專利名稱：：微晶(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)乙酸的制作方法微晶(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲咮-l-基)乙酸本發(fā)明涉及一種化合物，該化合物為針對CRTH2受體的PGD2的抑制劑。具體地，本發(fā)明涉及此化合物的微晶形式。在我們早期的專利申請PCT/GB2004/004417中，描述了大量吲哚乙酸衍生物，它們?yōu)獒槍RTH2受體的PGD2抑制劑，因此可用于治療或預(yù)防以下疾病和狀況，如變應(yīng)性哮喘、常年性變應(yīng)性鼻炎、季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、接觸性過敏反應(yīng)(包括接觸性皮炎)、結(jié)膜炎、尤其是變應(yīng)性結(jié)膜炎、嗜酸性支氣管炎、食物過敏、嗜酸性胃腸炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病、肥大細(xì)胞增多癥以及其它由PGD2介導(dǎo)的疾病，例如自身免疫性疾病，如高IgE綜合;f正和系統(tǒng)性紅斑狼齊、銀屑病、痤齊、多發(fā)性硬化癥、同種異體移植物排斥、再灌注損傷、慢性阻塞性肺病，以及(在某些情況下)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，以及神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病、中風(fēng)和肌萎縮側(cè)索硬化癥。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，將藥理活性化合物制成微晶形式通常有助于使其表面積最大化，從而使人體胃腸道對口服藥物的吸收最大化。制備這種微晶形式通常包括研磨化合物以獲得所需的微粒大小，這一額外步驟當(dāng)然也4吏得生產(chǎn)成本相應(yīng)增加。然而本發(fā)明人驚喜地發(fā)現(xiàn)，對于PCT/GBWOVOO4"7中提及的其中一種化合物，可以不需額外的加工步驟而簡單、經(jīng)濟(jì)地制備成微晶形式。因此，在本發(fā)明的第一方面，提供了(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-l-基)乙酸的微晶形式，其中至少90%的晶粒的直徑不大于約3|im。優(yōu)選的是至少90%的晶粒的直徑不大于約2^un，特別優(yōu)選的是至少90%的晶粒的直徑不大于約lnm。令人驚異的，發(fā)現(xiàn)該化合物的微晶形式可通過簡單、經(jīng)濟(jì)的方法制得，并不需要研磨工序。在以前的申請中，我們描述了釆用溶于四氬呋喃與水的1:1混合液的氫氧化鋰一水合物水解其乙酯，制備化合物，如(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基曱基-吲咮-l-基)乙酸。當(dāng)產(chǎn)物從二曱基亞砜/水(DMS0/水)中重結(jié)晶時，發(fā)現(xiàn)90%的晶粒的直徑小于約50-70pm。然而，在通過弱堿水溶液處理以及隨后檸檬酸處理將DMSO從重結(jié)晶產(chǎn)物中移除后，驚喜地發(fā)現(xiàn)得到了微晶固體形式的產(chǎn)物，晶粒直徑小于5)nm，實(shí)際上普遍約為lpm或更小。因此，在本發(fā)明的第二方面，提供了一種(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸微晶形式的制備方法，其中至少90%的晶粒的直徑不大于約3jum,該制備方法包括i.采用堿水溶液處理(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-巧|哚-1-基)乙酸晶粒；和ii.采用弱酸處理；和iii.收集沉淀的(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸微晶。適合本發(fā)明方法使用的堿的pKb需大于5.5，包括碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鐘或碳酸銨。碳酸鉀尤其適用。在本方法的步驟(i)中，可以將結(jié)晶固體和弱堿的混合物加熱，以使(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-l-基)乙酸部分溶解。如果弱堿為碳酸鹽如碳酸鉀，則加熱到大約45-60°C，優(yōu)選50-55'C是合適的。在本方法步驟Ui)中的術(shù)語"弱酸，，為本領(lǐng)域公知的術(shù)語，指可在水溶液中部分解離的酸。在本發(fā)明的上下文中，弱酸是pKa為2或大于2的酸，因此能夠沉淀pKa值為2.8的(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸。適合步驟(ii)使用的弱酸包括檸檬酸、酒石酸和苯磺酸，其中檸檬酸尤其適用。在步驟(ii)中，選擇弱酸的用量以調(diào)整溶液pH值低于約pH6，通常調(diào)至約pH5.5,以保證酸從溶液中沉淀出來。優(yōu)選在大約1至5小時內(nèi)緩慢加入酸并冷卻溶液，例如在加入酸的過程中將溶液冷卻為10-30。C，優(yōu)選15-25。C。在上述方法中的步驟(i)之前可進(jìn)行一個或多個步驟a.采用堿水解(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-l-基)乙酸的C,-C6烷基酯，得到(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-1-基)乙酸；和b.從極性有機(jī)溶劑中重結(jié)晶(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-p引哚-l-基)乙酸。一般而言，步驟(a)中使用的堿為堿金屬的氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，溶于水與有機(jī)溶劑如四氫呋喃(THF)的混合液中。產(chǎn)物(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸在多數(shù)溶劑中僅微溶，但卻易溶于DMSO、N-曱基吡咯烷和二甲基曱酰胺，上述溶劑均可任選地與水混合，都是適合用于重結(jié)晶步驟的溶劑，特別優(yōu)選DMSO與水的混合液。如上文所述，微晶(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸是針對CRTH2受體的PGD2拮抗劑，因此是一種有效治療由PGD2經(jīng)CRTH2受體介導(dǎo)的疾病和狀況的方法，該方法包括給予需要接受這種治療的患者以適量的微晶(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-l-基)乙酸。在本發(fā)明的另一方面，提供了用于藥物的(5-氟_2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-1-基)乙酸的微晶形式，其中至少90%的晶粒的直徑不大于約3pm,其特別用于治療或預(yù)防由PGD2經(jīng)CRTH2受體介導(dǎo)的疾病和狀況。如上所述，這些病癥和狀況包括變應(yīng)性哞喘、常年性變應(yīng)性鼻炎、季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、接觸性過敏反應(yīng)(包括接觸性皮炎)、結(jié)膜炎、尤其是變應(yīng)性結(jié)膜炎、嗜酸性支氣管炎、食物過敏、嗜酸性胃腸炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病、肥大細(xì)胞增多癥以及其它由PGD2介導(dǎo)的疾病，例如自身免疫性疾病，如高IgE綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、痤瘡、多發(fā)性硬化癥、同種異體移植物排斥、再灌注損傷、慢性阻塞性肺病，以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎以及神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病、中風(fēng)和肌萎縮側(cè)索硬化癥。微晶(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸必須根據(jù)需要治療的疾病或狀況以適當(dāng)?shù)姆绞脚渲?。因此在本發(fā)明的另一方面，提供了一種藥物組合物，包括微晶形式的(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸，其中晶粒的直徑不大于約3pm,同時還包括藥物賦形劑或載體。還可能包含另外一些活性物質(zhì)，這類物質(zhì)適合或有助于所治療或預(yù)防的疾病或狀況。載體(或者，如果包含一種以上的載體，每種載體)必須能與制劑內(nèi)的其它成分配伍，且對接受者無害。該制劑包括適合經(jīng)口、直腸、經(jīng)鼻、支氣管(吸入)、局部(包括滴眼液、含服、舌下)、陰道或腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi))給藥的制劑，并可通過制藥領(lǐng)域內(nèi)公知的任何方法制備。給藥途徑取決于所治療的狀況，但優(yōu)選配制用于經(jīng)口、經(jīng)鼻、支氣管或局部給藥的組合物。組合物可由前面定義的活性劑與載體混合制得。通常，制備藥物制劑是將活性成分與液體載體或細(xì)碎的固體載體或同時與這兩者均勻、緊密地混合，然后在必要時使產(chǎn)物成形。本發(fā)明擴(kuò)展到制備藥物組合物的方法，包括將微晶(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸與藥學(xué)或獸醫(yī)可接受的載體或賦性物聯(lián)合或混合，其中晶粒的直徑不超過約3pm。本發(fā)明中的口服制劑可以呈現(xiàn)為如下形式離散的單元，如膠嚢、嚢劑或片劑，均含有預(yù)定量的活性成分；粉末或顆粒；活性成分在水性液體或非水性液體中的溶液或混懸液；水包油型乳液或油包水型乳液；或大丸劑等。對于口服組合物(例如片劑和膠嚢)，術(shù)語"可接受的栽體"包括賦形物，如普通賦形劑，例如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、曱基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、蔗糖和淀粉；填充劑和載體，例如玉米淀粉、明膠、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、高嶺土、甘露醇、磷酸二釣、氯化鈉和褐藻酸；以及潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸鈉和其它硬脂酸金屬鹽，硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硅樹脂液、滑石粉、蠟、油和膠體硅。還可使用增香劑如薄荷油、冬青油、櫻桃香味劑等。可能需要加入著色劑，以使劑型易于辨別。片劑還可通過本領(lǐng)域知的方法進(jìn)行包衣。片劑可以任選地與一種或多種輔助成分壓制或模制而制備。壓制的片劑可以采用合適的機(jī)器壓制活性成分而成，該活性成分為可自由流動形式如粉末或微粒，任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合。模制的片劑可以采用合適的機(jī)器模壓用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物的混合物而制成。片劑可以任選地進(jìn)行包衣或刻痕，還可配制為提供活性成分的緩釋或控釋。其它適合口服的劑型包括錠劑(lozenge),其包含在芳香基質(zhì)中的活性劑，該基質(zhì)通常為蔗糖、阿拉伯膠或黃芪膠；軟錠劑(pastiU)，其包含在諸如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠的惰性基質(zhì)中的活性劑；以及口腔清洗劑，其包含在適當(dāng)?shù)囊后w載體中的活性劑。為了局部應(yīng)用于皮膚，微晶(5-氟-2-甲基-3-喹淋-2-基曱基-吲哚-1-基)乙酸可以制成乳膏劑、軟膏劑、膠凍劑、溶液或混懸液等?？捎糜谒幬锏娜楦鄤┗蜍浉鄤┦潜绢I(lǐng)域公知的常規(guī)制劑，例如標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)教科書如英國藥典中所述的。微晶(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸可以通過經(jīng)鼻腔、支氣管或口腔含服施用(例如)氣霧劑或噴霧劑用于治療呼吸道疾病，該氣霧劑或噴霧劑可將藥理活性成分以粉末形式或溶液或混懸液的液滴形式分散。具有粉末分散性質(zhì)的藥物組合物除了含有活性成分外，通常還包含沸點(diǎn)低于室溫的拋射劑，根據(jù)需要還可含有輔助劑如液體的或固體的非離子或陰離子表面活性劑和/或稀釋劑。藥理活性成分溶于溶液中的藥物組合物除了含有活性成分以外，還包含適宜的拋射劑，并且必要時含有溶劑和/或穩(wěn)定劑。也可以使用壓縮空氣代替拋射劑，只需使用合適的壓縮和膨脹設(shè)備即可產(chǎn)生。腸胃外制劑通常是無菌的。一般來說，微晶(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸的劑量約為0.01至100mg/kg;以此維持針對CRTH2受體抑制PGD2的有效血藥濃度。本領(lǐng)域技術(shù)人員通過比較藥劑的血液水平與達(dá)到治療效果所需的藥物濃度，即可非常容易地確定微晶(5-氟-2-曱基-3-會啉-2-基甲基-吲哚-l-基)乙酸的治療上有效的精確劑量，以及該化合物最佳的給藥途徑。微晶(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸可與一種或多種對治療上述疾病和狀況有幫助的活性成分聯(lián)用，這些活性成分并不必須是針對CRTH2受體的PGD2的抑制劑。因此上述藥物組合物還可能含有一種或多種這樣的活性成分。本發(fā)明還提供了微晶(5-氟-2-曱基-3-喹淋-2-基甲基-巧1哚-1-基)乙酸在制備用于治療由PGD2經(jīng)CRTH2受體介導(dǎo)的疾病和狀況的藥劑中的用途，其中該藥劑中還包含另一些可用于治療相同疾病和狀況的活性劑，其中該晶粒的直徑不大于約3pm。'這些可能-用于變應(yīng)性和其它炎癥疾病的治療劑，包括(32激動劑如沙美特羅；皮質(zhì)類固醇如氟替卡松；抗組胺藥如氯雷他定；白三烯拮抗劑如孟魯司特；抗IgE抗體療劑如奧馬佐單抗(omalizumab);抗感染藥如夫西地酸(特別用于治療特應(yīng)性皮炎)；抗真菌藥如克霉唑(特別用于治療特應(yīng)性皮炎)；免疫抑制劑如他克莫司，尤其是用于治療炎性皮膚病的吡美莫司。CRTH2拮抗劑也可與針對炎癥適應(yīng)癥開發(fā)的治療劑聯(lián)用，包括作用于其它受體的另一些PGD2拮抗劑，如DP拮抗劑；4型磷酸二酯酶抑制劑如西洛司特(cilonilast);調(diào)節(jié)細(xì)胞因子生成的藥物如TNFa轉(zhuǎn)化酶(TACE)抑制劑；調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞因子IL-4和IL-5活性的藥物如阻斷性單克隆抗體和可溶'性^元體；ppar-y激動劑如羅格列酮；5-脂氧合酶抑制劑如齊留通。在本發(fā)明的另一方面，提供了一種產(chǎn)品，其包含微晶(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸，其中晶粒的直徑不大于約3|nm,還包含一種或多種上面提及的藥劑，作為聯(lián)合制劑，用于同時、分開或序貫地用于治療由PGD,fCRTH2受體作用介導(dǎo)的疾病或狀況?，F(xiàn)在，通過以下實(shí)施例更加詳細(xì)地說明本發(fā)明。實(shí)施例1-微晶(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸的合成按照方案1所示的反應(yīng)方案進(jìn)行合成。方案1FW:149.17C8HaFNKjjC。3,CH3CM,A階段1Et02CFW:235.幼C13H,4FN02FW:157.17TFAEt3SIH階段2Et02CFW:376.431.KOH,THF,HjjO階段3HOsCFW:348.38C2,H,7FN202重結(jié)晶I.DMSO,H,O重沉淀2.K,C。3,H80S.檸檬酸H02CFW:348.38C2,H,7FN202階段1階段4/4a乙基-(5-氟-2-曱基吲哚基-l-乙酸酯)的合成Br^"^CO。EtK2C03,MeCN,厶FW:149.17C9HBFN曰O。CFW:235.26C13H14FN025-氟-2-曱基p引味(0.45Kg，3.017mol，1.Owt)、碳酸鉀粉末(1.251Kg，9.05mol,2.78wt)和乙腈(9.OL,20vol)在15-25。C下裝入20L凸緣燒瓶中。加入溴化乙酸乙酯(0.6"71L,2.6"7mo1,1.49vol)，所得混懸液加熱，并在回流下保持18h，該時間后采用'HNMR(對反應(yīng)液采樣，將樣品濃縮，殘余物用D6-DMS0吸收，過濾，記錄'H麗R傳)的過程中檢查分析表明轉(zhuǎn)化率達(dá)到87%。再加入溴化乙酸乙酯(0.333L,1.32mol，0.74vol)和碳酸鉀粉末(0.626Kg,4.53mol，1.39wt),繼續(xù)以相同條件回流6小時。采用^麗R的過程中檢查分析表明轉(zhuǎn)化率達(dá)到98.4%。在16小時中冷卻燒瓶內(nèi)容物至15-25°C。采用過濾除去固體物，濾餅用乙腈洗滌(2x1L，2x2vo1)。合并濾液后在最高40°C(水浴)下進(jìn)行真空干燥濃縮，得到第一階段粗產(chǎn)物褐色油狀物(1.286Kg)。采用干柱快速色鐠法純化粗產(chǎn)物，使用庚烷-庚烷甲苯-甲苯梯度洗脫，得到灰白色固體乙基-(5-氟-2-曱基吲哚基-l-乙酸酯)(0.573Kg,理論得率80.7%,根據(jù)殘留甲苯校正)。必要時對混合級分再次進(jìn)行色語純化。階段2:(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基甲基吲哚-l-基)乙酸乙酯的FW:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>乙基-(5-氟-2-曱基吲哚基-l-乙酸酯)(0.573Kg，2.44mol,1.Owt)和喹啉-2-曱醛在0-5。C下溶于二氯曱烷(5.73L,lOvol),與三乙石圭烷(1.369L,8.51mol,2.39vol)反應(yīng)，而后在0-10。C下滴加三氟醋酸(0.561L,7.28mol,0.98vol)。得到的深紅色溶液加溫，并在回流下保持3h,該時間后通過'H麗R(MET/PR/0344)的過程中檢查分析表明反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液冷卻至l5-25°C,在O.sh中加入飽和碳酸氬鈉(11.5L，20vol)猝滅(注意泡沫形成和氣體釋出)。分離各層，水層采用二氯曱烷提取(1x2.8L，lx5.0vol),混合有機(jī)物采用20%w/w氯化鈉水溶液洗滌(1x3.0L,lxSvol),并用石充酸鈉干燥(O.6Kg,1.05wt)。將混懸液過濾，濾餅用二氯曱烷洗滌(2x0.6L,2xl.05vo1)，混合的濾液在最高40°C(水浴)下真空濃縮，得到褐色油性固體(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸乙酯(1.227Kg，理論得率133.8%)，其中混有甲硅烷基相關(guān)的副產(chǎn)物。階段3:(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>為了便于計(jì)算階段3的輸入，假定階段2反應(yīng)獲得100%的理論產(chǎn)率。將氬氧化鉀(0.486Kg,0.53wt)的水(5.5L，6vo1)溶液加入(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-l-基)乙酸乙酯(假定為0.916Kg,2.44mol,lwt)的四氬呋喃(3.66L,4vol)溶液中，<吏反應(yīng)混合物放熱至30-35°C。反應(yīng)液在30-35。C下保持2h,該時間后TLC(在分析前用THF:水稀釋反應(yīng)混合物)分析(乙酸乙酯甲苯1:1;顯影UV)顯示無起始物質(zhì)存在，表明反應(yīng)結(jié)束。加入叔丁基曱醚(4.6L，5vol)后分離各相，使界面劑留于水相。水層進(jìn)一步用叔丁基曱醚(4.6L,5vo1)洗滌，在35-40°C(水浴)下真空濃縮最多l(xiāng)h去除殘留的有機(jī)物，接著冷卻至15-25°C。得到的料漿用鹽酸水溶液(2M，3.44L,3.75vol)酸化至pH5.5,溫度維持在20-25°C范圍內(nèi)(注意酸化后溶液變?yōu)樯罴t色)。料漿在15-25。C下老化1小時，證實(shí)pH為5.5，將其過濾(緩慢)收集固體物質(zhì)，然后用水洗滌(lxlvoi，1x0.92L)。濕餅用甲苯(35L)共沸干燥，直到經(jīng)KarlFisher分析水含量為0.3%，得到紫紅色固體粗產(chǎn)物(0.767Kg，理論得率90.5%,根據(jù)5.6%w/w曱苯校正)。階段4/4a:(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸的重結(jié)晶和重沉淀2.KjCOg,H203.檸檬酸FW:348.38C21H17FN202FW:348.38C21H17FN20￡將(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸(0.767Kg,2.2mol,1.Owt)在二曱基亞砜(9.21L，12vol)中的料漿加熱至95-100。C實(shí)現(xiàn)溶解。將產(chǎn)物在95。C下熱過濾，濾液用水(2.3L,3.Ovol)處理10分鐘以上，在3小時內(nèi)使溫度保持在70-80°C，然后冷卻至15-25°C。過濾收集看到的沉淀物，收集的黃色固體用水洗滌(3x0.8L，3xlvol)，在濾器上抽干，并與0.175Kg前一批次的(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-l-基)乙酸混合?；旌衔镌谧罡?5t:下真空千燥16小時(0.942Kg)。力NMR分析(D6-DMS0)顯示含二甲基亞砜0.6%w/w。將(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸(0.942Kg,2.28mol,1.0wt)和碳酸鉀(0.953Kg，1.20wt)在水(12.71L,12vol)中的料漿加熱至50-55°C,攪拌40分鐘，使固體部分溶解。在3h中加入檸檬酸水溶液(20%w/v)調(diào)節(jié)pH至5.5(6.54L，8.23vol)，冷卻至15-25°C(注意起泡)。繼續(xù)攪拌0.5h，證實(shí)pH為5.5，過濾(緩慢)收集看到的沉淀物。將收集到的固體用水洗滌(2x2.78L，2x3.5vo1)，在濾器上抽干，進(jìn)一步在最高45'C下真空干燥至恒重，過1.4mffl篩網(wǎng)，得到黃色固體(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲味-l-基)乙酸(0.722Kg)。實(shí)施例2-晶粒大小采用激光衍射測定并比較一批產(chǎn)物A(按實(shí)施例1步驟4所述從DMS0/水中重結(jié)晶而得的(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基甲基-吲咮-l-基)乙酸)和三批產(chǎn)物B(按實(shí)施例1步驟4a所述從DMS0/水中重結(jié)晶并經(jīng)碳酸鈽和檸檬酸處理所得的(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-l-基)乙酸)的晶粒大小。結(jié)果列于表l中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>從表1所列結(jié)果可見，產(chǎn)物A中僅10%的微粒直徑小于約10|nm，而產(chǎn)物B中90%的微粒直徑小于2jum。該結(jié)果意味著與產(chǎn)物A相比，含有本發(fā)明的微晶產(chǎn)物B的藥物制劑具有顯著改善的機(jī)體經(jīng)口吸收，產(chǎn)物A為我們早期的申請中公開的產(chǎn)物。權(quán)利要求1.一種微晶形式的(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)乙酸，其中至少90％的晶粒的直徑不大于約3μm。2.—種微晶形式的(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-l-基)乙酸，其中至少90%的晶粒的直徑不大于約2pm。3.—種制備根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的微晶形式(5-氟-2-甲基-3-會啉-2-基曱基-p引咮-l-基)乙酸的方法，該方法包括i.采用弱堿水溶液處理結(jié)晶(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸；和ii.采用弱酸處理；和iii.收集沉淀的微晶(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基曱基-p引哚-l-基)乙酸。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述弱堿為碳酸鈉、碳酸鉀或》友酸銨。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述弱堿為碳酸鉀。6.根據(jù)權(quán)利要求3至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(i)中加熱結(jié)晶固體與弱堿的混合物，以使(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲味-l-基)乙酸部分溶解。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述弱堿為碳酸鉀，混合物加熱至50-55°C。8.根據(jù)權(quán)利要求3至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述弱酸為檸檬酸、酒石酸或苯磺酸。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述弱酸為檸檬酸。10.根據(jù)權(quán)利要求3至9中任一項(xiàng)所迷的方法，其中在所述方法的步驟(i)之前可進(jìn)行一個或多個以下步驟a.采用堿水解(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸的d-"烷基酯，得到(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-1-基)乙酸5和b.從極性有機(jī)溶劑中重結(jié)晶(5-氟-2-甲基-3-會啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸。11.根據(jù)權(quán)利要求IO所述的方法，其中步驟(a)中的堿為堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，其溶于水和有機(jī)溶劑如四氫呋喃(THF)的混合液中。12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的方法，其中步驟(b)中的極性有機(jī)溶劑為DMS0、N-曱基吡咯烷和二曱基甲酰胺，其中任何一種任選地可與水混合。13.用于藥物的根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的微晶形式的(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-l-基)乙酸。14.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的微晶形式的(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸，在治療或預(yù)防變應(yīng)性哮喘、常年性變應(yīng)性鼻炎、季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、接觸性過敏反應(yīng)(包括接觸性皮炎)、結(jié)膜炎、尤其是變應(yīng)性結(jié)膜炎、嗜酸性支氣管炎、食物過敏、嗜酸性胃腸炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病、月巴大細(xì)胞增多癥以及其它由PGD2介導(dǎo)的疾病，例如自身免疫性疾病，如高IgE綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、痤瘡、多發(fā)性硬化癥、同種異體移植物排斥、再灌注損傷、慢性阻塞性肺病，以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、以及神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病、中風(fēng)和肌萎縮側(cè)索硬化癥中的用途。15.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的微晶形式的(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-p引哚-l-基)乙酸在制備用于治療或預(yù)防如下疾病的藥劑中的用途變應(yīng)性哮喘、常年性變應(yīng)性鼻炎、季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、接觸性過敏反應(yīng)(包括接觸性皮炎)、結(jié)膜炎、尤其是變應(yīng)性結(jié)膜炎、嗜酸性支氣管炎、食物過敏、嗜酸性胃腸炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病、肥大細(xì)胞增多癥以及其它由PGD2介導(dǎo)的疾病，例如自身免疫性疾病，如高IgE綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、痤瘡、多發(fā)性硬化癥、同種異體移植物排斥、再灌注損傷、慢性阻塞性肺病，以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎、以及神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病、中風(fēng)和肌萎縮側(cè)索》更化癥。16.—種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的微晶形式的(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-1-基)乙酸和藥物賦形劑或載體。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其配制為用于經(jīng)口、經(jīng)鼻、支氣管或局部給藥。18.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的藥物組合物，其還包含一種或多種用于治療由PGD2經(jīng)CRTH2受體介導(dǎo)的疾病和狀況的其他活性劑。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述其他活性劑選自P2激動劑如沙美特羅；皮質(zhì)類固醇如氟替卡松；抗組胺藥如氯雷他定；白三烯拮抗劑如孟魯司特；抗lgE抗體治療劑如奧馬佐單抗；抗感染藥如夫西地酸(特別用于治療特應(yīng)性皮炎)；抗真菌藥如克霉唑(特別用于治療特應(yīng)性皮炎)；免疫抑制劑如他克莫司，尤其是用于治療炎性皮膚病的吡美莫司；作用于其它受體的其他PGD2拮抗劑，如dp拮抗劑；4型石粦酸二酯酶抑制劑如西洛司特；調(diào)節(jié)細(xì)胞因子合成的藥物如TNFa轉(zhuǎn)化酶(TACE)抑制劑；調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞因子IL-4和IL-5活性的藥物如阻斷性單克隆抗體和可'溶'1"生4元體；ppar-y激動劑如羅格列酮；5-脂氧合酶抑制劑如齊留通。20.—種制備根據(jù)權(quán)利要求16至19中任一項(xiàng)所述的藥物組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1或2所述化合物與藥學(xué)或獸醫(yī)可接受的載體或賦形物進(jìn)行聯(lián)合或混合。21.—種產(chǎn)品，包括作為聯(lián)合制劑形式的權(quán)利要求1或2所述的微晶(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-l-基)乙酸和權(quán)利要求19所列的一種或多種藥劑，其用于同時、分開或序貫地用于治療由PGD2對CRTH2受體作用介導(dǎo)的疾病或狀況。22.根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其中所述藥劑還包含用于治療由PGD2經(jīng)CRTH2受體和/或DP受體介導(dǎo)的疾病和狀況的其他活性劑。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的用途，其中所述其他活性劑為權(quán)利要求19中列出的任一藥劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種微晶形式的化合物，它是針對CRTH2受體的PGD₂的抑制劑。該微晶形式由簡單的化學(xué)反應(yīng)獲得，不需要碾磨步驟。文檔編號A61K31/4709GK101133047SQ200680006762公開日2008年2月27日申請日期2006年3月1日優(yōu)先權(quán)日2005年3月1日發(fā)明者C·F·帕爾默,C·J·布雷恩南,E·A·博伊德,F·A·布魯克菲爾德,J·M·洛弗爾,L·A·皮爾塞申請人:奧克薩根有限公司