán)為叔丁氧羰基(Boc)的情況下，通過(guò)在惰性溶劑中，用酸(有機(jī)的或無(wú)機(jī)的)處理式7化合物，可以除去該基團(tuán)。例如，可以通過(guò)在二氯甲烷中，在約室溫，用三氟乙酸處理式7化合物，來(lái)除去Boc基團(tuán)，或者可以通過(guò)在醇溶劑(例如，甲醇或乙醇)或醚(例如，二噁烷)或乙酸乙酯中，也在約室溫，用鹽酸處理式7化合物，來(lái)除去它。通過(guò)用式3的磺酰化試劑的磺?；?，將式8的化合物合宜地轉(zhuǎn)化為本發(fā)明式1的化合物?？梢酝ㄟ^(guò)在惰性溶劑如鹵代烴(如二氯甲垸)或醚(如四氫呋喃或二噁烷)或酯溶劑如乙酸乙酯中，使式8的化合物與式3的磺酰氯反應(yīng)，來(lái)、進(jìn)行該反應(yīng)。該反應(yīng)合宜地在有機(jī)堿(如三乙胺或二異丙基乙胺)或無(wú)機(jī)堿(如氫氧化鈉或碳酸鈉)存在下進(jìn)行。在使用無(wú)機(jī)堿時(shí)，該反應(yīng)合宜地在水的額外存在下進(jìn)行，并且該共溶劑應(yīng)當(dāng)對(duì)堿性水溶液是穩(wěn)定的。該反應(yīng)可以在約O'C和約室溫之間的溫度，優(yōu)選在約室溫進(jìn)行。式3的許多磺酰氯是可商購(gòu)的，或可以根據(jù)如上所述的許多不同的方法合成。在使用式5的樹(shù)脂結(jié)合的胺的情況下，對(duì)于將式1的樹(shù)脂結(jié)合的化合物轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物，需要額外的步驟；g卩，必須將本發(fā)明的化合物與樹(shù)脂解離。這可以使用任何常規(guī)的條件進(jìn)行，這些條件中的許多對(duì)于固相有機(jī)合成領(lǐng)域中的技術(shù)人員是已知的，并且該條件取決于將產(chǎn)物連接到固體載體上的接頭的性質(zhì)。例如，在使用FMBP樹(shù)脂的條件下，通過(guò)在惰性溶劑如二氯甲垸中，在室溫，用有機(jī)酸，優(yōu)選用三氟乙酸處理式1的樹(shù)脂結(jié)合的化合物，合宜地進(jìn)行該解離。根據(jù)方案3制備本發(fā)明的化合物方案3還可以根據(jù)方案3制備本發(fā)明的式1化合物，方案3不同于方案1之處在于，存在序列中的額外兩個(gè)步驟-保護(hù)步驟和脫保護(hù)步驟。在此方法中，保護(hù)式2化合物的羧基，得到式9的化合物，其中R3表示保護(hù)基團(tuán)，如下面所述，保護(hù)基團(tuán)的許多適宜實(shí)例對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的。然后，將式9化合物轉(zhuǎn)化為式10的磺酰胺，然后解離保護(hù)基團(tuán)，得到式4的羧酸，然后該化合物與式5的胺偶合，得到式l的化合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，方案3提供用于在固相通過(guò)使用聚合物承載的&基團(tuán)進(jìn)行磺?；磻?yīng)(式9化合物轉(zhuǎn)化為式10化合物)的可能性。許多保護(hù)基團(tuán)對(duì)于有機(jī)合成領(lǐng)域中的技術(shù)人員是已知的。例如，幾種適宜的保護(hù)基團(tuán)列舉于"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"[Greene,T.W.和Wuts，P.G.M.，2ndEdition,JohnWiley&Sons,N.Y.1991]中。優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)是與用來(lái)制備本發(fā)明化合物的反應(yīng)條件相容的那些保護(hù)基團(tuán)。這樣的保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例有低級(jí)垸基直鏈或支鏈酯(例如，甲氧基(R3=OCH3)，乙氧基(R3=OCH2CH3)，或叔丁氧基(R3-OC(CH3)3)酯)，或芐基酯(R,OCH2C6Hs)，或在固相合成中通常使用的樹(shù)脂(例如，Wang樹(shù)脂或Rink樹(shù)脂)，并且這些可以由任何常規(guī)的方法進(jìn)行。例如，它們可以由相應(yīng)的式2的羧酸，通過(guò)任何酯化反應(yīng)來(lái)制備，它們中的許多對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是周知的。例如，其中R3表示甲氧基的式9化合物可以由式2化合物，通過(guò)用重氮甲烷的醚溶液處理來(lái)制備。該反應(yīng)合宜地在惰性溶劑如醚(例如，二乙醚或四氫呋喃)或醇(例如，甲醇)中，在約0。C和約室溫之間的溫度，優(yōu)選在約0'C進(jìn)行。在R3表示W(wǎng)ang樹(shù)脂的情況下，通過(guò)在偶合劑(如二異丙基碳二亞胺)存在下，并且在催化量的N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，在惰性溶劑如N,N-二甲基甲酰胺中，在約室溫，用式2化合物處理該樹(shù)脂，而合宜地制備式9的化合物?？梢酝ㄟ^(guò)在惰性溶劑如鹵代烴(如二氯甲垸)或醚(如四氫呋喃或二噁烷)或酯溶劑如乙酸乙酯中，使式9的化合物與式3的磺酰氯反應(yīng)，來(lái)進(jìn)行該磺?；磻?yīng)。該反應(yīng)合宜地在有機(jī)堿(如三乙胺或二異丙基乙胺)或無(wú)機(jī)堿(如氫氧化鈉或碳酸鈉)存在下進(jìn)行。在使用無(wú)機(jī)堿時(shí)，該反應(yīng)合宜地在水的額外存在下進(jìn)行，并且該共溶劑和保護(hù)基團(tuán)應(yīng)當(dāng)對(duì)堿性水溶液是穩(wěn)定的。該反應(yīng)可以在約0'C和約室溫之間的溫度，優(yōu)選在約室溫進(jìn)行。式3的許多磺酰氯是可商購(gòu)的，或可以根據(jù)如上所述的許多不同的方法合成。為了從式10化合物除去保護(hù)基團(tuán)以得到式4的羧酸，可以采用任何常規(guī)的方式。例如，在R3表示未支化的低級(jí)垸氧基(例如，甲氧基)的情況下，可以通過(guò)在適宜的溶劑如四氫呋喃、甲醇和水的混合物中，用堿金屬氫氧化物如氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰，優(yōu)選氫氧化鋰處理式10化合物，來(lái)進(jìn)行該反應(yīng)。該反應(yīng)合宜地在約0，C和約室溫之間的溫度，優(yōu)選在約室溫進(jìn)行。在R3表示W(wǎng)ang樹(shù)脂或Rink樹(shù)脂的情況下，可以在二氯甲垸中，在約室溫，使用三氟乙酸來(lái)進(jìn)行該解離?？梢匀缟纤?，使用對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員周知的方法進(jìn)行根據(jù)方案3的式4的羧酸與式5的胺的偶合，得到本發(fā)明式l的化合物。例如，在如果必要的其許多實(shí)例在肽化學(xué)中本身是周知的偶合劑存在下，通過(guò)式4的羧酸或其適宜的衍生物如活化酯與式5的胺或它們相應(yīng)的酸加成鹽(例如，鹽酸鹽)反應(yīng)，可以進(jìn)行此轉(zhuǎn)化。通過(guò)在適宜的堿如二異丙基乙胺，偶合劑如0-(苯并三唑-l-基)-l,l，3,3-四甲基脲鐺六氟磷酸鹽存在下，并且在提高反應(yīng)速率的物質(zhì)如如1-羥基苯并三唑或l-羥基-7-氮雜苯并三唑的任選另外存在下，在惰性溶劑如氯代烴(例如，二氯甲烷)或N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在約0。C和約室溫之間的溫度，優(yōu)選在約室溫，用式5胺的鹽酸鹽處理式4的羧酸，合宜地進(jìn)行該反應(yīng)。備選地，通過(guò)將式4的羧酸轉(zhuǎn)變成活化酯衍生物如N-羥基琥珀酰亞胺酯，隨后將其與式5的胺或相應(yīng)的酸加成鹽反應(yīng)，可以進(jìn)行該反應(yīng)?？梢栽谂己蟿┤鏝，N'-二環(huán)己基碳二亞胺存在下，在惰性溶劑如四氫呋喃中，在約0'C和約室溫之間的溫度，使式4的羧酸與N-羥基琥珀酰亞胺反應(yīng)，來(lái)進(jìn)行此反應(yīng)序列。然后，在堿如有機(jī)堿(例如，三乙胺或二異丙基乙胺等)，在適宜的惰性溶劑如N,N-二甲基甲酰胺，在約室溫，用式5的胺或相應(yīng)的酸加成鹽處理得到的N-羥基琥珀酰亞胺酯。外消旋或旋光純的式2的3-哌啶甲酸的來(lái)源外消旋3-哌啶甲酸商購(gòu)自供應(yīng)商如AldrichChemicalCompany,Inc.，Milwaukee,WI;TCIAmerica,Portland,OR;禾口LancasterSynthesisLtd.，Lancashire,UK。旋光純的3-哌啶甲酸也是可商購(gòu)勝。例如，(R)-(-)-哌啶甲酸和(S)-(+)-3-哌啶甲酸都獲自下列供應(yīng)商■AldrichChemicalCompany，Inc.,Milwaukee,WI■DigitalSpecialtyChemicals，Dublin,NH■TCIJapan,Tokyo,Japan■YamakawaChemicalIndustryCo.,Ltd.,Tokyo,Japan.此外，3-哌啶甲酸的單獨(dú)對(duì)映異構(gòu)體可以由手性色譜(參見(jiàn)J.S.Valsborg禾卩C.Foged，J丄"6e〃edCow/<i.Wa^o/^orw.1997，39,401)或通過(guò)拆分來(lái)制備。下列出版物描述了通過(guò)拆分")-(-)-3-哌啶甲酸和(8)-(+)-3-哌啶甲酸或它們的酸加成鹽的制備方法■M.Akkerman等，7ecwe//Trav.On.w./^w-Sw1951，70，899■P.Magnus和L.S.Thurston/CVg.C7^附.1991，56，1166■X.Zheng等，C/n>a///>1995，7，90■S.Schleich和G.Helmchen，￡wrOg.C/zew.1999，2515■Chung,Y.J.等，Ozem.Soc.2000，"2，3995■S.H.Gellman和B.R.Huck，US6,710,186■E.D.Moher等，WO2002068391■K.A.Ismail和S.C.Bergmaier,五w:JMedC/zem.2002，37，469式3的磺酰氯的來(lái)源式3的磺酰氯是可以購(gòu)買(mǎi)的，或者如下所列出的，它們可以使用有機(jī)合成領(lǐng)域周知的大量各種不同的合成程序中的一種來(lái)制備。磺酰氯的合成途徑通常是互補(bǔ)的，并且提供在芳基環(huán)系統(tǒng)中具有許多不同取代模式的磺酰氯的通路。超過(guò)100種式3的磺酰氯可商購(gòu)自供應(yīng)商如AldrichChemicalCompany,Inc.(Milwaukee,WI)，LancasterSynthesisLtd.(Lancashire,UK)，TCIAmerica(Portland,OR)和Maybridgepic(Tintagel，Cornwall,UK)。為了舉例說(shuō)明的目的，大量可商購(gòu)的磺酰氯示于下表中。通過(guò)査閱AvailableChemicalsDirectory(MDLInformationSystems,SanLeandro，CA)或SciFinder(ChemicalAbstractsService,Columbus,OH)，可以發(fā)現(xiàn)許多其它的實(shí)例。<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>通過(guò)如下面所列出的，在有機(jī)合成領(lǐng)域中周知的反應(yīng)，也可以制備式3的磺酰氯。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>方案4例如，式3的磺酰氯可以由式11的磺酸如方案4中所示制備。式ll的芳基磺酸或其鹽的氯化可以合宜地通過(guò)在催化量的N，N-二甲基甲酰胺的任選額外存在下，在取決于氯化劑反應(yīng)性的約0'C和約8(TC之間的溫度，將其用氯化劑如亞硫酰氯或磷酰氯或五氯化磷處理來(lái)進(jìn)行。此反應(yīng)的許多實(shí)例在文獻(xiàn)中是已知的，如在下表中列出的那些實(shí)例。異喹啉-5-磺酰氯A.Morikawa等，j:MedCTzem.1989，2-乙氧羰基-苯磺酰氯X.Baucherel等、WO20021008104-正丁氧基苯磺酰氯V.RSandanayaka等，US2002/0099035苯并噻唑-6-磺酰氯S.A.Kunda等，US6,140,5055-二甲基氨基-2-甲基-苯磺酰氯C.WuJOzew.1998，W，2348CIS03H0、、，CIAr—H■--^,SAr、、0123方案5式3的磺酰氯可以如方案5中所示，通過(guò)式12的芳族化合物的親電子芳族取代來(lái)制備。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員己知的，此方法適宜于制備具有特定取代模式的芳基磺酰氯，例如，在苯環(huán)中對(duì)于磺?；胛恢脼猷徫换?qū)ξ淮嬖卩?對(duì)直接取代基的情況。通過(guò)在沒(méi)有溶劑存在下用氯磺酸處理式12的芳族化合物，然后將混合物在約7(TC和約IO(TC之間的溫度加熱，合宜地進(jìn)行該反應(yīng)。此反應(yīng)的許多實(shí)例在文獻(xiàn)中是己知的，如在下表中列出的那些實(shí)例。5-乙?；?3-噻吩磺酰氯A.Arduini等，7^ra/ze(iraw丄e仏2003，"，57553-溴-5-異丁基-噻吩-2-磺酰氯V.Derdau等JOg,C/zem.2003,6S，51682-氯-4-乙基-噻唑-5-磺酰氯R.Wischnat等、WO030025464-(l,3-二氫-l,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-苯磺酰氯L.M.Lima等，Me<i.CTzem.2002，/0，30672,3-二氫-6-甲氧基-lH-茚-5-磺酰氯M.A.Aboud-GharbiaUS4,857,6445-(l,l-二甲基乙基)-2-甲基-苯磺酰Y.ChristidisUS4,948,8274-氟-2-甲基-苯磺酰氯M.Pal等，《/MedC&m.2003，46，3975i-甲基-lH-吡唑-4-磺酰氯P.J.Dollings等，US6，103，708[4-(氯磺?；?苯基]-氨基甲酸，甲酯B.P.ClarkUS6,482,8241,2,3，4-四氫-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶磺酰氯V.V.Makarov等，RU2,204,555(ChemicalAbstractsCAN140:93843)133方案6式3的磺酰氯還可以由式13的苯胺，通過(guò)如方案6中所示的重氮化/磺?；磻?yīng)序列來(lái)制備。通過(guò)在無(wú)機(jī)酸如鹽酸或硫酸存在下，在低于10°C的溫度，優(yōu)選約0。C，用堿金屬亞硝酸鹽如亞硝酸鈉處理在水溶液中的式13的苯胺或其酸加成鹽(如鹽酸鹽)，合宜地進(jìn)行重氮化反應(yīng)。通過(guò)使用有機(jī)合成領(lǐng)域中己知的各種試劑和條件，可以將如此得到的重氮鹽直接轉(zhuǎn)化為磺酰氯。根據(jù)P.J.Hogan的程序(US6,531,605)，適宜的試劑的實(shí)例包括在乙酸/水中的二氧化硫和氯化亞銅(i)或氯化銅(n)，或在水中的亞硫酰氯和氯化亞銅(I)或氯化銅(II)。例如，磺?；磻?yīng)可以通過(guò)在適宜的惰性溶劑如冰醋酸中，在約0"C，將如上所述制備的重氮鹽的溶液加入到二氧化硫和氯化銅(II)的混合物中來(lái)進(jìn)行。此反應(yīng)的許多實(shí)例在文獻(xiàn)中是已知的，如在下表中列出的那些實(shí)例。4-甲基-苯磺酰氯N.Ikemoto等，T"raW函2003，59，13173,4,5-三甲氧基-苯磺酰氯C.Binisti等，/Med.CTz價(jià).2001，36，8092-氟-6-三氟甲基-苯磺酰氯M.A.Gonzalez禾BE.W.OtterbacherUS6,433,1692-甲氧基-吡啶-5-磺酰氯S.L.Gwaltney等，MedC/zew.2001，W，8713-硝基-苯磺酰氯M.Meier和R.WagnerUS5，436,3704-節(jié)氧基-2-硝基-苯磺酰氯R.J.Chemey等，/MedCTem.2003，46，18114-乙?；?苯磺酰氯A.S.Wagman等，J!Og.CTzem.2000，65，9103143方案7式3的磺酰氯也可以由式14的芳基芐基硫醚，通過(guò)如方案7中所示的氧化性氯化反應(yīng)制備。通過(guò)在適宜的溶劑如乙酸和水的混合物中，在約室溫的溫度，將氯氣鼓泡入式14的芳基芐基硫醚的溶液或懸浮液中，合宜地進(jìn)行該反應(yīng)。<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>3方案8式3的磺酰氯也可以如方案8中所示，由式15的芳基溴，通過(guò)金屬-鹵素交換，然后使有機(jī)金屬中間體與二氧化硫反應(yīng)得到芳基磺酸鹽，接著與硫酰氯反應(yīng)得到芳基磺酰氯來(lái)制備?？梢酝ㄟ^(guò)在四甲基乙二胺(TMEDA)的任選額外存在下，在適宜的惰性溶劑如四氫呋喃(THF)或二乙醚中，在低溫(例如，約-78。C)，用有機(jī)金屬試劑如正丁基鋰或優(yōu)選仲丁基鋰處理芳基溴，以得到芳基鋰中間體，來(lái)進(jìn)行該反應(yīng)。然后將芳基鋰中間體在沒(méi)有分離的條件下與二氧化硫和溶劑如二乙醚的混合物，也在低溫如約-78。C和約-6(TC之間反應(yīng)。然后，可以將得到的芳基磺酸鹽也在沒(méi)有分離中間體的情況下，通過(guò)在約0"C的溫度用硫酰氯處理而轉(zhuǎn)化為芳基磺酰氯。此反應(yīng)的許多實(shí)例在文獻(xiàn)中是己知的，如在下表中列出的那些實(shí)例。2-芐氧基-5-甲基-苯磺酰氯G.Papageorgiou等，7^ra/ze(iraw1999，55,2J7[2，2']并噻吩基-5-磺酰氯M.F.Chan等，S/oorg.Mec.C7亂1998，6，23012'-甲氧基-聯(lián)苯-4-磺酰氯W.R.Ewing等，J.AfedOzem.1999，仏35574-(2-苯基-2H-四唑-5-基)-苯磺酰氯Y.Tamura等，JCTzem.1998，仏6403-(2-對(duì)甲苯基-乙烯基)-噻吩-2-磺酰氯B.Raju等，S/oorg.CAem.iLe〃.1997，7，9393-三氟甲基-苯磺酰氯T.Hamada禾口O.Yonemitsu^"/ze^1986，852Ar—SH16o、、"方案9式3的磺酰氯可以由式16的芳基硫醇，通過(guò)如方案9中所示的使用氯氣的氧化來(lái)制備。例如，在約0'C的溫度，可以通過(guò)用氯在惰性溶劑如冰醋酸中的溶液處理式16的芳基硫醇來(lái)進(jìn)行該反應(yīng)。例如，4-(111-四唑-1-基)苯基]磺酰氯可以通過(guò)使用此程序，由己知的苯硫酚4-(lH-四唑-l-基)-苯硫醇(W.V.Curran等，US3,932，440)來(lái)制備。此反應(yīng)的幾個(gè)實(shí)例在文獻(xiàn)中是己知的，如在下表中列出的那些實(shí)例。2-苯并噻唑磺酰氯E.Vedejs等，《/Og.Oem.2000，65，23095-(氯磺酰基)-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸，乙酯F.S腿ki等，JP06056792ChemicalAbstractsCAN122:315735-氨基-lH-l，2,4-三唑-3-磺酰氯R.B.ShankarUS4,937,3502-甲基-苯磺酰氯G.E.L印oneUS4,454,135方案10式3的磺酰氯可以由式17的酚，通過(guò)方案10中列出的一系列反應(yīng)來(lái)制備。在惰性溶劑中，在堿存在下，通過(guò)與N，N'-二院基硫代氨基甲酰氯反應(yīng)，式17的酚可以轉(zhuǎn)化為式18的O-芳基-N，N'-二垸基硫代氨基甲酸酯。得到的式18的O-芳基-N，N'-二垸基硫代氨基甲酸酯可以通過(guò)在高溫如在約25(TC加熱純物質(zhì)而重排為式19的S-芳基-N，N'-二垸基硫代氨基甲酸酯。然后，可以將式19的S-芳基-N,N'-二烷基硫代氨基甲酸酯通過(guò)在適宜的惰性溶劑如甲酸和水的混合物中，在約0。C的溫度，使用氯的氧化，而轉(zhuǎn)化為式3的磺酰氯。此方法用于制備磺酰氯的應(yīng)用實(shí)例可以參見(jiàn)V.Percec等，《/■Og.CTzew.2001，66，2104。式5的胺的來(lái)源式5的胺是可以購(gòu)買(mǎi)的，或者如下所列出的，它們可以使用有機(jī)合成領(lǐng)域周知的大量各種不同的合成程序中的一種來(lái)制備。幾千種式5的胺可商購(gòu)自供應(yīng)商如AldrichChemicalCompany,Inc.(Milwaukee,WI)，LancasterSynthesisLtd.(Lancashire,UK)，TCIAmerica(Portland,OR)和Maybridgepic(Tintagel,Cornwall,UK)。胺的其它實(shí)例可以發(fā)現(xiàn)于AvailableChemicalsDirectory(MDLInformationSystems,SanLeandro，CA咸SciFincter(ChemicalAbstractsService，Columbus,OH)。式5的胺也可以通過(guò)在有機(jī)合成領(lǐng)域中周知的反應(yīng)來(lái)制備，如在"ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations"[R.C.Larock，VCHPublishers,Inc.,N.Y.1989，pages385-438]禾口在"AdvancedOrganicChemistry"[J.March，3rdEdition，WileyInterscience，NY，1985]中列出的那些反應(yīng)。式5的樹(shù)脂結(jié)合的胺(其中R2表示可以連接胺的樹(shù)脂)可以通過(guò)固相有機(jī)合成領(lǐng)域中普通技術(shù)人員熟悉的反應(yīng)來(lái)制備。例如，式5的胺(其中R2表示FMPB樹(shù)脂)可以根據(jù)方案11，通過(guò)在還原劑如三乙酰氧基氫硼化鈉存在下，在惰性溶劑如鹵代烴(如1,2-二氯乙烷)中，在室溫，用式21的伯胺處理FMPB樹(shù)脂(20)來(lái)制備。FMPB+R，NH2-FMPB—20215(R2=FMPB)方案11可以由已知方法制備的胺的一些實(shí)例示于下表中四氫-N-甲基-3-噻吩胺，1,1-二氧化物B.LoevJOg.C/ze附.1961，26，4394四氫-3-噻吩胺，l，l-二氧化物ThomasP.Johnston等，《/Met/.C7zem.1971，W，6002-環(huán)己-l-烯基-乙胺R.S.Coleman禾口J.A.Shah5y涵&s^1999，1399N-[(4-氟苯基)甲基]-苯乙胺，鹽酸鹽S.CasadioC7n'mz'coFwmacew"co1978，K777，P83-9ChemicalAbstractsCAN90:161853-異丙氧基丙基胺J.C.LittleUS3,372,195橋-降冰片基胺R.F.Borch等，JC7zem.<Soc.1971，93，2897N-環(huán)丙基-N-(2-噻吩基甲基)-胺N.R.EastonDE1,568,438雙-(2-甲氧基-乙基)-胺MonsantoChm.Co.US2,876,243此外，一系列的氨基甲基吡唑可以使用Borch等所述的還原性胺化程序(R.F.Borch等，J!^m.C/zem.5bc.1971，W，2897)，由如下表中所示的可商購(gòu)吡唑-甲醛開(kāi)始來(lái)制備<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>金剛烷胺的通用合成式5的胺(其中R,表示氫，并且R2表示未取代或取代的金剛烷)是可商購(gòu)的，或可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員周知的方法制備?？缮藤?gòu)的金剛烷-l-基-胺的實(shí)例示于下表中<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>不可商購(gòu)的式5的胺(其中R,表示氫，并且R2表示未取代的或取代的金剛烷)可以使用文獻(xiàn)中已知的大量不同的反應(yīng)來(lái)制備。例如，2-金剛烷胺衍生物可以由相應(yīng)的金剛烷-2-酮，通過(guò)將酮轉(zhuǎn)化為肟，接著還原為胺來(lái)制備。這些反應(yīng)可以使用K.Banert等，C/zem.Be廣1986，7/9，3826-3841中所述的程序來(lái)進(jìn)行。2-金剛烷胺也可以如在D.Lenoir等，JC&肌1971，3(5，1821-1826中所述的，由4-垸基-4-原金剛垸醇，通過(guò)在硫酸存在下，與乙腈的里特(Ritter)反應(yīng)得到乙酰胺，然后將其水得到解2-金剛烷胺來(lái)制備。金剛烷胺可以由相應(yīng)的1-金剛烷-羧酰胺類(lèi)，使用霍夫曼重排或類(lèi)似的反應(yīng)來(lái)制備。進(jìn)行此反應(yīng)的各種條件在本領(lǐng)域中是已知的，并且存在公開(kāi)將此反應(yīng)用于制備1-金剛烷胺的大量出版物。在這些中，有在R.M.Moriarty等，Commw".1988，/《，1179和G.Loudon等，/(>g.C/2em.1984，邦，4272-4276中所述的多價(jià)(hypervalent)碘-介導(dǎo)的霍夫曼重排，和在G.L.Anderson等，汍Comm,.1988，7S，1967中報(bào)道的次氯酸鹽介導(dǎo)的反應(yīng)。1-金剛烷胺還可以使用里特反應(yīng)，由相應(yīng)的1-金剛垸醇開(kāi)始，并且在酸性條件下用氯-乙腈處理，接著水解酰胺來(lái)制備。使用這樣的方法制備1-金剛烷胺已經(jīng)由A.Jirgensons等描述于5^"Ae^2000，1709-1712中。備選地，1-金剛烷胺可以由相應(yīng)的1-溴-金剛烷，或使用類(lèi)似于里特的條件，接著水解(參見(jiàn)，K.Gerzon等，《/.C/zem.1963，6，760-763或O.Cervinka等，CW/ec,.Czec/zCo/www".1974，J9，1592-1588)，或通過(guò)1-溴-金剛烷與乙酰胺反應(yīng)，接著水解(參見(jiàn)，K.Gerzon等，/MedC&m.1967，川，603-606來(lái)制備)?？梢酝ㄟ^(guò)使用溴/三苯膦溴化羥基-金剛烷或由金剛烷使用溴來(lái)容易地制備l-溴-金剛垸(參見(jiàn)，J.G.Henkel等，JMW.C/2，.1982,25，51-56)。1-金剛垸胺還可以由相應(yīng)的l-金剛烷醇，通過(guò)在酸性條件下用疊氮化物置換羥基，接著還原疊氮化物來(lái)制備(參見(jiàn)，T.Sasaki等，JOg.Oew.1977，42，3741-3743)。在本發(fā)明方法的實(shí)踐中，可以將有效量的本發(fā)明化合物中的任何一種或任何本發(fā)明化合物或其藥用鹽的組合通過(guò)本領(lǐng)域中已知的任何通常和可接受的方法單獨(dú)或組合地給藥。因此，可以將化合物或組合物通過(guò)以下方式給藥口服(例如，口腔)，舌下，腸胃外(例如，肌肉內(nèi)，靜脈內(nèi)，或皮下)，直腸(例如，由栓劑或洗液)，透皮(例如，皮膚電穿孔)或由吸入(例如，由氣霧劑)，并且以固體、液體或氣體劑量形式，包括片劑和混懸劑。給藥可以以連續(xù)治療的單一單位劑量或以單一劑量治療隨意地進(jìn)行。治療組合物還可以是結(jié)合有親脂性鹽如pamoic酸的油乳劑或分散劑形式，或用于皮下或肌肉內(nèi)給藥的可生物降解持續(xù)釋放組合物形式。由此，用于制備組合物的可用藥物載體可以是固體、液體或氣體；因此，組合物可以采取的形式有片劑、丸劑、膠囊劑、栓劑、粉劑、腸衣或其它保護(hù)的制劑(如結(jié)合在離子交換樹(shù)脂上或封裝在脂質(zhì)-蛋白泡囊中)、持續(xù)釋放制劑、溶液劑、混懸劑、酏劑、氣霧劑等。載體可以選自各種油，包括以下的那些油石油、動(dòng)物、植物或合成源，例如花生油、豆油、礦物油、芝麻油等。水，鹽水，右旋糖水溶液和二元醇是優(yōu)選的液體載體，特別是(在與血液等滲時(shí))用于注射的溶液。例如，用于靜脈給藥的制劑包括一種或多種活性成分的無(wú)菌水溶液，其是通過(guò)將一種或多種固體活性成分溶解于水中制備水溶液，然后使該溶液無(wú)菌而制備的。適宜的藥物賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、二氧化硅、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氯化鈉、無(wú)水脫脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。該組合物可以添加常規(guī)的藥物添加劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)或乳化劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑等。適宜的藥物載體和它們的制劑由E.W.Martin描述于Remington'sPharmaceuticalSciences中。這些組合物在任何情況下都含有有效量的活性化合物以及適宜的載體，以制備用于給接受者適宜給藥的適宜劑量形式。本發(fā)明化合物的劑量取決于大量因素，如給藥的方式、患者的年齡和體重、被治療的患者的癥狀等，并且最終將由主治醫(yī)生或獸醫(yī)決定。如由主治醫(yī)生或獸醫(yī)確定的活性化合物的這種量在本文和權(quán)利要求書(shū)中稱(chēng)作"有效量"。例如，本發(fā)明化合物的劑量典型地在約10至約1000mg/天的范圍內(nèi)。現(xiàn)在，本發(fā)明將在下面的實(shí)施例中進(jìn)一步描述，所述的實(shí)施例只是舉例說(shuō)明性的，并且不限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例第I部分優(yōu)選的中間體除非在實(shí)驗(yàn)說(shuō)明中另外指出，下列試劑獲自在表中列出的銷(xiāo)售商。<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>原料供應(yīng)商2-(4-氟苯基)乙胺AldrichChemicalCompany，Inc.，Milwaukee,WI六亞甲基亞胺AldrichChemicalCompany，Inc.，Milwaukee,WI六亞甲基亞胺AldrichChemicalCompany，Inc.，Milwaukee,WI1-羥基苯并三唑水合物AcrosOrganicsUSA，MorrisPlains,NJ4-羥基哌啶AldrichChemicalCompany，Inc.，Milwaukee,WI4-羥基-哌啶FlukaChemicalCorp.，Milwaukee,WI異戊胺AldrichChemicalCompany，Inc.，Milwaukee，WI異戊胺AldrichChemicalCompany，Inc.，Milwaukee,WI異丁基胺AldrichChemicalCompany，Inc.，Milwaukee,WI異丙基胺AldrichChemicalCompany，Inc.，Milwaukee，WI4-異丙基-苯磺酰氯AldrichChemicalCompany，Inc.，Milwaukee，WI一水合氫氧化鋰AldrichChemicalCompany，Inc.，Milwaukee,WI4-甲氧基-苯磺酰氯AldrichChemicalCompany，Inc.，Milwaukee,WI2-甲氧基-芐基胺AldrichChemicalCompany，Inc.，Milwaukee，WI2-(甲氧羰基)-苯磺酰氯AlfaAesar，WardHill，MA2-(2-甲氧基苯基)乙胺TCIAmerica,Portland,OR<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>中間體Al:(3R)-l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>步驟1:(3R)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸乙酯在氬氣下，將氯苯磺酰氯(0.25mL，1,8mmol)加入到(R)陽(yáng)(+)-3-哌啶甲酸乙酉旨(獲自AldrichChemicalCompany,Inc.,Milwaukee,WI;250mg，1.6mmol)和三乙胺(0.5mL，3.6mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。加入另一部分二氯甲烷(lOmL)，并且將溶液于室溫?cái)嚢?天。將反應(yīng)混合物用水洗滌，并且將水層用二氯甲垸反萃取。將合并的有機(jī)層用80%飽和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾并且蒸發(fā)，得到(3R)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸乙酯(561mg)，為無(wú)色粘性油，將其直接用于下一步驟。NMR表明，所需要的產(chǎn)物與少量的二氯甲烷一起存在。步驟2:(3R)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌蛇-3-羧酸將1M氫氧化鋰水溶液(3.5mL)加入到(3R)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸乙酯(來(lái)自步驟l;560mg)在四氫呋喃(10mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，蒸發(fā)溶劑，將剩余物用水稀釋?zhuān)⑶覍⑷芤核峄羛H1。將溶液用乙酸乙酯萃取3次，并且將合并的有機(jī)層用80%飽和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾并且蒸發(fā)，得到(3R)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(450mg，92%)，為無(wú)色半固體。中間體A2:(3S)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸157.214211.068331.821303.767(3S)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸是由2-氯苯磺酰氯和(S)-(+)-3-哌啶甲酸乙酯(獲自AldrichChemicalCompany,Inc.,Milwaukee,WI;166mg，l.lmmol)，使用用于制備中間體Al所述的程序制備的。中間體A3:(rac)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶各羧酸157.214211.068331.821303.767(mc)-l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸是由2-氯苯磺酰氯和(rac)-3-哌啶甲酸乙酯，使用用于制備中間體Al所述的程序制備的。中間體A4:(3R)-l-(4-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸ClClCBH1SN02C6H4CI02SC14HiaCIN04SC12H14CIN04S157.214211.068331.821303.767(3R)-l-(4-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸是由4-氯苯磺酰氯和(RH+)-3-哌啶甲酸乙酉旨(獲自AldrichChemicalCompany,Inc,，Milwaukee,WI)，使用用于制備中間體Al所述的程序制備的。中間體A5:(3S)-l-(2，4-二氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸ClClC8H15N02C6H3CI202SC14H17CI2N04SC12H13CI2N04S157-214245,513366.266338.212(3S)-l-(2，4-二氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸是由2,4-二氯苯磺酰氯和(S)-(-)-3-哌啶甲酸乙酉旨(獲自AldrichChemicalCompany,Inc.,Milwaukee,WI)，使用用于制備中間體A1所述的程序制備的。中間體A6:(3S)-l-(4-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(3S)-l-(4-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸是由4-氯苯磺酰氯和(S)-(-)-3-哌啶甲酸乙酯(獲自AldrichChemicalCompany,Inc.,Milwaukee,WI)，使用用于制備中間體Al所述的程序制備的。中間體A7:(3R)-l-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸(3R)-1-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸是由噻吩-2-磺酰氯和(11)-(+)-3-哌啶甲酸乙酉旨(獲自AldrichChemicalCompany,Inc.，Milwaukee,WI;166mg，l.lmmol)，使用用于制備中間體Al所述的程序制備的，其中有如下的改變。將第二等量的來(lái)自不同瓶的噻吩-2-磺酰氯和第二等量的三乙胺加入到反應(yīng)混合物中，因?yàn)橛蒒MR確定磺酰氯已經(jīng)水解。中間體A8:(3S)-l-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸ooCICIC8H15N02C6H4CI02SC14H18CIN04SC12H14CIN04S157.214211.068331-821303.767、CIO:S二OEt3N,CH2CI2s、C8H15N02157.214C4H3CI02S2182.648LiOH,H20,THFC12H17N04S2C10H13NO4S2303402275.347<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>(3S)-l-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸是由噻吩-2-磺酰氯和(S)-(+)-3-哌啶甲酸乙酯(獲自AldrichChemicalCompany,Inc.，Milwaukee,WI;166mg，l.lmmol)，使用用于制備中間體Al所述的程序制備的，其中有如下的改變。將第二等量的來(lái)自不同瓶的噻吩-2-磺酰氯和第二等量的三乙胺加入到反應(yīng)混合物中，因?yàn)橛蒒MR確定li黃酰氯已經(jīng)水解。中間體B1:2-甲基-環(huán)戊基胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>步驟1.2-甲基環(huán)戊酮月虧將2-甲基環(huán)戊酮(11mL，100mmol)，羥基胺鹽酸鹽(17.76g，250mmol),和三乙胺(42.5mL，300mmol)在乙醇(150mL)中的溶液加熱回流過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，并且將剩余物用水稀釋?zhuān)⑶宜峄羛Hl。將混合物用乙酸乙酯萃取3次，并且將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾并且蒸發(fā)，得到2-甲基環(huán)戊酮肟(10g，88%)，為淡黃色油。步驟2.2-甲基-環(huán)戊基胺鹽酸鹽通過(guò)將乙酰氯(2mL)于5。C加入到乙醇(100mL)中，然后移走冷卻浴，并且使溶液于室溫?cái)嚢鑜h而制備HCl的乙醇溶液。將2-甲基環(huán)戊酮月虧(來(lái)自步驟l，550mg)與10%碳載鈀(兩滿調(diào)刀)一起加入到此溶液中。將混合物在大氣壓下氫化過(guò)夜，然后過(guò)濾通過(guò)硅藻土。將硅藻土用乙醇很好地洗滌，并且在真空下除去溶劑。從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到2-甲基-環(huán)戊基胺鹽酸鹽，為褐色固體(330mg，50%)。第II部分優(yōu)選化合物的制備實(shí)施例h(3S)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺C12H14CIN04SC5H13NC17H25CIN203S30376787.166372.917將異戊胺(0.12mL，1.0mmol)加入到(3S)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(中間體Al;248mg，0.8mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(146mg，1.1mmol)、N,N-二甲基氨基吡啶(202mg，1.7mmol)和l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(205mg，l.lmmol)在二氯甲垸(lOmL)中的溶液中。將溶液于室溫?cái)嚢?天，然后用二氯甲烷稀釋?zhuān)?MHC1(20mL)，然后用鹽水(30mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)使用IscoSglOOcRS-40柱，用15-50%乙酸乙酯/己垸洗脫而純化，得到(3S)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺(192mg，64%),為白色固體。質(zhì)譜(ES)MH十-373。實(shí)施例2:(3R)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>(3R)-l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺是由(3R)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(中間體A2)和異戊胺，使用用于制備實(shí)施例1所述的程序制備的。白色固體。收率74%。質(zhì)譜(ES)MH+^373。實(shí)施例3:(rac)-l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-萄-(4-羥基-哌啶-l-基)-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>(3R)-1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺是由(rac)-1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(中間體A3)和4-羥基哌啶，使用用于制備實(shí)施例l所述的程序制備的。白色固體。收率67%。質(zhì)譜(ES)MH+:387。實(shí)施例4:(3R)-l-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺S、C10H13NO4S2275.347C5HN85.150C15H22N203S2342.482(3R)-l-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺是由(3R)-l-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸(中間體A7)和環(huán)戊基胺，使用用于制備實(shí)施例1所述的程序制備的?；野咨腆w。收率73%。質(zhì)譜(ES)MH+:343。實(shí)施例5:(3S)-l-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺0=S=0s人C1DH13N04S2275.347C5HuN85.150C15H22N203S2(3S)-l-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺是由(3S)-l-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸(中間體A8)和環(huán)戊基胺，使用用于制備實(shí)施例1所述的程序制備的?；野咨腆w。收率73%。質(zhì)譜(ES)MH+二343。實(shí)施例6:(3R)-l-(4-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺o=s=o<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>(3R)-l-(4-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺是由(3R)-l-(4-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(中間體A4)和環(huán)戊基胺，使用用于制備實(shí)施例1所述的程序制備的。白色固體。收率80%。質(zhì)譜(ES)MH+:371。實(shí)施例7:(3S)-l-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺C12H14aN04SC5HuNC17H23CIN203S303.76785.150370.901(3S)-l-(4-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺是由(3S)-l-(4-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(中間體A4)和環(huán)戊基胺，使用用于制備實(shí)施例l所述的程序制備的。白色固體。收率69%。質(zhì)譜(ES)MH+=371。實(shí)施例8:(racHl-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-基H八氫-喹啉-l-基)-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>C12H14CIN04SC9H17NC21H29CIN203S303.767139.243424.994(rac)-[l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-基]-(八氫-喹啉-l-基)-甲酮是由(rac)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(中間體A3)和八氫喹啉，使用用于制備實(shí)施例1所述的程序制備的。白色固體。收率87%。質(zhì)譜(ES)MH+二425。實(shí)施例9:(rac)-氮雜環(huán)庚烷-l-基-[l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>(mc)-氮雜環(huán)庚烷-l-基-[l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-基]-甲酮是由(rac)-l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(中間體A3)和六亞甲基亞胺，使用用于制備實(shí)施例1所述的程序制備的。白色固體。收率65%。質(zhì)譜(￡8)1^11+=385。實(shí)施例10:(racHH2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基H4-甲基-哌啶-l-基)-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>(rac)-[l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-基]-(4-甲基-哌啶-l-基)-甲酮是由(mc)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧斷中間體A3)和4-甲基哌啶，使用用于制備實(shí)施例1所述的程序制備的。白色固體。收率77%。質(zhì)譜@8)]^11+=385。實(shí)施例11:(racHl-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-萄^，4-二甲基-哌啶-l-基)-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>(rac)-[l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-基]-(4,4-二甲基-哌啶-l-基)-甲酮是由(rac)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(中間體A3)和4，4-二甲基哌啶(是通過(guò)用氫化鋁鋰還原3，3-二甲基-戊二酰亞胺而制備的；參見(jiàn)，D.Hoch和RKarrerHelv.Chim.Acta1954，37，397)，使用用于制備實(shí)施例1所述的程序制備的。白色固體。收率82%。質(zhì)譜(ES)MH+二399。實(shí)施例12:(3S)-l-(2，4-二氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺338.212EDCH勺NC5H"N85.150405.346(3SH-(2,4-二氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺是由(3S)-l-(2，4-二氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(中間體A5)和環(huán)戊基胺，使用用于制備實(shí)施例1所述的程序制備的。白色固體。收率60%。質(zhì)譜(ES)MH+二405。實(shí)施例13:(3S)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸金剛垸-l-基酰胺O.人OHNO二S二OClEDCIDMAPCH2CI2C12H14CIN04S303.767C10H17N151.254C22H29CIN203S437.005(38)-1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸金剛垸-1-基酰胺是由(38)-1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(中間體A2)和l-金剛垸胺，使用用于制備實(shí)施例1所述的程序制備的。白色固體。收率86%。質(zhì)譜(ES)MH+:437。實(shí)施例14:(38)-(7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基)-[1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-勒-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>(3S)-(7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基)-[l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-甲酮是由(3S)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(中間體A2)和7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚垸鹽酸鹽(TygerScientificInc.，Ewing，NJ)，使用用于制備實(shí)施例l所述的程序制備的。白色固體。收率76%。質(zhì)譜(ES)MH+:383。實(shí)施例15:(3SHl-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基H八氫-喹啉基)-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>(3S)-[l-P-氯-苯磺?；?-哌啶-3-基]-(八氫-喹啉-2-基)-甲酮是由(3S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(中間體A2)和八氫異喹啉，使用用于制備實(shí)施例l所述的程序制備的。白色固體。收率84%。質(zhì)譜(ES)MH+=425。實(shí)施例16:(38)-(4311，838)-^-[1-(2扁氯-苯磺酰基)國(guó)哌啶隱3-基卜(八氫-喹啉-2-C12H，4CIN04SC9H17NC21H29CIN203S303.767139.243424.994(3S)-(4aR,8aS)-rel-[l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-基]-(八氫-喹啉-2-基)-甲酮是由(3S)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(中間體A2)和外消旋-反式-八氧異喹啉(TCIAmerica,Portland,OR),使用用于制備實(shí)施例1所述的程序制備的。白色固體。收率90%。質(zhì)譜(ES)MH+^425。實(shí)施例17:(rac)-[l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-基卜嗎啉-^基-甲酮C12H14C1N04SC4H9NOC16H21CIN204S303.76787.122372,874(rac)-[l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮是由(rac)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(中間體A2)和嗎啉，使用用于制備實(shí)施例1所述的程序制備的。白色泡沫。收率56%。質(zhì)譜(ES)MH+二373。實(shí)施例18:(38)-(11-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基-[(順式)-1，3，33，4，7，73-六氫-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>異口引哚-2-基-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>(3S)-([l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-[(順式)-l,3,3a,4/7,7a-六氫-異吲哚-2-基]-甲酮是由(3S)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(中間體A2)和順式-2,3,3a，4,7，7a-六氫-lH-異吲哚(是由在R,D.Otzenberger等，JOg,CAem.1974，39，319中所述的程序制備的)，使用用于制備實(shí)施例l所述的程序制備的。淡黃色半固體。收率41%。質(zhì)譜(ES)MH+二409。實(shí)施例19:(3S)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-甲基-環(huán)戊基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>(3S)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-甲基-環(huán)戊基)-酰胺是由(3S)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(中間體A2)和2-甲基-環(huán)戊基胺鹽酸鹽(中間體B1)，使用用于制備實(shí)施例l所述的程序制備的。淡白色固體。收率35%。質(zhì)譜(ES)MH+:385。實(shí)施例20至201:使用固相合成制備本發(fā)明的化合物通用程序OHFMPBR單FMPB—NHR,.FMBP步驟l:胺負(fù)載到FMPB樹(shù)脂上將FMPB樹(shù)脂(Calbiochem陽(yáng)NovaBiochemCorp.，SanDiego，CA;4-(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)丁?；鵄M樹(shù)脂，50-100目，負(fù)載0.98mmol/g)負(fù)載至ijIRORIMiniKans(DiscoveryPartnersInternational,SanDiego，CA;85mg樹(shù)脂/罐)中。將與相同胺反應(yīng)的MiniKans在一個(gè)反應(yīng)容器中合并在一起，并且懸浮在1,2-二氯乙垸、三乙酰氧基氫硼化鈉(7叫)和適宜的胺(7eq.)的混合物中，并且使其于室溫反應(yīng)過(guò)夜。在將反應(yīng)溶液從每個(gè)反應(yīng)容器中排出后，將MiniKans用甲醇洗滌兩次，并且用10%(v/v)三乙胺/二氯甲烷洗滌1次。在此階段，將來(lái)自不同反應(yīng)容器(即，與不同的胺反應(yīng)的)全部MiniKans合并在一起，并且相繼用DMF(1次)、甲醇(1次)和二氯甲烷(l次)洗滌，然后用DMF(兩次)，甲醇(兩次)和二氯甲垸(兩次)洗滌。將MiniKans在真空下干燥過(guò)夜。步驟2:樹(shù)脂結(jié)合的胺與Fmoc-3-哌啶甲酸偶合將來(lái)自上一步驟的MiniKans懸浮于二氯甲烷和DMF的50/50混合物中，然后加入N-Fmoc3-哌啶甲酸(Chem-ImpexInternational,Inc,，WOodDale,IL;7叫.)，溴三(卩比咯烷基)(pyrrolydino)轔六氟磷酸鹽(PyBroP;Calbiochem-NovaBiochemCorp.,SanDiego,CA;7eq.)或O-苯并三唑-N,N，N',N'-四甲基-脲鐘-六氟-磷酸鹽(HBTU;AlfaAesar，WardHill，MA;7eq.)和二異丙基乙胺(7eq.)中。將反應(yīng)于室溫進(jìn)行過(guò)夜。在反應(yīng)溶液從反應(yīng)容器中排出之后，將MiniKans如上所述洗滌和干燥。步驟3:封端程序?qū)iniKans懸浮于乙酸酐(3eq.)和二異丙基乙胺(6叫.)的DMF溶液中，并且使其于室溫反應(yīng)2小時(shí)。2小時(shí)之后，將封端溶液排出，并且將MiniKans如上所述洗滌和干燥。步驟4:Fmoc保護(hù)基團(tuán)的去除將MiniKans懸浮在20%(v/v)哌啶/DMF溶液中，并且使其于室溫反應(yīng)2小時(shí)。2小時(shí)之后，將反應(yīng)溶液排出，并且將MiniKans如上所述洗滌和干燥。步驟5:磺?；瘜iniKans在IRORI分類(lèi)器上分類(lèi)，以用于磺?；磻?yīng)。將與相同磺酰氯反應(yīng)的MiniKans在一個(gè)反應(yīng)容器中合并在一起，并且懸浮在二氯甲烷中。然后，加入適宜的磺酰氯(7eq.)和二異丙基乙胺(7叫.)，并且使反應(yīng)在室溫進(jìn)行過(guò)夜。在將反應(yīng)溶液從每個(gè)反應(yīng)容器中排出之后，將MiniKans用二氯甲烷在每個(gè)單個(gè)反應(yīng)容器中洗滌。在此階段，將來(lái)自不同反應(yīng)容器(即，與不同的磺酰氯反應(yīng)的)全部MiniKans合并在一起，并且如上所述洗滌。然后，將MiniKans在真空下干燥過(guò)夜。步驟6:產(chǎn)物與固體載體的解離將MiniKans在IRORI分類(lèi)器上分類(lèi)，以用于解離。終產(chǎn)物與固體載體在IRORI解離工作站上的解離如下將TFA/二氯甲烷(50/50，v/v;3mL)加入至每個(gè)孔中。3小時(shí)之后，將溶液排出并且收集，并且將含有MiniKan的每個(gè)孔用二氯甲烷(3mL)漂洗20分鐘。將漂洗液與來(lái)自解離步驟的溶液合并，并且將合并的溶液在Genevac上蒸發(fā)至干燥。由LC-MS分析產(chǎn)物。如下純化純度低于85%的化合物。HT純化的描述將樣品溶解于甲醇、ACN和DMSO的混合物中，并且使用下列儀器純化Sciex150EXMassSpec，Gilson215收集器，ShimadzuprepHPLC系統(tǒng)，Leap自動(dòng)注射器。將所有化合物使用TFA緩沖液LC/MS，在陽(yáng)離子檢測(cè)中純化溶劑(A)0.05%TFA/H20(B)0.035%TFA/ACN，使用適宜的線性梯度模式，IO分鐘，采用C-18柱，2.0X10cm，以20ml/min洗脫，并且質(zhì)量引導(dǎo)收集。由固相合成，使用下面所示的胺和磺酰氯制備下列化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)磺麟胺名稱(chēng)M+H實(shí)測(cè)值60NNCl2-氯-苯磺酰氯苯乙胺l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸苯乙基-酰胺40761N2-氯-苯磺酰氯噻吩-2-乙胺l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2陽(yáng)基-乙基)-酰胺41362NN/、V"s=00\2-甲氧羰基-苯磺酰氯噻吩-2-乙胺2陽(yáng)[3-(2隱噻吩-2-基-乙基氨基甲?；?-哌啶-l-磺?；鵠-苯甲酸甲酯43763N」No《o—2-甲氧羰基-噻吩-3-磺酰氯2-甲氧基-節(jié)基胺3-[3-(2-甲氧基-節(jié)基氨基甲酰基)-哌卩定-l-磺?；鵍-噻吩-2-羧酸甲酯45364N〉N'/飛/0^"So—2-甲氧羰基-噻吩-3-磺酰氯噻吩-2-乙胺3-[3-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基)-哌錠-l-磺?；鵠-噻吩-2-羧酸443<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)磺酰氯胺名稱(chēng)M+H實(shí)測(cè)值121N4-氯-苯磺酰氯異戊胺l-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸o甲基-丁基)-酰胺373122N4-氟-2陽(yáng)甲基-苯磺酰氯2-甲氧基-芐基胺1-(4-氟-2-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺421123N〉4-氟-2誦甲基-苯磺酰氯環(huán)戊基胺1陽(yáng)(4-氟-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺369124____N4-氟-2-甲基-苯磺酰氯環(huán)丙基-甲胺1匿(4-氟-2-甲基-苯磺?；?-哌淀-3-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺355125NN4-氟-2-甲基-苯磺酰氯噻吩-2-乙胺1-(4-氟-2-甲基-苯橫酰基)-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺411<table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table>實(shí)施例202:(度)-1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(3，5，7-三甲基-金剛垸-1-基)-酰胺將3,5,7-三甲基-1-金剛垸胺(其是根據(jù)在J.G.Henkel和J.T.Hane/腐.C/7綴1982，Z5，51-56中所述的程序制備的)(約1.0叫uiv)加入到(rac)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(中間體Al;約0.8equiv)、1-羥基苯并三唑水合物(U叫uiv)、N,N-二甲基氨基吡啶(約1.7equiv)和l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(約U叫uiv)在二氯甲烷(約10mL/當(dāng)量)中的溶液中。將該溶液攪拌24h，然后用二氯甲烷稀釋?zhuān)?MHC1洗滌，然后用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾并且蒸發(fā)。粗產(chǎn)物由使用乙酸乙酯/己垸洗脫的柱色譜純化，得到(rac)-l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3,5,7-三甲基-金剛烷-l-基)-酰胺。實(shí)施例203:(rac)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-羥基-金剛烷-l-基)畫(huà)酰胺ED6將氨基-l-金剛烷醇(AldrichChemicalCompany,Inc.,Milwaukee,WI)(約1.0叫uiv)加入到(rac)-l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(中間體Al;約0.8equiv)、l-羥基苯并三唑水合物(1.1equiv)、N，N-二甲基氨基吡啶(約1.7叫uiv)禾卩l(xiāng)-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(約1.1equiv)在二氯甲烷(約10mL/當(dāng)量)的溶液中。將該溶液攪拌24h，然后用二氯甲垸稀釋?zhuān)?MHC1洗滌，然后用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾并且蒸發(fā)。粗產(chǎn)物由使用乙酸乙酯/己烷洗脫的柱色譜純化，得到(rac)-l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-羥基-金剛烷-l-基)-酰胺。實(shí)施例204:本發(fā)明化合物的體外試驗(yàn)通過(guò)下面的試驗(yàn)證明本發(fā)明化合物對(duì)11P-HSD1的體外抑制。將純化的人HSD1稀釋在50mMTris-HCl、100mMNaCl、0.1mg/mlBSA、0.02%盧布若爾、20mMMgC12、10mM葡萄糖6-磷酸、0.4mMNADPH、60U/ml葡萄糖6-磷酸脫氫酶中至1.5ug/ml(酶溶液)的濃度。將在DMSO中的可的松(IOOuM)用50mMTris-HCl，100mMNaCl(底物溶液)稀釋至1uM。將在DMSO中的試驗(yàn)化合物(40uM)在DMSO中連續(xù)稀釋3倍，并且在底物溶液中進(jìn)一步稀釋20倍。將酶溶液(IOul/L)加入到384孔微量滴定板中，接著加入稀釋的化合物溶液(10ul/L)，并且混合孔。然后，將樣品在37T:溫育30min。然后加入在28mMEDTA，100nM生物素-皮質(zhì)醇、50mMTris-HCl，100mMNaCl中的EDTA/生物素-皮質(zhì)醇溶液(10ul/孔)，接著加入5ul/孔的在50mMTris-HCl、100mMNaCl、0.1mg/mlBSA中的抗皮質(zhì)醇抗體(3.2ug/ml)，并且將溶液于37"C溫育30min。加入5ul/孔在50mMTris-HCl，100mMNaCl，0.1mg/mlBSA中的Eu-共軛的抗小鼠IgG(16nM)和APC-共軛的鏈霉抗生物素(160nM)，并且將溶液于室溫溫育2小時(shí)。通過(guò)在Victor5讀數(shù)器(Wallac)上讀出時(shí)間分辨熒光，而將信號(hào)定量。通過(guò)式抑制％=100*[l-(Fs-Fb)/(Ft-Fb)]計(jì)算試劑在各種濃度下對(duì)HSD1活性的抑制百分率，其中Fs為包括試劑的樣品的熒光信號(hào)，F(xiàn)b為在HSD1和試劑不存在下的熒光信號(hào)，F(xiàn)t為在HSD1存在下但沒(méi)有試劑的情況下的熒光信號(hào)。由IC5。，或得到50抑制％的化合物濃度確定試驗(yàn)化合物的抑制活性。優(yōu)選本發(fā)明化合物顯示出的ICs()值低于15pM，更優(yōu)選在10pM和1nM之間，更優(yōu)選在1)uM和1nM之間。由本發(fā)明的代表性化合物對(duì)11(3-HSDl的體外抑制結(jié)果示于下表中<table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>實(shí)施例205:本發(fā)明化合物的體內(nèi)試驗(yàn)通過(guò)下面的試驗(yàn)證明本發(fā)明化合物對(duì)11(3-HSDl的體內(nèi)抑制。將本發(fā)明化合物配制在水中的7.5%改性明膠中，并且將IP以100mg/kg給藥于小鼠(雄性C57Bl/6J，年齡~97天)。30分鐘之后，將配制在明膠中的可的板通過(guò)以lmg/kg的s.c.注射而給藥。再在40分鐘之后，從小鼠中取血液樣品，并且使用LC-MS分析可的松、皮質(zhì)醇和藥物的濃度。通過(guò)下式計(jì)算抑制劑對(duì)HSD1活性的抑制百分率抑制％=100*[l-(Cinh/Cveh)]其中Cveh為當(dāng)用載體給動(dòng)物服藥時(shí)可的松至皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)化率，并且Cinh為當(dāng)用抑制劑給動(dòng)物服藥時(shí)可的松至皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)化率，其中轉(zhuǎn)化率C由式C=[皮質(zhì)醇]/([皮質(zhì)醇]+[可的松])給出。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不限于本發(fā)明上述的特定實(shí)施方案，因?yàn)樘囟▽?shí)施方案的變體可以被獲得并且仍然落入后附權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。實(shí)施例A可以用常規(guī)方式制造含有如下成分的薄膜包衣片劑:成分每片核式co化合物lO.Omg200.0mg微晶纖維素23.5mg43.5mg乳糖水合物60.0mg70.0mg聚乙烯吡咯垸酮K3012.5mg15.0mg淀粉羥乙酸鈉12.5mg17.0mg硬脂酸鎂1.5mg4.5mg(核重)120.0mg350.0mg薄膜包衣羥丙基甲基纖維素3.5mg7.0mg聚乙二醇60000.8mg1.6mg滑石1.3mg2.6mg氧化鐵(I函oxyde)(黃)0.8mg1.6mg二氧化鈦(Titandioxide)0.8mg1.6mg將活性成分過(guò)篩并和微晶纖維素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液將混合物造粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合并壓縮，得到分別重120或350mg的核。將該核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液涂覆。實(shí)施例B可以用常規(guī)方式制造含有如下成分的膠囊劑:成分每個(gè)膠囊式(I)化合物25.0mg乳糖150.0mg玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg將所述組分過(guò)篩并混合，然后裝入2號(hào)膠囊中。實(shí)施例C注射液可以具有如下組成式(I)化合物3.0mg聚乙二醇400150.0mg乙酸適量至pH5.0注射液用水補(bǔ)足l.Oml將活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸將pH調(diào)到5.0。加入余量的水將體積調(diào)到l.Oml。使用適當(dāng)過(guò)量的該溶液，將其過(guò)濾，裝入小瓶中并滅菌。實(shí)施例D可以用常規(guī)方式制造含有如下成分的軟明膠膠囊:膠囊內(nèi)容物式(I)化合物5.0mg黃蠟8.0mg氫化大豆油8.0mg部分氫化的植物油34.0mg大豆油110.0mg膠囊內(nèi)容物重量165.0mg明膠膠囊明膠75.0mg甘油85%32.0mgKarion838.0mg(干物質(zhì))二氧化鈦0.4mg氧化鐵黃l.lmg將活性成分溶解在其它成分的溫?zé)崛廴隗w中，將混合物裝入合適大小的軟明膠膠囊中。將填充后的軟明膠膠囊按照通常的程序進(jìn)行處理。實(shí)施例E可以用常規(guī)方式制造含有如下成分的小藥囊:式(I)化合物50.0mg乳糖，細(xì)粉1015.0mg微晶纖維素(AVICELPH102)1400.0mg羧甲基纖維素鈉14.0mg聚乙烯吡咯垸酮K30lO.Omg硬脂酸鎂lO.Omg香味添加劑l.Omg將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，并用聚乙烯吡咯垸酮和水的混合液將其造粒。將顆粒與硬脂酸鎂和香味添加劑混合，并裝入小藥囊中。權(quán)利要求1.一種藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)式(I)的化合物其中Q為未取代的苯基，取代的苯基，其為被獨(dú)立地選自鹵素、低級(jí)烷基、-COOA、-CF3、-OA、-NC(＝O)A和苯基中的基團(tuán)單-、二-或三取代的苯基，未取代的雜環(huán)基，其為5-或6-元雜芳族環(huán)，所述的雜芳族環(huán)通過(guò)環(huán)碳原子連接并且含有1至3個(gè)選自硫、氮和氧中的雜環(huán)原子，取代的雜環(huán)基，其為被-COOA或鹵素取代的雜環(huán)基，萘基，9-和10-元雙環(huán)不飽和或部分不飽和的雜環(huán)基，其通過(guò)環(huán)碳原子連接并且含有1至3個(gè)選自硫、氮和氧中的雜環(huán)原子，取代的雙環(huán)雜環(huán)基，其為9-或10-元雙環(huán)雜環(huán)基，所述的雙環(huán)雜環(huán)基被選自鹵素或低級(jí)烷基中的取代基單-、二-或三-取代；R1或R2中的一個(gè)為H，并且另一個(gè)選自低級(jí)烷基，單取代的或未取代的飽和單-、二-或三-環(huán)5至10元碳環(huán)，其中單取代的碳環(huán)被低級(jí)烷基取代，雙環(huán)部分不飽和的9-或10-元環(huán)，-CH2B，-D-苯基或D-取代的苯基，其中D-取代的苯基為D-苯基，其中所述的苯基被-OA、鹵素、或取代或未取代的低級(jí)烷基單-或二-取代，-D-萘基，-DE，-DN(CH3)n-苯基，-DNC(＝O)A，-DN(A)A，-DOA；或R1和R2與它們連接的N原子一起形成取代或未取代的環(huán)Z，其中Z為6-或7-元單環(huán)或7-至10-元雙環(huán)飽和、部分不飽和或不飽和的取代或未取代的雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有R1和R2連接的N原子并且任選含有選自N、O和S中的另一個(gè)雜原子，其中取代的雜環(huán)被低級(jí)烷基或羥基或羥基-烷基單-或二-取代；A為含有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，B為3-至7-元取代或未取代的碳環(huán)飽和環(huán)，D為A的二價(jià)形式，E為5-或6-元飽和、不飽和或部分不飽和的雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有1至3個(gè)選自S、N和O中的雜原子，n為0或1，條件是，在R1或R2為H且另一個(gè)為低級(jí)烷基的情況下，并且在Q在對(duì)位被鹵素單取代的情況下，所述鹵素為氯，條件是，在R1或R2為H且另一個(gè)為低級(jí)烷基的情況下，并且在Q在對(duì)位被低級(jí)烷基單取代的情況下，所述低級(jí)烷基含有1至3個(gè)碳原子，條件是，在R1或R2為H且另一個(gè)為CH2B的情況下，并且在Q為其中苯環(huán)在間位被鹵素單取代的取代苯基的情況下，所述鹵素不為Cl，條件是，在R1或R2為H并且另一個(gè)為D-取代的苯基，其中D為-CH2CH2-并且苯基在鄰位被F單取代的情況下，并且在Q為其中苯基被鹵素單取代的取代苯基的情況下，在間位的鹵素不為Cl，條件是，在R1或R2為H并且另一個(gè)為-D-取代的苯基，其中D為-CH2-，并且苯基被低級(jí)烷基單取代，所述低級(jí)烷基為在鄰位的-CH3的情況下，并且在Q為苯基被鹵素取代的取代苯基的情況下，在鄰位的鹵素不是Cl，或其藥用鹽，和藥用載體。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中Q為未取代的苯基，取代的苯基，其為被獨(dú)立地選自鹵素、低級(jí)烷基、-COOA、-CF3、-OA、-NCtO)A和苯基中的基團(tuán)單-、二-或三取代的苯基，并且其中R，或R2中的一個(gè)為H，并且另一個(gè)選自低級(jí)烷基，單取代的或未取代的飽和單-、二-或三-環(huán)5至10元碳環(huán)，其中單取代的碳環(huán)被低級(jí)烷基取代，雙環(huán)部分不飽和的9-或10-元環(huán)，-CH2B，-D-苯基或D-取代的苯基，其中D-取代的苯基為D-苯基，其中所述的苯基被-OA、鹵素、或取代或未取代的低級(jí)垸基單-或二-取代，-D-萘基，-DE，-DN(CH3)n-苯基，-DNC(二O)A，-DN(A)A，禾口-DOA。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中Q為未取代的雜環(huán)基，其為5-或6-元雜芳族環(huán)，所述的雜芳族環(huán)通過(guò)環(huán)碳原子連接并且含有1至3個(gè)選自硫、氮和氧中的雜環(huán)原子，取代的雜環(huán)基，其為被-COOA或鹵素取代的雜環(huán)基，萘基，并且其中R,或R2中的一個(gè)為H，并且另一個(gè)選自低級(jí)烷基，單取代的或未取代的飽和單-、二-或三-環(huán)5至10元碳環(huán)，其中單取代的碳環(huán)被低級(jí)垸基取代，雙環(huán)部分不飽和的9-或10-元環(huán)，-CH2B，-D-苯基或D-取代的苯基，其中D-取代的苯基為D-苯基，其中所述的苯基被-OA、鹵素、或取代或未取代的低級(jí)烷基單-或二-取代，-D-萘基，-DE，-0^<:13)11-苯基，—DNC(=0)A，-DN(A)A禾卩-DOA。4.根據(jù)權(quán)利要求l所述的藥物組合物，其中Q為9-和10-元雙環(huán)不飽和或部分不飽和的雜環(huán)基，其通過(guò)環(huán)碳原子連接并且含有1至3個(gè)選自硫、氮和氧中的雜環(huán)原子，取代的雙環(huán)雜環(huán)基，其為9-或10-元雙環(huán)雜環(huán)基，所述的雙環(huán)雜環(huán)基被選自鹵素或低級(jí)烷基中的取代基單-、二-或三-取代；和其中R,或R2中的一個(gè)為H，并且另一個(gè)選自低級(jí)烷基，單取代的或未取代的飽和單-、二-或三-環(huán)5至10元碳環(huán)，其中單取代的碳環(huán)被低級(jí)烷基取代，雙環(huán)部分不飽和的9-或10-元環(huán)，-CH2B，-D-苯基或D-取代的苯基，其中D-取代的苯基為D-苯基，其中所述的苯基被-OA、鹵素、或取代或未取代的低級(jí)垸基單-或二-取代，-D-萘基，-DE-0風(fēng)(^3>1-苯基，—DNC(=0)A,一DN(A)A和-DOA。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中Q為未取代的苯基，取代的苯基，其為被獨(dú)立地選自鹵素、低級(jí)烷基、-COOA、-CF3、-OA、-NCtO)A和苯基中的基團(tuán)單-、二-或三取代的苯基；并且其中Ri和R2與它們連接的N原子一起形成取代或未取代的環(huán)Z，其中Z為6-或7-元單環(huán)或7-至10-元雙環(huán)飽和、部分不飽和或不飽和的取代或未取代的雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有R,和R2連接的N原子并且任選含有選自N、O和S中的另一個(gè)雜原子，其中取代的雜環(huán)被低級(jí)烷基或羥基或羥基-烷基單-或二-取代。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中Q為未取代的雜環(huán)基，其為5-或6-元雜芳族環(huán)，所述的雜芳族環(huán)通過(guò)環(huán)碳原子連接并且含有1至3個(gè)選自硫、氮和氧中的雜環(huán)原子，取代的雜環(huán)基，其為被-COOA或鹵素取代的雜環(huán)基，萘基；和其中R,和R2與它們連接的N原子一起形成取代或未取代的環(huán)Z，其中Z為6-或7-元單環(huán)或7-至10-元雙環(huán)飽和、部分不飽和或不飽和的取代或未取代的雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有R,和R2連接的N原子并且任選含有選自N、O和S中的另一個(gè)雜原子，其中取代的雜環(huán)被低級(jí)垸基或羥基或羥基-烷基單-或二-取代。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中Q為9-和10-元雙環(huán)不飽和或部分不飽和的雜環(huán)基，其通過(guò)環(huán)碳原子連接并且含有1至3個(gè)選自硫、氮和氧中的雜環(huán)原子，取代的雙環(huán)雜環(huán)基，其為9-或10-元雙環(huán)雜環(huán)基，所述的雙環(huán)雜環(huán)基被選自鹵素或低級(jí)烷基中的取代基單-、二-或三-取代；和其中R,和R2與它們連接的N原子一起形成取代或未取代的環(huán)Z，其中Z為6-或7-元單環(huán)或7-至10-元雙環(huán)飽和、部分不飽和或不飽和的取代或未取代的雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有R,和R2連接的N原子并且任選含有選自N、O和S中的另一個(gè)雜原子，其中取代的雜環(huán)被低級(jí)垸基或羥基或羥基-烷基單-或二-取代。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述化合物的所述治療有效量為約10mg至約1000mg/天。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中鹵素為Cl或F。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中Q為未取代的噻吩，或在環(huán)碳上被-COOCH3或Cl單-取代的雜環(huán)基。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中Q為9-或10-元雙環(huán)不飽和或部分不飽和的雜環(huán)基，其通過(guò)環(huán)碳原子連接并且具有1或2個(gè)選自硫、氮和氧中的雜環(huán)原子，或取代的雙環(huán)雜環(huán)基，其為具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或低級(jí)垸基中的取代基的9-或10-元雙環(huán)雜環(huán)基。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中Q選自13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中當(dāng)R,或R2中的一個(gè)為H并且另一個(gè)為單取代的或未取代的飽和單-、二-或三-環(huán)5至10元碳環(huán)時(shí)，所述飽和碳環(huán)為5或6元單環(huán)或10元三環(huán)，并且其中單-取代的碳環(huán)為所述被低級(jí)烷基單-取代的飽和碳環(huán)。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中當(dāng)R,或R2中的一個(gè)為H并且另一個(gè)為雙環(huán)部分不飽和的9-或10-元環(huán)時(shí)，所述環(huán)為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中當(dāng)R,或R2中的一個(gè)為H并且另一個(gè)為-CH2B時(shí)，B為3-或6-元碳環(huán)飽和環(huán)。16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中在R,或R2中的一個(gè)為H并且另一個(gè)為-D-苯基或D-取代的苯基的情況下，-D-苯基為-CH2CH(CH3)-苯基，-CH(CH3)-苯基，或-(CH2)n-苯基，禾tlD-取代的苯基為-CH(CH3)-(氟-苯基)，《&092-(氟-苯基)，-CH2-(三氟甲基-苯基)，-CH2-(甲基-苯基)，-(CH2)p-(氯-苯基)，-(CH2)p-(甲氧基-苯基)，或-(CH2)p-(二-甲氧基-苯基)，其中n為1、2或3，并且p為1或2。17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中A為甲基。18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中在^或R2中的一個(gè)為H并且另一個(gè)為DE的情況下，其中D為-CH2-或-CH2CH2-。19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中Z選自20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中Q為被氯或甲基取代的苯基。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中Q為在鄰位被氯或甲基取代的苯基。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中Q為單取代的。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中Q為2-甲基-苯基。24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中Q為2-氯-苯基。25.根據(jù)權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中Q為具有兩個(gè)或三個(gè)選自氯或甲基中的取代基的苯基。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中Q為2-氯-6-甲基苯基或3-氯-2-甲基-苯基。27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中Q為未取代的苯基。28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中Q為取代或未取代的噻吩基，或取代或未取代的喹啉基。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中Q為未取代的噻吩-2-基或未取代的喹啉-8-基。30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中Q為在4-位被鹵素取代的苯基。31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的藥物組合物，其中Q為4-氯-苯基或4-氟32.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中R,為氫，并且R2為金剛垸-l-基。33.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中R，為氫，并且R2為環(huán)院基o34.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中R,、R2和它們連接的氮為全氫異喹啉-2-基。35.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中R,、R2和它們連接的氮為全氫喹啉-l-基。36.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中R,為氫，并且R2為2-(噻吩-2-基)-乙基。37.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R3為低級(jí)烷基，和m為l、2或3。38.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中R,為氫，并且112為0-萘基。39.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中在R,或R2中的一個(gè)為H并且另一個(gè)為DE的情況下，E選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>40.化合物，其選自(3S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-甲基-環(huán)戊基)-酰胺，(3S)-([1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-基H(順式)-l，3,3a，4,7,7a-六氫-異吲哚-2-基]-甲酮，(1^)-[1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮，(3SH4aR,8aS)-rel-[l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(八氫-喹啉-2-基)-甲酮，(3S)-[l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-基]-(八氫-喹啉-2-基)-甲酮，(3S)-(7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基)-[l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-基]-甲酮，(3S)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸金剛烷-l-基酰胺，(3S)-l-(2,4二氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，(mc)-[l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-基H4，4-二甲基-哌啶-l-基)-甲酮，(rac)-[l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(rac)-氮雜環(huán)庚烷-l-基-[l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-基]-甲酮，(rac)-[l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-基]-(八氫-喹啉-l-基)-甲酮，(3S)-l-(4-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，(3R)-l-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，(3S)-l-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，(3R)-l-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，(rae)-[l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-(4-羥基-哌啶-l-基)-甲酮，(3R)-1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，(3S)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，2-[3-(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-哌啶-l-磺?；鵠-苯甲酸甲酯，2-[3-(環(huán)己基甲基-氨基甲酰基)-哌啶-l-磺?；鵠-苯甲酸甲酯，1-(2，4-二氯-5-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，l-(2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，l-(2,4-二氯-5-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺，l-(2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[3-(甲基-苯基-氨基)-丙基]-酰胺，l-(2，4-二氯-5-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，1-(4-氯-2,5-二甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，l-(4-氯-2,5-二甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，l-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺，l-(4-氯-2,5-二甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，"(2-氯-4-三氟甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，1一(2_氣_5_三氟甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，1-(2-氯-5-三氟甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，l-(2-氯-6-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，1-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，l-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺；與三氟-乙酸的復(fù)合物，l-(2-氯-6-甲基-苯磺?；?-哌啶—3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，1-(2-氯-6-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺，1-(2-氯-6-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[3-(甲基-苯基-氨基)-丙基]-酰胺；與三氟-乙酸的復(fù)合物，1-(2-氯-6-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[l-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸2,3-二氫化茚-1-基酰胺，1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(萘-1-基甲基)-酰胺，l-(2-氯-苯磺?；?』鬼啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-三氟甲基-苯甲酰胺，l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸2-氯-苯甲酰胺，1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸苯甲酰胺，b(2-氯-苯磺?；?—哌啶-3-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺，1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺，l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(l-苯基-乙基)-酰胺，1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，l-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸異丁基-酰胺，i—(2—?dú)狻交酋；?—哌啶-3-羧酸苯乙基-酰胺，l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，2_[3-(2-噻吩_2-基-乙基氨基甲?；?-哌啶-1-磺?；鵠-苯甲酸甲酯，3-[3-(2-甲氧基-芐基氨基甲酰萄-哌啶-1-磺?；鵠-噻吩-2-羧酸甲酯，3-[3-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰萄-哌啶-l-磺?；鵠-噻吩-2-羧酸甲酯，-(甲苯-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙蜀-酰胺，-(甲苯-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-乙?；被?乙基)-酰胺，-(甲苯-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，-(甲苯-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，-(甲苯-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，-(萘-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，-(萘-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，1-(萘-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，1-(萘-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，l-(萘-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，1-(3-氯-2-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙蜀-酰胺，l-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，l-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺；與三氟-乙酸的復(fù)合物，1_(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，l-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，b(3-氯-2-甲基-苯磺酰萄-呢啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，i-(3-氯-2-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺，1-(3_氯_2_甲基_苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[3-(甲基-苯基-氨基)-丙基]-酰胺；與三氟-乙酸的復(fù)合物，l-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，1-(3-氯-4-氟-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，L(3-氯—4-氟-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-吡咯烷-l-基-乙基)-酰胺；與三氟-乙酸的復(fù)合物，1-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，1一(3_氯_4_氟_苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，i-(3-氯-4-氣-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺，1_(3_氯-4_氟_苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸[3-(甲基-苯基-氨基)-丙萄-酰胺；與三氟-乙酸的復(fù)合物，1-(3—氯-4-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，L(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-二異丙基氨基-乙基)-酰胺；與三氟-乙酸的復(fù)合物，1_(3-氯-4一甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；與三氟-乙酸的復(fù)合物，1-(3-氯-4-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，h(5—氯-2-甲氧基—苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，l-(3-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，l-(3-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，l-(3-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，l-(3-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，l-(3-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺，l-(3-氯-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，1-(3-氟-4-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，1_(3_氟_4_甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，1-(5_氟_2-甲基苯磺?；?-哌啶_3-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，l-(5-氟-2-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，l-(5-氟-2-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，l-(4-乙?；被?苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺，l-(4-乙?；被?苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，L(聯(lián)苯—4-磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺；與三氟-乙酸的復(fù)合物，L(聯(lián)苯-4-磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，1-(聯(lián)苯-4-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺，1-(聯(lián)苯-4-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，1-(聯(lián)苯_4-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，1_(聯(lián)苯_4-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，K(4-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(l，2,3,4-四氫-萘-l-基)-酰胺，i-(4-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸2-三氟甲基-苯甲酰胺，1-(4_氯_苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，i-(4-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺，i-(4-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，l-(4-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，1-(4-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，1-(4-氟-2-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，l-(4-氟-2-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，1-(4-氟-2-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺，l-(4-氟-2-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，l-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，l-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，l-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，l-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，l-(4-異丙基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，i-(4-異丙基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，i_(4-異丙基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺，l-(4-異丙基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，l-(4-甲氧基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(萘-l-基甲基)-酰胺，^(4—甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，i-(4-甲氧基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺，丄-(4一甲氧基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，1_(4_甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，L(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-7-磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺；與三氟-乙酸的復(fù)合物，b(4_甲基_3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-7-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺；與三氟-乙酸的復(fù)合物，1_(4_甲基_3,4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-7-磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺；與三氟-乙酸的復(fù)合物，l-(4-丁基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，1—(4-丁基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，1—(4-丁基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺，l-(4-丁基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸異丙基酰胺，l-(4-丁基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸甲基酰胺，L(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，l-(5-氯-噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，i—(5-氣-噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，l-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，l-(5-氯-噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，1_(喹啉_8_磺?；?_哌啶_3_羧酸2，3_二氫化茚_1_基酰胺，1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(萘-1-基甲基)-酰胺，1-贈(zèng)啉-8-磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，1-(喹啉_8_磺?；?_哌啶_3_羧酸[2_(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺，1-(喹啉-8-磺?；?-哌啶-3-羧酸2-氯-苯甲酰胺，1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，i_(喹啉_8_磺?；?_哌啶-3-羧酸(4-叔丁基-環(huán)己基)-酰胺，1-(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸環(huán)己棊甲基-酰胺，b(喹啉-8-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，p(喹啉-8-磺酰基)-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，i-(喹啉-8-磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，L(喹啉A-磺?；?-哌啶-3-羧酸異丁基-酰胺，1-(喹啉-8-磺?；?-哌啶-3-羧酸苯乙基-酰胺，l-苯磺?；?哌啶-3-羧酸[l-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，1-苯磺?；?哌啶-3-羧酸(l,2，3,4-四氫-萘-l-基)-酰胺，l-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸2,3-二氫化茚-1-基酰胺，l-苯磺?；?哌啶-3-羧酸(萘-l-基甲基)-酰胺，1-苯磺?；?哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，1-苯磺?；?哌啶-3-羧酸2-三氟甲基-苯甲酰胺，l-苯磺?；?哌啶-3-羧酸(l-甲氧基甲基-丙基)-酰胺，l-苯磺?；?哌啶-3-羧酸2-氯-苯甲酰胺，l-苯磺?；?哌啶-3-羧酸2-甲基-苯甲酰胺，1-苯磺?；?哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，l-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，l-苯磺?；?哌啶-3-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺，l-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，,l-苯磺?；?哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，淑，-苯磺?；?哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，:聯(lián)苯-4-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺，:喹啉-8-磺?；?-哌啶-3-羧酸[3-(甲基-苯基-氨基)-丙基]-酰胺；與三氟-乙酸的復(fù)合物，:喹啉-8-磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸[l-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸(l,2，3，4-四氫-萘-l-基)-酰胺，噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸2,3-二氫化茚-1-基酰胺，噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸虔-l-基甲基)-酰胺，噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺，噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸2-三氟甲基-苯甲酰胺，噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸2-氯-苯甲酰胺，噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸2-甲氧基-苯甲酰胺，噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸(4-叔丁基-環(huán)己基)-噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺，噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(l-苯基-乙基)-酰胺，噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，、噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸苯乙基-酰胺，(mc)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(3，5,7-三甲基"(rac)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-羥基-金剛'后或其藥用鹽。41.化合物，其選自l-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，l-苯磺?；?哌啶-3-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺，l-苯磺酰基-哌啶-3-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺，L(喹啉-8-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，l-(喹啉-8-磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺，:剛垸-l-基)-酰胺，和l-基)-酰胺，1-(3-氯-2-甲基-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺，l-(萘-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺，l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)己基酰胺，(3S)-l-(2,4二氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸環(huán)戊基酰胺，(rac)-氮雜環(huán)庚烷-l-基-[l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-基]-甲酮，(rac)-[1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮，(3R)-l-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，和(3S)-1-(2-氯-苯磺?；?-哌啶-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，或其藥用鹽。42.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求40或41的化合物和藥用載體和/或輔劑。43.用作治療活性物質(zhì)的如權(quán)利要求1至41中任何一項(xiàng)所定義的化合44.用作治療活性物質(zhì)的如權(quán)利要求1至41中任何一項(xiàng)所定義的化合物，所述的治療活性物質(zhì)用于治療和/或預(yù)防由lip-羥基類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑調(diào)節(jié)的疾病。45.—種用于治療和/或預(yù)防性治療由IIP-羥基類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑調(diào)節(jié)的疾病，特別用于治療和/或預(yù)防性治療II型糖尿病或代謝綜合征的方法，該方法包括將如權(quán)利要求1至41中任何一項(xiàng)所定義的化合物對(duì)人或動(dòng)物給藥。46.如權(quán)利要求1至41中任何一項(xiàng)所定義的化合物在治療和/或預(yù)防性治療由lip-羥基類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑調(diào)節(jié)的疾病中的應(yīng)用。47.如權(quán)利要求1至41中任何一項(xiàng)所定義的化合物在治療和/或預(yù)防性治療II型糖尿病或代謝綜合征中的應(yīng)用。48.如權(quán)利要求1至41中任何一項(xiàng)所定義的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防性治療由liP-羥基類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物中的應(yīng)用。49.如權(quán)利要求1至41中任何一項(xiàng)所定義的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防性治療II型糖尿病或代謝綜合征的藥物中的應(yīng)用。50.如上所述的本發(fā)明全文摘要本發(fā)明提供式(I)的化合物以及其藥用鹽，其中取代基是如說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)的取代基。這些化合物及含有它們的藥物組合物可以用于治療疾病如II型糖尿病和代謝綜合征。文檔編號(hào)A61P3/10GK101133026SQ200680006789公開(kāi)日2008年2月27日申請(qǐng)日期2006年2月22日優(yōu)先權(quán)日2005年3月3日發(fā)明者保羅·吉萊斯皮,強(qiáng)張,羅伯特·阿蘭·小古德諾,蘇松塞,阿尼耶斯考·科瓦爾奇克申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司