專利名稱：：納米微?？驳厣程怪苿┑闹谱鞣椒{米微粒坎地沙坦制劑發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及包含坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)的納米微粒組合物。所述坎地沙坦顆粒的有效平均顆粒尺寸小于約2000nm。本發(fā)明的組合物用于治療高血壓或相關(guān)的心血管病患。發(fā)明背景A.關(guān)于納米微粒組合物的背景美國(guó)專利第5,145,684號(hào)("'684專利")中首次描述的納米微粒組合物是由難溶性治療劑或診斷劑組成的顆粒，所述顆粒具有吸附于其表面的非交聯(lián)表面穩(wěn)定劑。'684專利沒有描述苯并咪唑衍生物的納米孩i粒組合物。例如，制備納米微粒組合物的方法在下述專利中描述美國(guó)專利第5,518,187和5,862,999號(hào)，兩篇都題為"研磨藥物的方法(MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)";美國(guó)專利第5,718,388號(hào)，題為"研磨藥物的連續(xù)方法(ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)";和美國(guó)專利第5,510,118號(hào)，題為"制備含有納米顆粒的治療組合物的方法(ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles)"。例如，納米微粒組合物還在下述專利中描述美國(guó)專利第5,298,262號(hào)，題為"離子濁點(diǎn)改性劑預(yù)防滅菌過程中顆粒聚集的應(yīng)用(UseofIonicCloudPointModifiertoPreventParticleAggregationDuringSterilization)";美國(guó)專利第5,302,401號(hào)，題為"降低冷凍干燥過程中顆粒尺寸增加的方法(MethodtoReduceParticleSizeGrowthDuringLyophilization)";美國(guó)專利笫5,318,767號(hào)，題為"用于醫(yī)學(xué)成j象的X射線造影組合物(X-RayContrastCompositionsUsefulinMedicalImaging)";美國(guó)專利第5,326,552號(hào)，題為"使用高分子量非離子表面活性劑用于納米微粒X射線血池造影劑的新穎制劑(NovelFormulationForNanoparticulateX-RayBloodPoolContrastAgentsUsingHighMolecularWeightNon-ionicSurfactants)";美國(guó)專利第5,328,404號(hào)，題為"使用碘化芳香丙二酸酯X射線成像的方法(MethodofX-RayImagingUsingIodinatedAromaticPropanedioates)";美國(guó)專利笫5,336,507號(hào)，題為"使用帶電磷脂減少納米顆粒聚集(UseofChargedPhospholipidstoReduceNanoparticleAggregation)";美國(guó)專利第5,340,564號(hào)，題為"含有Olin10-G以防止顆粒聚集并增加穩(wěn)定'〖生的制劑(FormulationsComprisingOlin10-GtoPreventParticleAggregationandIncreaseStability)";美國(guó)專利第5,346,702號(hào)，題為"使用非離子濁點(diǎn)改性劑以最小化滅菌過程中的納米顆粒聚集(UseofNon-IonicCloudPointmodifierstoMinimizeNanoparticulateAggregationDuringSterilization)";美國(guó)專利第5,349,957號(hào)，題為"非常小的磁性右旋糖苷顆粒的制備和磁性(PreparationandMagneticPropertiesofVerySmallMagnetic-DextranParticles)";美國(guó)專利第5,352,459號(hào)，題為"使用純化的表面改性劑以防止滅菌過程中的顆粒聚集(UseofPurifiedSurfacemodifierstoPreventParticleAggregationDuringSterilization)";美國(guó)專利第5,399,363和5,494,683號(hào)，兩篇都題為"表面改性的抗癌劑納米顆粒(SurfaceModifiedAnticancerNanoparticles)";美國(guó)專利第5,401,492號(hào)，題為"作為磁共振增強(qiáng)劑的不溶于水的非；茲性錳顆粒(WaterInsolubleNon-MagneticManganeseParticlesasMagneticResonanceEnhancementAgents)";美國(guó)專利第5,429,824號(hào)，題為"泰洛沙伯作為納米微粒穩(wěn)定劑的應(yīng)用(UseofTyloxapolasaNanoparticulateStabilizer)";美國(guó)專利第5,447,710號(hào)，題為"使用高分子量非離子表面活性劑制備納米微粒X射線血池造尋》劑的方法(MethodforMakingNanoparticulateX-RayBloodPoolContrastAgentsUsingHighMolecularWeightNon-ionicSurfactants)";美國(guó)專利第5,451，393號(hào)，題為"用于醫(yī)學(xué)成像的X射線造影組合物(X-RayContrastCompositionsUsefiilinMedicalImaging)";美國(guó)專利第5,466,440號(hào)，題為"口服的胃腸道診斷X射線造影劑與藥學(xué)可接受粘土結(jié)合的制劑(FormulationsofOralGastrointestinalDiagnosticX-RayContrastAgentsinCombinationwithPharmaceuticallyAcceptableClays)";美國(guó)專利第5,470,583號(hào)，題為"制備含有帶電磷脂的納米顆粒組合物以減少聚集的方法(MethodofPreparingNanoparticleCompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregation)";美國(guó)專利第5,472,683號(hào)，題為"納米微粒診斷混合氨基甲酸酐作為X射線造影劑用于血池和淋巴系統(tǒng)成像(NanoparticulateDiagnosticMixedCarbamicAnhydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging)";美國(guó)專利第5,500,204號(hào)，題為"納米微粒診斷二聚體作為X射線造影劑用于血池和淋巴系統(tǒng)成像(NanoparticulateDiagnosticDimersasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging)";美國(guó)專利第5,518,738號(hào)，題為"納米孩么4立NSAID制劑(NanoparticulateNSAIDFormulations)";美國(guó)專利第5,521,218號(hào)，題為"作為X射線造影劑使用的納米樣i粒碘二帕胺衍生物(NanoparticulateIododipamideDerivativesforUseasX-RayContrastAgents)";美國(guó)專利第5，525,328號(hào)，題為"納米孩i:粒診斷Diatnzoxy酯X射線造影劑用于血池和淋巴系統(tǒng)成像(NanoparticulateDiagnosticDiatdzoxyEsterX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging)";美國(guó)專利第5,543,133號(hào)，題為"制備含有納米顆粒的X射線造影組合物的方法(ProcessofPreparingX-RayContrastCompositionsContainingNanoparticles)，，；美國(guó)專利第5,552,160號(hào)，題為"表面改性的NSAID納米顆粒(SurfaceModifiedNSAIDNanoparticles)";美國(guó)專利第5,560,931號(hào)，題為"作為易消化油或脂肪酸中納米樣i粒分散體的化合物制劑(FormulationsofCompoundsasNanoparticulateDispersionsinDigestibleOilsorFattyAcids)";美國(guó)專利第5,565,188號(hào)，題為"作為納米顆粒表面改性劑的聚亞烷基嵌段共聚物(PolyalkyleneBlockCopolymersasSurfacemodifiersforNanoparticles)";美國(guó)專利笫5,569,448號(hào)，題為"作為納米顆粒組合物穩(wěn)定劑涂層的^L酸化非離子嵌段共聚物表面活性劑(SulfatedNon-ionicBlockCopolymerSurfactantasStabilizerCoatingsforNanoparticleCompositions)";美國(guó)專利第5,571,536號(hào)，題為"作為易消化油或脂肪酸中納米樣么粒分散體的化合物制劑(FormulationsofCompoundsasNanoparticulateDispersionsinDigestibleOilsorFattyAcids)";美國(guó)專利第5,573,749號(hào)，題為"納未微粒診斷混合的羧酸酐作為X射線造影劑用于血池和淋巴系統(tǒng)成像(NanoparticulateDiagnosticMixedCarboxylicAnydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging)";美國(guó)專利第5,573,750號(hào)，題為"診斷成像的X射線造影劑(DiagnosticImagingX-RayContrastAgents)";美國(guó)專利第5,573，783號(hào)，題為"帶有保護(hù)性罩面層的可再分散的納米微粒薄膜基質(zhì)(RedispersibleNanoparticulateFilmMatricesWithProtectiveOvercoats)";美國(guó)專利第5,580,579號(hào)，題為"由高分子量線性聚(氧化乙烯)聚合物穩(wěn)定化的納米顆粒在胃腸道內(nèi)的《立點(diǎn)凈爭(zhēng)異性粘合(Site-specificAdhesionWithintheGITractUsingNanoparticlesStabilizedbyHighMolecularWeight,LinearPoly(ethyleneOxide)Polymers)";美國(guó)專利笫5,585,108號(hào)，題為"口服胃腸道治療劑與藥學(xué)可接受粘土結(jié)合的制劑(FormulationsofOralGastrointestinalTherapeuticAgentsinCombinationwithPharmaceuticallyAcceptableClays)";美國(guó)專利第5,587,143號(hào)，題為"氧化丁烯-氧化乙烷嵌段共聚物表面活性劑作為穩(wěn)定劑涂層用于纟內(nèi)米樣i沖立纟且合物(ButyleneOxide-EthyleneOxideBlockCopolymersSurfactantsasStabilizerCoatingsforNanoparticulateCompositions)";美國(guó)專利第5,591,456號(hào)，題為"磨碎的萘普生與羥丙基纖維素作為分散體牙急定劑(MilledNaproxenwithHydroxypropylCelluloseasDispersionStabilizer)";美國(guó)專利第5,593,657號(hào)，題為"由非離子和陰離子穩(wěn)定劑穩(wěn)定的新穎的鋇鹽制劑(NovelBariumSaltFormulationsStabilizedbyNon-ionicandAnionicStabilizers)";美國(guó)專利第5,622,938號(hào)，題為"用于納米晶體的基于糖的表面活性劑(SugarBasedSurfactantforNanocrystals)";美國(guó)專利笫5,628,981號(hào)，題為"口服胃腸診斷X射線造影劑和口服胃腸治療劑的改良制劑(ImprovedFormulationsofOralGastrointestinalDiagnosticX-RayContrastAgentsandOralGastrointestinalTherapeuticAgents)";美國(guó)專利第5,643,552號(hào)，題為"納米微粒診斷混合碳酸酐作為X射線造影劑用于血池和、淋巴系統(tǒng)成4象(NanoparticulateDiagnosticMixedCarbonicAnhydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging)";美國(guó)專利第5，718，388號(hào)，題為"磨碎藥物的連續(xù)方法(ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)";美國(guó)專利第5,718,919號(hào)，題為"含有布洛芬R(-)對(duì)映體的纟內(nèi)米顆灃立(NanoparticlesContainingtheR(-)EnantiomerofIbuprofen)";美國(guó)專利第5,747,001號(hào)，題為"含有倍氯米松納米顆4立分散體的氣;容月交(AerosolsContainingBeclomethasoneNanoparticleDispersions)";美國(guó)專利第5,834,025號(hào)，題為"減少靜脈給藥的納米孩吏粒制劑i秀導(dǎo)的不利生理反應(yīng)(ReductionofIntravenouslyAdministeredNanoparticulateFormulationInducedAdversePhysiologicalReactions)";美國(guó)專利第6,045,829號(hào)，題為"使用纖維素表面穩(wěn)定劑的人類免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制劑的納米結(jié)晶制齊U(NanocrystallineFormulationsofHumanImmunodeficiencyVirus(HIV)ProteaseInhibitorsUsingCellulosicSurfaceStabilizers)";美國(guó)專利笫6,068,858號(hào)，題為"使用纖維素表面穩(wěn)定劑的人類免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制劑的納米結(jié)晶制劑的制備方法(Methodsof(HIV)ProteaseInhibitorsUsingCellulosicSurfaceStabilizers)";美國(guó)專利第6，153,225號(hào)，題為"納米微粒萘普生的可注射制劑(InjectableFormulationsofNanoparticulateNaproxen)";美國(guó)專利第6,165,506號(hào)，題為"納米^f效粒萘普生的新固體劑型(NewSolidDoseFormofNanoparticulateNaproxen)";美國(guó)專利笫6,221,400號(hào)，題為"使用人類免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制劑的納米結(jié)晶制劑治療哺乳動(dòng)物6々方'法(MethodsofTreatingMammalsUsingNanocrystallineFormulationsofHumanImmunodeficiencyVims(HIV)ProteaseInhibitors)";美國(guó)專利第6,264,922號(hào)，題為"含有納米顆粒分散體的噴霧氣溶股(NebulizedAerosolsContainingNanoparticleDispersions)";美國(guó)專利第6,267，989號(hào)，題為"防止納米顆粒組合物中晶體生長(zhǎng)和顆粒聚集的方法(MethodsforPreventingCrystalGrowthandParticleAggregationinNanoparticleCompositions)";美國(guó)專利第6,270,806號(hào)，題為"使用PEG衍生的脂質(zhì)作為表面穩(wěn)定劑用于納米樣M立纟且合物(UseofPEG-DerivatizedLipidsasSurfaceStabilizersforNanoparticulateCompositions)";美國(guó)專利第6,316,029號(hào)，題為"快速崩解固體口服劑型(RapidlyDisintegratingSolidOralDosageForm)";美國(guó)專利第6,3",986號(hào)，題為"包含聚合表面穩(wěn)定劑和丁二酸二辛酯磺酸鈉的協(xié)同組合的固體劑型納米微粒組合物(SolidDoseNanoparticulateCompositionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate)";美國(guó)專利第6,428,814號(hào)，題為"具有陽(yáng)離子表面CompositionsHavingCationicSurfaceStabilizers)，，；美國(guó)專利第6,431,478號(hào)，題為"小規(guī)模磨機(jī)(SmallScaleMill)";美國(guó)專利第6,432,381號(hào)，題為"將藥物革巴向遞送至上和/或下胃腸道的方法(MethodsforTargetingDrugDeliverytotheUpperand/orLowerGastrointestinalTract)";美國(guó)專利第6,592，903號(hào)，題為"包含聚合表面穩(wěn)定劑和丁二酸二辛酯磺酸鈉的協(xié)同組合的納米微粒分散體(NanoparticulateDispersionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate)'，；美國(guó)專利第6,582，285號(hào)，題為"用于衛(wèi)生濕磨的裝置(Apparatusforsanitarywetmilling)";美國(guó)專利第6,656,504號(hào)，題為"包含無定形環(huán)孑包霉素的納米4效津立組合物(NanoparticulateCompositionsComprisingAmorphousCyclosporine)";美國(guó)專利第6,742,734號(hào)，題為"用于磨碎物質(zhì)的系統(tǒng)和方法(SystemandMethodforMillingMaterials)";美國(guó)專利第6,745,962號(hào)，題為"小規(guī)模磨機(jī)及其方法(SmallScaleMillandMethodThereoi)";美國(guó)專利笫6,811,767號(hào)，題為"納米似立藥物的液滴氣溶膠(Liquiddropletaerosolsofnanoparticulatedrugs)";和美國(guó)專利第6,908,626號(hào)，題為"具有速釋和控釋特征組合的組合#7(Compositionshavingacombinationofimmediatereleaseandcontrolledreleasecharacteristics)";美國(guó)專利笫6,969,529號(hào)，題為"包含乙烯吡咯酮和醋酸乙烯酯共聚物作為表面穩(wěn)定劑的納米微粒組合物(Nanoparticulatecompositionscomprisingcopolymersofvinylpyrrolidoneandvinylacetateassurfacestabilizers)";美國(guó)專利第6,976,647號(hào)，題為"用于磨碎物質(zhì)的系統(tǒng)和方法(SystemandMethodforMillingMaterials)";其全部通過引用特別結(jié)合入本文。另外，2002年1月31日公布的題為"控釋納米微粒組合物(ControlledReleaseNanoparticulateCompositions)"的美國(guó)專利申請(qǐng)第20020012675Al號(hào)描述了納米顆粒組合物，并通過引用特別結(jié)合入本文。在下述專利中描述了無定形小顆粒組合物，例如美國(guó)專利第4,783,484號(hào)，題為"微粒組合物及其作為抗微生物劑的應(yīng)用(ParticulateCompositionandUseThereofasAntimicrobialAgent)";美國(guó)專利第4,826,689號(hào)，題為"從水不溶性有機(jī)化合物制備均一尺寸顆粒的方法(MethodforMakingUniformlySizedParticlesfromWater-InsolubleOrganicCompounds)";美國(guó)專利第4,997,454號(hào)，題為"從不溶性]匕合物制備均一尺寸顆4立的方法(MethodforMakingUniformly-SizedParticlesFromInsolubleCompounds)";美國(guó)專利第5,741,522號(hào)，題為"用于包埋氣泡于其內(nèi)的均一尺寸的超小非聚集多孔顆粒及方法(Ultrasmall,Non-aggregatedPorousParticlesofUniformSizeforEntrappingGasBubblesWithinandMethods)";和美國(guó)專利第5,776,496號(hào)，題為"用于提高超聲反向散射的超小多孔顆粒(UltrasmallPorousParticlesforEnhancingUltrasoundBackScatter)"。B.關(guān)于坎地沙坦的背景本發(fā)明的組合物包含坎地沙坦，例如坎地沙坦西酯?？驳厣程刮饔现加葾straZenecaPharmaceuticals,LP(Wilmington,Delaware)以注冊(cè)商標(biāo)ATACAND⑧提供。ATACAND⑧(前藥)在胃腸道吸收過程中水解為坎地沙坦。坎地沙坦是選擇性血管緊張肽(AT)的亞型血管緊張肽II的受體拮抗劑?？驳厣程咕哂邢率龌瘜W(xué)結(jié)構(gòu)坎地沙坦西酯，非肽，化學(xué)名為(")-l-羥乙基2-乙氧基-l-[p如-lH-四氮唑-5-基苯基)芐基]-7-苯并咪唑曱酸酯，環(huán)己基碳酸酯(酯)。其經(jīng)驗(yàn)式為C33H34N606?？驳厣程刮黪ナ前咨粱野咨勰?，分子量為610.67。其幾乎不溶于水?？驳厣程刮黪ナ峭庀旌衔?，在環(huán)己基氧基羰基氧基乙酯基團(tuán)上含有一個(gè)手性中心?？诜o藥后，坎地沙坦西酯經(jīng)歷酯鍵水解，以生成非手性的活性藥物坎地沙坦。ATACAND⑧是可獲得的口服片劑，其含有4mg、8mg、16mg或32mg的坎地沙坦西酯和下述非活性成分輕丙基纖維素、聚乙二醇、乳糖、玉米淀粉、羧曱基纖維素鈣和硬脂酸鎂。氧化鐵(紅棕色)作為著色劑添加至8-mg、16-mg和32-mg片劑。血管緊張肽II在血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE，激肽酶n)催化的反應(yīng)中由血管緊張肽I生成。血管緊張肽II是腎素-血管緊張肽系統(tǒng)的主要物質(zhì)，其作用包括血管收縮、刺激醛甾酮的合成與釋放、心臟刺激和鈉的腎臟重吸收。通過選才斧性阻斷血管緊張肽II與許多組織(例如血管平滑肌和腎上腺)中AT!受體的結(jié)合，坎地沙坦阻斷血管緊張肽II的血管收縮和醛甾酮分泌作用。因此，其作用不依賴血管緊張肽II的合成途徑。在許多組織中還發(fā)現(xiàn)A丁2受體，但不知道A丁2與心血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)有關(guān)?？驳厣程箤?duì)AT,受體的親和力比對(duì)AT2受體的親和力大很多(>10,000倍)。使用ACE抑制劑對(duì)腎素-血管緊張肽系統(tǒng)的阻斷被廣泛用于治療高血壓，所述ACE抑制劑抑制血管緊張肽II從血管緊張肽I的生物合成。ACE抑制劑還抑制緩激肽的降解，所述降解也是由ACE催化的反應(yīng)。因?yàn)榭驳厣程共灰种艫CE(激肽酶II),所以其不影響針對(duì)緩激肽的反應(yīng)。還不知道該差異是否具有臨床相關(guān)性。坎地沙坦不結(jié)合或阻斷已知在心血管調(diào)節(jié)中重要的其他激素受體或離子通道。血管緊張肽II受體的阻斷，抑制血管緊張肽II對(duì)腎素分泌的負(fù)調(diào)節(jié)反饋，但由此提高的血漿腎素活性和血管緊張肽II循環(huán)水平?jīng)]有勝過坎地沙坦對(duì)血壓的作用。PhysiciansDeskReference,第58版(2004),第600頁(yè)。第5,703,110號(hào)美國(guó)專利(Naka等)公開了苯并咪唑衍生物，例如坎地沙坦西酯。其他相關(guān)的專利有美國(guó)專利第5,196,444和5,705,517號(hào)(也是Naka等)、美國(guó)專利第5,534,534號(hào)(Makmo等)和美國(guó)專利第5,721,263和5,958,961號(hào)(兩篇都是Inada等)。所有這些專利通過引用結(jié)合入文本。因?yàn)榭驳厣程刮黪缀醪蝗苡谒?，所以要獲得高的生物利用率是有問題的。現(xiàn)有技術(shù)中需要克服了該問題和與在先常規(guī)坎地沙坦制劑相關(guān)的其他問題的坎地沙坦制劑。本發(fā)明滿足了這一需求。發(fā)明概述本發(fā)明涉及包含坎地沙坦4b合物(例如坎地沙坦西酯)的納米微粒組合物。所述組合物包含有-丈平均顆粒尺寸小于約2000nm的納米^L?？驳厣程诡w粒，和吸附或結(jié)合于所述坎地沙坦顆粒表面的至少一種表面穩(wěn)定劑。本發(fā)明的優(yōu)選劑型是固體劑型，但也可以使用藥學(xué)可接受的任何劑型。本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，該藥物組合物包含納米微?？驳厣程菇M合物(例如坎地沙坦西酯)，至少一種表面穩(wěn)定劑，和藥學(xué)可接受的載體，以及任何希望的賦形劑。本發(fā)明的另一方面涉及納米孩i粒坎地沙坦組合物(例如坎地沙坦西酯)，該組合物與常規(guī)坎地沙坦制劑相比具有改善的藥物動(dòng)力學(xué)特征。本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及納米微?？驳厣程菇M合物(例如坎地沙坦西酯)，該組合物包含一種或多種現(xiàn)有技術(shù)已知用于治療高血壓的其他抗高血壓化合物。本發(fā)明進(jìn)一步公開了制備本發(fā)明的納米微?？驳厣程菇M合物(例如坎地沙坦西酯)的方法。該方法包括在足以提供有效平均顆粒尺寸小于約2000nm的納米樣M立坎地沙坦西酯組合物的條件下，將所述納米微?？驳厣程诡w粒與至少一種表面穩(wěn)定劑接觸一定時(shí)間。所述一種或多種表面穩(wěn)定劑可以在所述坎地沙坦尺寸減小之前、期間或之后與所述坎地沙坦接觸。本發(fā)明還涉及使用本文z〉開的新穎的納米孩i?？驳厣程菇M合物治療高血壓和相關(guān)心血管病癥的方法。所述方法包括給予患者治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的納米4斂?？驳厣程菇M合物。使用本發(fā)明的納米微粒組合物的其他治療方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。前述概述和下述詳述都是示例性和解釋性的，且預(yù)期提供對(duì)所要求保護(hù)的發(fā)明的進(jìn)一步說明。根據(jù)下述本發(fā)明的詳細(xì)描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員將輕易理解其他目的、優(yōu)點(diǎn)和新穎特征。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及包含坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)的納米孩么粒組合物。所述組合物包括有效平均顆粒尺寸小于約2000nm的納米凝:?？驳厣程诡w粒，和至少一種表面穩(wěn)定劑。如'684專利所教導(dǎo)的，且如以下實(shí)施例所舉例說明的，并非所有表面穩(wěn)定劑與活性物質(zhì)的組合都將生成穩(wěn)定的納米微粒組合物。然而，令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是，可以制備穩(wěn)定的納米凝^立坎地沙坦制劑。本發(fā)明的納米微?？驳厣程怪苿┑膬?yōu)點(diǎn)包括但不限于(1)片劑或其他固體劑型的尺寸更??；(2)獲得與常規(guī)形式的坎地沙坦相同的藥理學(xué)作用所需的藥物劑量更小；(3)生物利用率比常規(guī)形式的坎地沙坦提高；(4)藥物動(dòng)力學(xué)特征改善；(5)所述納米纟效?？驳厣程菇M合物的生物等效性改善；(6)所述納米微?？驳厣程菇M合物與常規(guī)形式的相同的活性化合物相比，溶出速率增加；(7)生物粘附的坎地沙坦血壓或心血管相關(guān)病患的抗高血壓活性物質(zhì)結(jié)合使用。本發(fā)明還包括具有一種或多種非毒性的生理學(xué)可接受的統(tǒng)稱為載體的載體、佐劑或賦形劑的納米微?？驳厣程菇M合物。所述組合物可以被配制，用于胃腸外注射(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射)；以固體、液體或氣溶膠形式口服給藥；陰道、鼻、耳、直腸、眼、局部(粉末、軟膏或滴劑)、口腔、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)或表面給藥；等。本發(fā)明的優(yōu)選劑型是固體劑型，但可以使用藥學(xué)可接受的任何劑型。示例性的固體劑型包括但不限于片劑、膠嚢、香嚢(sachets)、錠劑、散劑、丸劑或顆粒劑，并且所述固體劑型可以是例如速融(fastmelt)劑型、控釋劑型、凍干劑型、延遲釋放劑型、延長(zhǎng)釋放劑型、脈沖式釋放劑型、速釋和控釋混合劑型，或其組合。固體片劑是優(yōu)選的。本文使用如下提出的并貫穿該申請(qǐng)的幾個(gè)定義來描述本發(fā)明。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"有效平均顆粒尺寸"意思為當(dāng)通過例如沉降場(chǎng)流分離(sedimentationfieldflowfractionation)、光子相關(guān)光鐠、光散射、盤離心和其他本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)測(cè)量時(shí)，至少50%的納米微?？驳厣程诡w粒(例如坎地沙坦西酯)的重均尺寸小于約2000nm。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，如本文使用的，"約"將根據(jù)其應(yīng)用的上下文在一定程度上變化。如果根據(jù)該術(shù)語(yǔ)應(yīng)用的上下文，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，其使用不是清楚的，那么"約"意思是不超過具體表達(dá)(term)的正負(fù)10%。如本文使用的，關(guān)于穩(wěn)定的坎地沙坦或穩(wěn)定的坎地沙坦西酯顆粒，意味著、但不限于一種或多種下述參數(shù)(l)所述坎地沙坦顆粒不會(huì)因?yàn)榱Ｗ娱g吸引力而顯著絮凝或凝聚，顆粒尺寸也不會(huì)隨時(shí)間例如從非晶相轉(zhuǎn)變?yōu)榫啵?3)所述坎地沙坦顆粒是化學(xué)穩(wěn)定的；和/或(4)在制備本發(fā)明的納米顆粒過程中，坎地沙坦沒有經(jīng)歷處于或高于坎地沙坦熔點(diǎn)的加熱步驟。術(shù)語(yǔ)"常規(guī)的，，或"非納米微?；钚晕镔|(zhì)"意思是增溶的(solubilized)活性物質(zhì)或有效平均顆粒尺寸大于約2000nm的活性物質(zhì)。本文所定義的納米4敫?；钚晕镔|(zhì)的有效平均顆粒尺寸小于約2000nm。如本文使用的短語(yǔ)"水難溶性藥物"指那些在水中溶解度小于約30mg/ml、優(yōu)選小于約20mg/ml、優(yōu)選小于約10mg/ml或優(yōu)選小于約1mg/ml的藥物。如本文使用的，短語(yǔ)"治療有效量"意思是為需要這種治療的患者提供給予所述藥物所希望產(chǎn)生的特定藥理學(xué)反應(yīng)的藥物劑量。要強(qiáng)調(diào)的是，在具體實(shí)例中，縱使本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為該劑量是治療有效的，但給予特定患者的藥物的治療有效量對(duì)于治療本文描述的病患/疾病并不總是有效的。A.本發(fā)明的坎地沙坦組合物的優(yōu)選特征1.提高的生物利用率與在先已知的常規(guī)坎地沙坦制劑相比，本發(fā)明的坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)制劑預(yù)期表現(xiàn)出^是高的生物利用率且僅需要較小的劑量。2.本發(fā)明的納米微?？驳厣程菇M合物的溶出特征本發(fā)明的坎地沙坦(例如坎i也沙坦西酯)組合物具有意想不到的引人注目的溶出特征。由于較快的溶出一般導(dǎo)致作用開始較快和生物利用率較高，所以給予的活性物質(zhì)的快速溶出是優(yōu)選的。為改善坎地沙坦化合物的溶出特征和生物利用率，有用的是提高所述藥物的溶出度，以至于其達(dá)到接近100°/。的水平。本發(fā)明的坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)組合物優(yōu)選具有的溶出特征是至少約20%的所述組合物在約5分鐘內(nèi)溶解。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，至少約30%或至少約40%的所述納米纟斂?？驳厣程菇M合物在約5分種內(nèi)溶解。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，優(yōu)選至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%的所述納米^1?？驳厣程菇M合物在約10分種內(nèi)溶解。最后，在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，優(yōu)選至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約100%的所述納米微?？驳厣程菇M合物在約20分種內(nèi)溶解。優(yōu)選在區(qū)分介質(zhì)中測(cè)量溶出度。這種溶出介質(zhì)將為兩種產(chǎn)品產(chǎn)生兩條非常不同的溶出曲線，所述兩種產(chǎn)品在胃液中溶出特征是非常不同的；即所述溶出介質(zhì)預(yù)示了組合物的體內(nèi)溶出。示例性的溶出介質(zhì)是含有0.025M表面活性劑十二烷基硫酸鈉的水介質(zhì)?？梢酝ㄟ^分光光度法進(jìn)行溶解量的測(cè)定?？梢允褂眯D(zhuǎn)槳方法(歐洲藥典)來測(cè)量溶出度。3.與其他活性物質(zhì)結(jié)合使用的坎地沙坦組合物因?yàn)榭驳厣程刮黪缀醪蝗苡谒?，所以常?guī)坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)片劑的生物利用率是有限的。本發(fā)明預(yù)期包括納米微?？驳厣程?例如坎地沙坦西酯)組合物，以提高幾乎不溶于水的活性化合物的溶出率。溶出率的提高預(yù)期提高坎地沙坦的生物利用率，允許以較小劑量產(chǎn)生與過去使用常^L坎地沙坦制劑(即，增溶的或微米微粒的(microparticulate)坎地沙坦制劑)所需的較大劑量相比，相同的體內(nèi)血藥濃度。另外，提高的溶出率預(yù)期允許有較大劑量被吸收，這提高了坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)的功效，并因此提高了涉及坎地沙坦的所有療法的療效，所述療法包括高血壓和其他相關(guān)的心血管疾病的療法。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)組合物，該組合物包含一種或多種用于治療高血壓或相關(guān)心血管病患的化合物。抗高血壓物質(zhì)包括但不限于利尿劑("水丸，，)、P阻斷劑、a阻斷劑、a-|3阻斷劑、交感神經(jīng)抑制劑、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、鈣離子通道阻斷劑、血管緊張肽受體阻斷劑(正式的醫(yī)學(xué)名稱為血管緊張肽-2-受體拮抗劑，已知簡(jiǎn)稱為"sartans")和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。利尿劑的具體實(shí)例包括但不限于阿米洛利(Midamor)、布美他尼(Bumex)、氯噻。秦(Diuril)、氯噻酮(Hygroton)、呋塞米(Lasix⑧)、氫氯噻嗪(HydroDIURJL⑧)、吲達(dá)帕胺(Lozo膨)、甲氯噻嗪(Enduron⑧)、美托拉宗(Zaroxolyn⑧)、螺內(nèi)酯(Aldactone⑧)和氨苯蝶啶(Dyrenium⑧)。卩阻斷劑的一些實(shí)例包括但不限于醋丁洛爾(Sectral)、阿替洛爾(Tenormin)、倍他洛爾(Kerlone⑧)、比索洛爾(Zebeta)、卡替洛爾(Cartrol)、美托洛爾(Lopressor)、納多洛爾(Corgard)、噴布洛爾(Levato1⑧)、吲咮洛爾(Visken)、普萘洛爾(Inderal⑧)和噻嗎洛爾(Blocadren⑧)。a阻斷劑的一些實(shí)例包括但不限于多沙哇，秦(Cardura⑧)、派哇,(Minipress⑧)和特拉唑。秦(Hytrin⑧)。a-卩阻斷劑的一些實(shí)例包括但不限于拉貝洛爾(Normodyne)。交感神經(jīng)抑制劑的實(shí)例包^H旦不限于可樂定(Catapres)、胍那千(Wytensin)、胍法辛(Tenex)和曱基多巴(Aldomet)。ACE抑制劑的實(shí)例包括但不限于貝那普利(Lotensin)、卡托普利(Capoten),依那普利(Vasotec).福辛普利(Mon叩ril⑧)、賴諾普利(Prmivi1⑧、Zestril)、喹那普利(Accupril⑧)和雷米普利(Altace⑧)。鈣離子通道阻斷劑的實(shí)例包括但不限于氨氯地平(Norvasc㊣)、地爾硫卓(Cardizem⑧)、非洛地平(Plendi應(yīng))、伊拉地平(DynaCirc⑧)、尼卡地平(Cardene⑧)、硝苯地平(Procardia⑧)和維拉帕米(Calan⑧、Covem-HS、Verelan⑧)。血管緊張肽受體阻斷劑的實(shí)例包括但不限于依普羅沙坦(Tevetem⑧)、厄貝沙坦(Avapro②)、氯沙坦(Cozaar⑧)、替米沙坦(Micardis⑧)、纈沙坦(Diovan⑧)和奧美沙坦(Benicar⑧)。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的實(shí)例包括但不限于依普利酮(Inspra⑧)。4.攝取所述組合物的患者的進(jìn)食或空腹?fàn)顟B(tài)不影響本發(fā)明的坎地沙坦組合物的藥物動(dòng)力學(xué)特征。本發(fā)明的組合物包含坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)，其中坎地沙坦的藥物動(dòng)力學(xué)特征不會(huì)明顯受攝取所述組合物的患者的進(jìn)食或空腹?fàn)顟B(tài)所影響。這意味著當(dāng)在進(jìn)食或空腹?fàn)顟B(tài)下給予所述納米微?？驳厣程?例如坎地沙坦西酯)組合物時(shí)，兩者所吸收藥物的量之間或藥物吸收速率之間幾乎沒有或完全沒有顯著差異?；鞠耸澄镉绊懙膭┬偷囊嫣幇ㄔ黾踊颊叩谋憷?，從而提高患者依從性，因?yàn)榛颊卟恍枰ＷC在進(jìn)食狀態(tài)下服藥或是在空腹?fàn)顟B(tài)下服藥。這是重要的，因?yàn)椴畹幕颊咭缽男钥赡軙?huì)導(dǎo)致該藥物所針對(duì)的醫(yī)療病情的惡化。本發(fā)明還優(yōu)選提供納米^i:?？驳厣程?例如坎地沙坦西酯)組合物，所述組合物在被給予哺乳動(dòng)物患者時(shí)具有希望的藥物動(dòng)力學(xué)特征。坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)組合物的希望的藥物動(dòng)力學(xué)特征優(yōu)選包括但不限于(l)當(dāng)給藥后檢測(cè)哺乳動(dòng)物患者血漿時(shí)，坎地沙坦的C皿優(yōu)選大于以相同劑量給藥的非納米微?？驳厣程怪苿?例如ATACAND⑧)的Cmax;和/或(2)當(dāng)給藥后檢測(cè)哺乳動(dòng)物患者血漿時(shí)，坎地沙坦的AUC優(yōu)選大于以相同劑量給藥的非納米樣i粒坎地沙坦制劑(例如ATACAND⑧)的AUC;和/或(3)當(dāng)給藥后檢測(cè)哺乳動(dòng)物患者血漿時(shí)，坎地沙坦的T皿優(yōu)選小于以相同劑量給藥的非納米微粒坎地沙坦制劑(例如ATACAND⑧)的Tmax。如本文使用的，希望的藥物動(dòng)力學(xué)特征是在坎地沙坦初始劑量后測(cè)定的藥物動(dòng)力學(xué)特征。在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選的本發(fā)明坎地沙坦組合物是納米微粒坎地沙坦西酯組合物，在與相同劑量給藥的非納米微?？驳厣程怪苿?例如ATACAND⑧)的比較性藥物動(dòng)力學(xué)測(cè)試中，所述組合物表現(xiàn)出的Tmax不大于約90%、不大于約80%、不大于約70%、不大于約60%、不大于約50%、不大于約30%、不大于約25%、不大于約20%、不大于約15%、不大于約10%或不大于約5%的非納米;[敫粒坎地沙坦制劑所表現(xiàn)出的Tmax。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的坎地沙坦組合物是納米樣么粒坎地沙坦西酯組合物，在與相同劑量給藥的非納米微?？驳厣程怪苿?例如ATACAND)的比較性藥物動(dòng)力學(xué)測(cè)試中，所述組合物表現(xiàn)出的C皿比非納米微?？驳厣程怪苿┍憩F(xiàn)出的C腿大至少約50%、至少約100%、至少約200%、至少約300%、至少約400%、至少約500%、至少約600%、至少約700%、至少約800°/。、至少約900%、至少約1000%、至少約1100%、至少約1200%、至少約1300%、至少約1400%、至少約1500%、至少約1600%、至少約1700%、至少約1800%或至少約1900%。而在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的坎地沙坦組合物是納米微?？驳厣程刮黪ソM合物，在與相同劑量給藥的非納米農(nóng)么?？驳厣程怪苿?例如ATACAND⑧)的比較性藥物動(dòng)力學(xué)測(cè)試中，所述組合物表現(xiàn)出的AUC比非納米微?？驳厣程怪苿?例如ATACAND⑧)表現(xiàn)出的AUC大至少約25%、至少約50%、至少約75%、至少約100%、至少約125%、至少約150%、至少約175%、至少約200%、至少約225%、至少約250%、至少約275%、至少約300%、至少約350%、至少約400%、至少約450%、至少約500%、至少約550%、至少約600%、至少約750%、至少約700%、至少約750%、至少約800%、至少約850%、至少約900%、至少約950%、至少約1000%、至少約1050%、至少約1100%、至少約1150%或至少約1200%。5.本發(fā)明的坎地沙坦組合物在進(jìn)食或空腹?fàn)顟B(tài)下給藥時(shí)的生物等效性本發(fā)明還涵蓋包含納米微4立坎地沙坦(例如納米孩i?？驳厣程刮黪?的組合物，其中所述組合物對(duì)空腹?fàn)顟B(tài)患者的給藥等效于對(duì)進(jìn)食狀態(tài)患者的給藥。當(dāng)包含納米樣吏?？驳厣程?例如納米孩么?？驳厣程刮黪?的組合物在進(jìn)食或空腹?fàn)顟B(tài)下給藥時(shí)，兩者間所述組合物的吸收差異優(yōu)選小于約60%、小于約55%、小于約50%、小于約45%、小于約40%、小于約35%、小于約30%、小于約25%、小于約20%、小于約15%、小于約10%、小于約5%或小于約3%。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括納米孩史?？驳厣程?例如納米微粒坎地沙坦西酯)，其中所述組合物對(duì)空腹?fàn)顟B(tài)患者的給藥等效于所述組合物對(duì)進(jìn)食狀態(tài)患者的給藥，特別是當(dāng)通過美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局和相應(yīng)的歐洲管理局(EMEA)給出的C,和AUC指導(dǎo)原則來確定時(shí)。在美國(guó)FDA指導(dǎo)原則下，如果AUC和C匪的90%置信區(qū)間(CI)介于0.80至1.25之間，則兩種產(chǎn)品或方法是生物等效的(為管理目的，Tmax測(cè)定不與生物等效性相關(guān))。根據(jù)歐洲EMEA指導(dǎo)原則，顯示兩種化合物或給藥條件之間生物等效，則AUC的90%CI必須介于0.80至1.25之間，且CmaJ々90%CI必須介于0.70至1.43之間。3.本發(fā)明的坎地沙坦組合物的再分散性特征本發(fā)明的坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)組合物的其他特征是所述組合物可再分散，使所述再分散的坎地沙坦顆粒的有效平均顆粒尺寸小于約2;f啟米。這是重要的，因?yàn)槿绻景l(fā)明的納米^:?？驳厣程菇M合物在給藥時(shí)沒有再分散成納米微粒的顆粒尺寸，則所述劑型可能失去將坎地沙坦制成納米微粒顆粒尺寸所提供的益處。適合于本發(fā)明的納米4鼓粒尺寸為小于約2000nm的有效平均顆粒尺寸。實(shí)際上，本發(fā)明的納米微粒活性物質(zhì)組合物受益于所述活性物質(zhì)的小顆粒尺寸；如果所述活性物質(zhì)在給藥后沒有再分散成小顆粒尺寸，則由于所述納米微粒系統(tǒng)極高的表面自由能和為實(shí)現(xiàn)總體自由能減少的熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)力，形成"凝塊"或凝聚的活性物質(zhì)顆粒。隨著這種凝聚顆粒的形成，所迷劑型的生物利用率可能下降至遠(yuǎn)低于使用所述納米微?；钚晕镔|(zhì)的液體分散形式所觀察到的生物利用率。而且，如在生物相關(guān)的水介質(zhì)中的重構(gòu)/再分散所示，本發(fā)明的出所述納米^L?？驳厣程诡w粒的顯著再分散，以至所述再分散的坎地沙坦顆粒的有效平均顆粒尺寸小于約2樣i米。所述生物相關(guān)水介質(zhì)可以是任何具有希望的離子強(qiáng)度和pH的水介質(zhì)，所述希望的離子強(qiáng)度和pH構(gòu)成所述介質(zhì)生物相關(guān)性的基礎(chǔ)。所述希望的pH和離子強(qiáng)度是人體生理?xiàng)l件下代表性的pH和離子強(qiáng)度。例如，所述生物相關(guān)水介質(zhì)可以是具有所述希望的pH和離子強(qiáng)度的電解質(zhì)水溶液或任何鹽、酸或;成或其組合的水:容液。生物相關(guān)pH是現(xiàn)有技術(shù)乂/^知的。例如，在胃中，所述pH范圍從略小于2(但通常大于l)直至4或5。在小腸中，所述pH范圍可以從4至6，而在結(jié)腸中，所述pH范圍可以從6至8。生物相關(guān)的離子強(qiáng)度也是現(xiàn)有技術(shù)公知的?？崭?fàn)顟B(tài)的胃液的離子強(qiáng)度約0.1M,而空腹?fàn)顟B(tài)的腸液的離子強(qiáng)度約0.14。參見例如Lmdahl等，"來自男性和女性的胃和近端空腸的液體的表征(CharacterizationofFluidsfromtheStomachandProximalJejunuminMenandWomen)"，Pharm.Res.,14(4):497-502(1997)。相信，測(cè)試溶液的pH和離子強(qiáng)度比具體化學(xué)內(nèi)含物更關(guān)鍵。因此，可以通過強(qiáng)酸、強(qiáng)石威、鹽、單或多共軛酸石威對(duì)(即，弱酸和該酸的相應(yīng)鹽)、一元或多元電解質(zhì)等的許多組合，來獲得適當(dāng)?shù)膒H和離子強(qiáng)度值。代表性的電解質(zhì)溶液可以是(但不限于)濃度范圍從約0.001M至約0.1M的HC1溶液，和濃度范圍從約0.001M至約0.1M的NaCl溶液，及其組合。例如，電解質(zhì)溶液可以是(但不限于)約0.1MHC1或更低濃度HC1、約0.01MHC1或更低濃度HC1、約0.001MHC1或更低濃度HC1、約0.1MNaCl或更低濃度NaCl、約0.01MNaCl或更低濃度NaCl、約0.001MNaCl或更低濃度NaCl,及其組合。在這些電解質(zhì)溶液中，0.01MHCl和/或0.1MNaCl由于接近胃腸道的pH和離子強(qiáng)度條件，所以是最具代表性的人類空腹生理?xiàng)l件。0.001MHC1、0.01MHC1和0.1MHC1的電解質(zhì)濃度分別對(duì)應(yīng)于pH3、pH2和pHl。因此，0.01MHC1溶液模擬胃中存在的典型酸性條件。0.1MNaCl溶液一是供了合理近似的、存在于機(jī)體各處(包括胃腸液)的離子強(qiáng)度條件，但是可以使用高于0.1M的NaCl溶液來模擬進(jìn)食狀態(tài)下人類GI(胃腸)道內(nèi)的條件。表現(xiàn)出希望的pH和離子強(qiáng)度的鹽、酸、堿或其組合的示例性溶液包括但不限于磷酸/磷酸鹽+氯化鈉、氯化鉀和氯化鈣；乙酸/乙酸鹽+氯化鈉、氯化鉀和氯化鈣；碳酸/碳酸氫鹽+氯化鈉、氯化鉀和氯化鉤；和檸檬酸/檸檬酸鹽+氯化鈉、氯化鉀和氯化鈣。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，如通過光散射方法、顯微鏡檢查法或其他適當(dāng)方法測(cè)定的，本發(fā)明再分散的坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)顆粒(再分散于水介質(zhì)、生物相關(guān)介質(zhì)或任何其他適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì))的有效平均顆粒尺寸小于約1900nm、小于約1800nm、小于約1700nm、小于約1600亂小于約1500nm、小于約1400nm、小于約1300nm、小于約1200nm、小于約1100nm、小于約1000nm、小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約650nm、小于約600nm、小于約550nm、小于約500nm、小于約450nm、小于約400nm、小于約350nm、小于約300nm、小于約250nm、小于約200nm、小于約150nm、小于約100nm、小于約75nm或小于約50nm。適可以使用現(xiàn)有技術(shù)已知的^f壬何適當(dāng)方法測(cè)定再分散性。參見例如題為"包含聚合表面穩(wěn)定劑和丁二酸二辛酯磺酸鈉的協(xié)同組合的固體劑型納米孩M立組合物(SolidDosenanoparticulateCompositionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericsurfacestabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate)，，的第6,375,986號(hào)美國(guó)專利的實(shí)施例部分。B.組合物本發(fā)明提供了包含坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)顆粒和至少一種表面穩(wěn)定劑的組合物。所述表面穩(wěn)定劑優(yōu)選吸附或結(jié)合于所述坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)顆粒的表面。特別適用于本文的表面穩(wěn)定劑優(yōu)選物理地粘附或結(jié)合于所述納米微?？驳厣程诡w粒的表面，但不與所述坎地沙坦顆?；蚱渥陨砥鸹瘜W(xué)反應(yīng)。單獨(dú)吸附的所述表面穩(wěn)定劑分子基本沒有分子間交聯(lián)。本發(fā)明還包括具有一種或多種非毒性的生理學(xué)可接受的統(tǒng)稱為載體的載體、佐劑或賦形劑的坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)組合物。所述組合物可以被配制，用于胃腸外注射(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)；以固體、液體或氣溶膠形式口服給藥；陰道、鼻、直腸、眼、局部(local)(散劑、軟膏或滴劑)、口腔、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)或表面(topical)給藥；等。1.表面穩(wěn)定劑用于坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)的表面穩(wěn)定劑的選擇是非瑣碎的(non-trivial)且必需的實(shí)驗(yàn)，以實(shí)現(xiàn)所希望的制劑。因此，本發(fā)明涉及令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，即可以制備不相互凝聚或粘附的穩(wěn)定化的納米4毀?？驳厣程?例如坎地沙坦西酯)組合物。超過一種表面穩(wěn)定劑的組合可以用于本發(fā)明。可以用于本發(fā)明的有用的表面穩(wěn)定劑包括但不限于已知的有機(jī)和無機(jī)的藥物賦形劑。這樣的賦形劑包括各種聚合物、低分子量低聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑。表面穩(wěn)定劑包括非離子、陰離子、陽(yáng)離子、離子和兩性離子的表面活性劑。表面穩(wěn)定劑的代表性實(shí)例包括羥丙基曱基纖維素(現(xiàn)在稱為羥丙曱纖維素)、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、磺基琥珀酸二辛酯、明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、右旋糖苷、阿拉伯樹膠、膽固醇、黃蓍膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蠟、失水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇醚例如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如，可商業(yè)獲得的Tween產(chǎn)品，例如Tween20和Tween80(ICISpecialityChemicals));聚乙二醇(例如，Carbowax3550和934(UnionCarbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠態(tài)二氧化硅、磷酸酯、羧曱基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙曱纖維素鄰苯二曱酸酯、非晶性纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1,1,3,3-四曱基丁基)-苯酚與環(huán)氧乙烷和曱醛的聚合物(也稱為泰洛沙泊、superione牙口triton)、4白洛沙、姆(例^(口，PluronicF68牙口F108,其是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物)；乙二胺聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(例如，Tetronic908，還已知為Poloxamine908,其是從連續(xù)添加環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷至乙二胺所衍生的四功能嵌段共聚物(BASFWyandotteCorporation,Parsippany,N.J.》；Tetronic1508(T-1508)(BASFWyandotteCorporation)、TritonX-200(其是烷基芳基聚醚磺酸酯(Rohm和Haas));CrodestasF-110,其是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(CrodaInc.);p-異壬基苯氧基聚-(縮水甘油)，還已知為01in-10G或SurfactantTM10-G(OlinChemicals,Stamford,CT);CrodestasSL-40(Croda,Inc.);和SA90HCO,其是C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(EastmanKodakCo.);癸?；?N-曱基葡糖酰胺；n-癸基(3-D-吡喃葡萄糖苷；n-癸基P-D-吡喃麥芽糖苷；n-十二烷基p-D-吡喃葡萄糖苷；n-十二烷基(3-D-麥芽苷；庚酰基-N-曱基葡糖酰胺；n-庚基-p-D-吡喃葡萄糖苷；n-庚基P-D-硫代葡糖苷；n-己基卩-D-p比喃葡萄糖苷；壬?；?N-曱基葡糖酰胺；n-壬基卩-D-吡喃葡萄糖苷(n-noyl(3-D-glucopyranoside);辛?；?N-曱基葡糖酰胺；n-辛基-P-D-他喃葡萄糖苷；辛基P-D-硫代吡喃葡萄糖苷；PEG-磷脂、PEG-膽固醇、PEG-膽固醇衍生物、PEG-維生素A、PEG-維生素E、溶菌酶、乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的無規(guī)共聚物(例如PlasdoneS630);等。有用的陽(yáng)離子表面穩(wěn)定劑包括但不限于聚合物、生物聚合物、多糖、纖維素、藻酸鹽、磷脂和非聚合化合物，例如兩性離子穩(wěn)定劑、聚-n-甲基吡啶鏡、anthryulpyridiniumchloride、陽(yáng)離子磷脂、脫乙酰殼多糖、聚賴氨酸、聚乙烯基咪唑、1,5-二曱基-1，5-二氮十一亞曱基聚曱溴化物、聚曱基丙烯酸曱酯三甲基溴化銨溴化物(PMMTMABr)、己基二苯乙酮基三曱基溴化銨(HDMAB)和聚乙烯吡咯烷酮-曱基丙烯酸2-二曱基氨基乙基酯二曱基硫酸鹽。其他有用的陽(yáng)離子穩(wěn)定劑包括但不限于陽(yáng)離子脂質(zhì)、锍、憐和季銨化合物，例如硬脂基三曱基氯化銨、芐基-二(2-氯乙基)乙基氯化銨、椰油三曱基氯化銨或椰油三甲基溴化銨、椰油甲基二羥乙基氯化銨或椰油曱基二羥乙基溴化銨、癸基三乙基氯化銨、癸基二曱基羥乙基氯化銨或癸基二曱基羥乙基溴化銨、C12-15二曱基羥乙基氯化銨或。12.15二曱基羥乙基溴化銨、椰油二甲基羥乙基氯化銨或椰油二曱基羥乙基溴化銨、曱基硫酸肉豆蔻基三曱基銨、十二烷基二曱基節(jié)基氯化銨或十二烷基二曱基芐基溴化銨、十二烷基二曱基(乙烯基氧基)4氯化銨或十二烷基二甲基(乙烯基氧基)4溴化銨、N-烷基(C^18)二曱基芐基氯化銨、N-烷基(C^8)二曱基-芐基氯化銨、N-十四烷基二甲基千基氯化銨一水合物、二曱基二癸基氯化銨、N-烷基和(C^14)二曱基1-萘基曱基氯化銨、三曱基卣化銨、烷基-三曱基銨鹽和二烷基-二曱基銨鹽、十二烷基三曱基氯化銨、乙氧基化的烷基酰氨基烷基二烷基銨鹽和/或乙氧基化的三烷基銨鹽、二烷基苯二烷基氯化銨、N-二癸基二甲基氯化銨、N-十四烷基二曱基千基氯化銨一水合物、N-烷基(C,2.,4)二曱基1-萘基曱基氯化銨和十二烷基二曱基千基氯化銨、二烷基苯烷基氯化銨、十二烷基三曱基氯化銨、烷基千基曱基氯化銨、烷基芐基二甲基溴化銨、C,2三曱基溴化銨、&5三甲基溴化銨、C,7三曱基溴化銨、十二烷基千基三乙基氯化銨、聚-二烯丙基二曱基氯化銨(DADMAC)、二曱基氯化銨、烷基二曱基卣化銨、三(十六烷基)曱基氯化銨、癸基三曱基溴化銨、十二烷基三乙基溴化銨、十四烷基三曱基溴化銨、曱基三辛基氯化銨(ALIQUAT336tm)、POLYQUAT10、溴化四丁基銨、千基三曱基溴化銨、膽堿酯(例如脂肪酸膽堿酯)、苯扎氯銨、硬脂基二曱基千基氯化銨化合物(例如硬脂基三甲基氯化銨(stearyltrimoniumchloride)和二-硬脂基二曱基氯化銨(Di-stearyldimoniumchloride))、氯化或溴化十六烷基吡啶鏡、季銨化的聚氧乙基烷基胺的囟化物鹽、MIRAPOLtm和ALKAQUATTM(AlkarilChemicalCompany)、烷基吡啶輸鹽；胺(例如烷基胺、二烷基胺、烷醇胺、聚乙烯聚胺、N,N-二烷基氨基烷基丙烯酸酯和乙烯基吡啶)、胺鹽(例如十二烷基乙酸胺、硬脂基乙酸胺、烷基吡啶鏡鹽和烷基咪唑鏡鹽)和氧化胺；咪唑鏡鹽(imideazolmiumsalts);質(zhì)子化的四取代丙烯酰胺；甲基化的四取代聚合物，例如聚[二烯丙基二曱基氯化銨]和聚[N-甲基乙烯基氯化吡啶錨];和陽(yáng)離子瓜耳膠。這些示例性陽(yáng)離子表面穩(wěn)定劑和其他有用的陽(yáng)離子表面穩(wěn)定劑在下述文獻(xiàn)中描述J.Cross和E.Singer,Ca"om'ciSw;/acto"te..v4<af/j^'ca/<3<i_6/o/og7'ca/￡V(3/wa^'ow(MarcelDekker,1994);P.和D.Rubingh(編輯)，CWom'ciSw^facto歐.尸/拜'c"/C7ew/*_y(MarcelDekker，1991);和丄Richmond,Cfi^/o"/cSw/a"(2"te:(9rga"ZcC72ewis^y,(MarcelDekker,1990)。非聚合的表面穩(wěn)定劑是任何非聚合的化合物，例如苯扎氯銨、碳鏡化合物、磷輸化合物、氧鏡化合物、卣錨化合物、陽(yáng)離子有機(jī)金屬化合物、四取代磷化合物、吡啶鏡化合物、苯胺正離子化合物、銨化合物、羥銨化合物、伯銨^b合物、仲銨化合物、叔銨化合物和式NR,R2R3R4(+〗的季銨化合物。關(guān)于式順,112113114(+〗的化合物(i)R「R4沒有一個(gè)是CH3;(ii)R廣R4的一個(gè)是CH3;(iii)R廣R4的三個(gè)是CH3;(iv)R,-R4都是CH3;(v)IVR4的兩個(gè)是CH3,IVR4的一個(gè)是C6H5CH2，且RrR4的一個(gè)是7個(gè)碳原子或更少碳原子的烷基鏈；(vi)R廣R4的兩個(gè)是CH3，R廣R4的一個(gè)是C6H5CH2,且IVR4的一個(gè)是19個(gè)碳原子或更多碳原子的烷基鏈；(vii)R廣R4的兩個(gè)是CH3，R廣R4的一個(gè)是C6H5(CHA基團(tuán)，其中n〉l;(viii)R廣R4的兩個(gè)是CH3，R廣R4的一個(gè)是QH5CH2，且IVR4的一個(gè)包含至少一個(gè)雜原子；(ix)R廣R4的兩個(gè)是CH3，R廣R4的一個(gè)是C6H5CH2,且IVR4的一個(gè)包含至少一個(gè)鹵素；(x)IVR4的兩個(gè)是CH3，IVR4的一個(gè)是C6H5CH2,且RrR4的一個(gè)包含至少一個(gè)環(huán)狀片段；(xi)R,-R4的兩個(gè)是CH3，且R廣R4的一個(gè)是苯環(huán)；或(xii)R廣R4的兩個(gè)是CH3,且R廣R4的兩個(gè)是純粹的脂肪族片段。這類化合物包括但不限于苯扎氯銨、千索氯銨、氯化十六烷基吡啶徵、二十二烷基三曱基氯化銨、勞拉氯銨、十六烷基二甲基千基氯化銨、十六烷基三曱基溴化銨、十六烷基三曱基氯化銨、cethylaminehydrofluoride、氯烯丙基六亞甲基四胺氯4匕物(Quaternium-15)、fU匕二石更月旨基二甲基銨(distearyldimoniumchloride)(Quaternium-5)、十二烷基二曱基(乙基千基)氯化銨(Quatemium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18鋰蒙脫石、鹽酸二曱基氨基乙基氯、鹽酸半胱氨酸、二乙醇銨POE(IO)油烯基醚磷酸酯、二乙醇銨POE("油烯基醚磷酸酯、氯化牛脂基烴銨(tallowalkoniumchloride)、二曱基二十八烷基膨潤(rùn)土銨(dimethyldioctadecylammoniumbentonite)、石更月旨基二曱基千基氯銨(stearalkoniumchloride)、澳化度米芬(domiphenbromide)、2,6-二曱基苯基氨基氧乙基二乙基芐基苯甲酸銨、十四烷基二曱基芐基氯化銨、氯化月桂基三甲基銨(laurtrimoniumchloride)、二鹽酸乙二胺、鹽酸胍、鹽酸吡口多醇、鹽酸碘非他胺、鹽酸葡曱胺、曱基千索氯銨、溴化十四烷基三曱基銨、氯化油晞基三曱基鎮(zhèn)(oleyltrimoniumchloride)、聚季銨鹽-l(polyquateraium-l)、鹽酸普魯卡因、椰油基甜菜堿、硬脂基二甲基千基氯化銨與膨潤(rùn)土的反應(yīng)產(chǎn)物(stearalkoniumbentonite)、硬脂基二甲基千基氯化銨與水輝石的反應(yīng)產(chǎn)物(stearalkoniumhectonite)、石更脂基三羥基乙基丙二胺二氬氟酸化物、氯化牛脂基三甲基銨和十六基三曱基溴化銨。所述表面穩(wěn)定劑可商業(yè)獲得和/或可通過現(xiàn)有技術(shù)已知的技術(shù)制備。這些表面穩(wěn)定劑的大部分是已知的藥物賦形劑，并在由AmericanPharmaceuticalAssociation和ThePharmaceuticalSocietyofGreatBritain耳笑合出片反的//a"必oio/P/7armacew"ca/5xcz^e"to(藥用賦開j劑手冊(cè))(ThePharmaceuticalPress,2000)中詳細(xì)描述，其通過引用結(jié)合入本文。2.其他藥物輔料根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物還可以包括一種或多種粘合劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑、防腐劑、緩沖劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、發(fā)泡劑和其他賦形劑。這類賦形劑是現(xiàn)有技術(shù)已知的。填充劑的實(shí)例是乳糖一水合物、無水乳糖和各種淀粉；粘合劑的實(shí)例是各種纖維素和交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素(例如AvicdPH101和AvicelPH102微晶纖維素)和硅化的微晶纖維素(ProSolvSMCCTM)。適當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑(包括對(duì)待壓制粉末的流動(dòng)性起作用的物質(zhì))是膠體二氧化硅(例如Aerosil200)、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鉀和珪膠。甜味劑的實(shí)例是任何天然或人工的甜味劑，例如蔗糖、木糖醇、糖精鈉、環(huán)己基氨基磺酸鹽(cyclamate)、天冬甜素和安賽蜜(acsulfame)。調(diào)味劑的實(shí)例是Magnasweet(商標(biāo)為MAFCO)、泡泡糖香料和水果香料等。防腐劑的實(shí)例是山梨酸鉀、對(duì)羥基苯甲酸曱酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其鹽、對(duì)羥基苯曱酸的其他酯類(例如對(duì)羥基苯曱酸丁酯)、醇(例如乙醇或千醇)、酚類化合物(例如苯酚)或四取代化合物(quarternarycompounds)(例^t口苯才L氣按)。適當(dāng)?shù)南♂寗┌ㄋ帉W(xué)可接受的惰性填料，例如微晶纖維素、乳糖、磷酸氫釣、糖類和/或任何上述物質(zhì)的混合物。稀釋劑的實(shí)例包括〗敬晶纖維素，例如AvicelPH101和AvicefPH102;乳糖，例如乳糖一水合物、無水乳糖和PharmatoseDCL21;磚酸氫鈣，例如Emcompress;甘露醇；淀粉；山梨醇；蔗糖和葡萄糖。適當(dāng)?shù)谋澜鈩┌ㄝp度交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉(corastarch)、馬鈴薯淀粉、玉米淀4分(maizestarch)和改性淀粉；交聯(lián)羧甲酸纖維素鈉；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；淀粉羥乙酸鈉；及其混合物。發(fā)泡劑的實(shí)例是泡騰對(duì)(effervescentco叩les),例如有機(jī)酸和碳酸鹽或碳酸氬鹽。例如，適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸包括檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、脂肪酸、琥珀酸和海藻酸及其酸酐和酸鹽。例如，適當(dāng)?shù)奶妓猁}和碳酸氫鹽包括碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氬鉀、碳酸鎂、甘氨酸碳酸鈉、L-賴氨酸碳酸鹽和精氨酸碳酸鹽?；蛘撸瑑H泡騰對(duì)的碳酸氫鈉組分可存在。3.納米^t粒坎地沙坦顆粒尺寸本發(fā)明的組合物含有納米纟效?？驳厣程?例如坎地沙坦西酯)顆粒，如光散射方法、顯微鏡檢查法或其他適當(dāng)方法所測(cè)定的，所述顆粒的有效平均顆粒尺寸小于約2000nm(即，2樣么米)、小于約1900nm、小于約1800nm、小于約1700nm、小于約1600腿、小于約1500nm、小于約1400nm、小于約1300nm、小于約1200nm、小于約1100nm、小于約1000nm、小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約600nm、小于約500nm、小于約400證、小于約300nm、小于約250nm、小于約200nm、小于約150nm、小于約100nm、小于約75nm或小于約50nm。"有效平均顆粒尺寸小于約2000nm"的意思是當(dāng)通過上述技術(shù)測(cè)量時(shí)，至少50%重量的坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)顆粒的顆粒尺寸小于有效平均數(shù)，即小于約2000nm、小于約1900nm、小于約1800nm等。優(yōu)選地，至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約99%的坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)顆粒的顆粒尺寸小于有效平均^:,即小于約2000nm、小于約1900nm、小于約1800nm、小于約1700nm等。在本發(fā)明中，納米孩么粒坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)組合物的寸。類似地，D90是90%重量的所述坎地沙坦顆粒的尺寸處于其下的顆粒尺寸。4.坎地沙坦和表面穩(wěn)定劑的濃度坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)和一種或多種表面穩(wěn)定劑的相對(duì)量可以在很大程度上變化。例如，單一組分的最佳量可以取決于所選擇的特定的坎地沙坦、親水親脂平衡值(HLB)、熔點(diǎn)和所述穩(wěn)定劑水溶液的表面張力等。基于坎地沙坦和至少一種表面穩(wěn)定劑(不包括其他賦形劑)的總合重量，坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)的濃度可以是從約99.5%重量至約0.001%重量，從約95%重量至約0.1%重量，或者從約90%重量至約0.5%重量?；诳驳厣程购椭辽僖环N表面穩(wěn)定劑(不包括其他賦形劑)的總合并干重，所述至少一種表面穩(wěn)定劑的濃度可以是從約0.5%重量至約99.999%重量，從約5.0%重量至約99.9%重量，或者從約10%重量至約99.5%重量。5.示例性的納米孩t?？驳厣程蛊瑒┫旅娼o出了幾種可能的示例性坎地沙坦西酯片劑。這些實(shí)例不是要在任何方面限制權(quán)利要求書，而是提供可用于本發(fā)明方法的坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)的示例性片劑。這種示例性片劑還可以包括包衣物質(zhì)。示例性納米微?？驳厣程刮黪テ瑒?1<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>示例性納米#^坎地沙坦西酯片劑#2<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>多庫(kù)酯鈉，USP約2至約6蔗糖，NF約119至約224十二烷基硫酸鈉，NF約12至約18乳糖一水合物，NF約119至約224硅化的微晶纖維素約129至約134交聚維酮，NF約112至約118硬脂酸鎂，NF約0.5至約3c.制備納米微?？驳厣程菇M合物的方法如現(xiàn)有技術(shù)已知的，例如，可以使用研磨、均一化(homogenization)、沉淀技術(shù)或超臨界流體技術(shù)來制備納米孩i?？驳厣程?例如坎地沙坦西酯)組合物。'684專利中描述了制備納米樣i粒組合物的示例性方法。制備納米孩么粒組合物的方法還在下述專利中描述美國(guó)專利第5,518,187號(hào)，題為"研磨藥物的方法(MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)";美國(guó)專利笫5,718,388號(hào)，題為"研磨藥物的連續(xù)方法(ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)";美國(guó)專利第5,862,999號(hào)，題為"研磨藥物的方法(MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)";美國(guó)專利第5,665,331號(hào)，題為"納米微粒藥物與晶體成長(zhǎng)改性劑的共微量沉淀(Co-MicroprecipitationofnanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthmodifiers)";美國(guó)專利第5，560,932號(hào)，題為"納米茅貞粒藥物的孩么'量沉淀.(MicroprecipitationofnanoparticulatePharmaceuticalAgents)";美國(guó)專利第5,543,133號(hào)，題為"制備含有納米顆粒的X射線造影組合物的方法(ProcessofPreparingX-RayContrastCompositionsContainingNanoparticles)";美國(guó)專利第5,534,270號(hào)，題為"制備穩(wěn)定的藥物納米顆粒的方法(MethodofPreparingStableDrugNanoparticles)";美國(guó)專利第5,510,118號(hào)，題為"制備含有納米顆粒的治療組合物的方法(ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles)";和美國(guó)專利第5,470,583號(hào)，題為"制備含有帶電磷脂的納米顆粒組合物以減少聚集的方法(MethodofPreparingNanoparticleCompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregation)";其全部通過引用4爭(zhēng)別結(jié)合入本文。所得到的納米微?？驳厣程?例如坎地沙坦西酯)組合物或分散體可用于固體或液體劑型，例如液體分散體、凝膠、氣溶膠、軟膏、乳膏、控釋制劑、速融制劑、凍干制劑、片劑、膠嚢、延遲釋放制劑、延長(zhǎng)釋放制劑、脈沖式釋放制劑、速釋和控釋混合制劑等。1.研磨以獲得納米微?？驳厣程狗稚Ⅲw研磨坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)以獲得納米微粒分散體，其包括分散坎地沙坦顆粒于液體分散介質(zhì)，坎地沙坦在該介質(zhì)中是難溶的并可分散的，隨后在研磨介質(zhì)存在下采用機(jī)械方法來減小坎地沙坦顆粒尺寸至希望的有效平均顆粒尺寸。例如，所述分散介質(zhì)可以是水、紅花油、乙醇、t-丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或乙二醇。優(yōu)選的分散介質(zhì)是水?？梢栽谥辽僖环N表面穩(wěn)定劑存在下減小坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)顆粒的尺寸?；蛘?，可以在研磨之前或之后將所述坎地沙坦顆粒與一種或多種表面穩(wěn)定劑接觸。其他化合物(例如稀釋劑)可以在顆粒尺寸減小過程之前、之中或之后添加至所述坎地沙坦/表面穩(wěn)定劑組合物?？梢赃B續(xù)或以分批模式制備分散體。2.沉淀以獲得納米樣i粒坎地沙坦組合物生成希望的納米孩M立坎地沙坦(例如坎地沙坦西S旨)組合物的另一方法是通過微量沉淀。該方法是在一種或多種表面穩(wěn)定劑和一種或多種提高膠體穩(wěn)定性的表面活性劑存在下且不含任何痕量毒性溶劑或增溶的重金屬雜質(zhì)情況下，制備難溶性活性物質(zhì)的穩(wěn)定分散體。例如，該方法包括(l)在適當(dāng)溶劑中溶解坎地沙坦；(2)將步驟(1)的制劑添加至包含至少一種表面穩(wěn)定劑的溶液中；和(3)使用適當(dāng)?shù)姆侨軇┏恋聿襟E(2)的制劑。所述方法隨后可通過透析或透濾除去任何生成的鹽(如果存在)，并可通過常規(guī)方法濃縮所述分散體。3.均一化以獲得納米孩么粒i欠地沙坦組合物題為"制備含有納米顆^:的治療組合物的方法(ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles)，，的第5，510,118號(hào)美國(guó)專利中描述了制備活性物質(zhì)納米《數(shù)粒組合物的示例性均一化方法。該方法包括將坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)顆粒分散于液體分散介質(zhì)中，隨后使所述分散體經(jīng)歷均一化，以減小所述坎地沙坦顆粒的尺寸至希望的有效平均顆粒尺寸?？梢栽谥辽僖环N表面穩(wěn)定劑存在下減小坎地沙坦顆粒尺寸?；蛘撸梢栽谀ニ橹盎蛑髮⒖驳厣程诡w粒與一種或多種表面穩(wěn)定劑接觸?？梢栽谒龀叽鐪p小過程之前、之中或之后添加其他化合物(例如稀釋劑)至所述坎地沙坦西酯/表面穩(wěn)定劑組合物?？梢赃B續(xù)或以分批模式制備分散體。4.超臨界流體技術(shù)用以獲得納米微?？驳厣程菇M合物1997年4月24日公布的已公布的國(guó)際專利申請(qǐng)第WO97/144407號(hào)(Pace等)公開了平均尺寸為100nm至300nm的水不溶性生物活性化合物的顆粒，該顆粒的制備是通過將所述化合物溶解于溶液中，然后在適當(dāng)表面改性劑存在下，將所述溶液噴入壓縮的氣體、液體或超臨界流體中。D.〗吏用本發(fā)明的坎地沙坦組合物的方法本發(fā)明提供了快速升高患者血漿中坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)水平的方法。該方法包括為需要的患者給予有效量的含有納米微?？驳厣程?例如納米微?？驳厣程刮鱏旨)的組合物。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的藥物動(dòng)少于約6小時(shí)、少于約5小時(shí)、少于約4小時(shí)、少于約3小時(shí)、少于約2小時(shí)、少于約1小時(shí)或少于約30分鐘內(nèi)產(chǎn)生最大血漿濃度。本發(fā)明的組合物用于需要坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)的所有治療中，包括但不限于治療心血管病患，例如高血壓和其他相關(guān)疾病。本發(fā)明的坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)組合物可經(jīng)由任何常規(guī)方法給予患者，包括但不限于經(jīng)口、經(jīng)直腸、腸胃夕卜(例如，靜脈、肌內(nèi)或皮下)、腦池內(nèi)、肺、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(例如，散劑、軟膏或滴劑)或作為口腔或鼻腔噴霧。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"患者"用以指動(dòng)物，優(yōu)選包括人類或非人類的哺乳動(dòng)物。術(shù)語(yǔ)"病人"和"患者"可以互換使用。適合胃腸外注射的組合物可以包括生理學(xué)可接受的無菌水或非水溶液、分散體、懸浮液或乳濁液，以及用于溶解稀釋成無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末。適當(dāng)?shù)乃蚍撬d體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其適當(dāng)?shù)幕旌衔?、植物?例如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯(例如油酸乙酯)。例如，可以通過下述方法保持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性使用包衣(例如卵磷脂)，在分散體情況下維持需要的顆粒尺寸，和使用表面活性劑。納米纟敬?？驳厣程?例如坎地沙坦西酯)組合物還可以含有佐劑，例如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑?？赏ㄟ^各種抗細(xì)菌和抗真菌劑來確保防止微生物生長(zhǎng)，所述抗細(xì)菌和抗真菌劑例如對(duì)羥基苯曱酸酯、氯代丁醇、酚、山梨酸等。其還可以希望包括等滲物質(zhì)，例如糖、氯化鈉等?？梢酝ㄟ^使用延緩吸收的物質(zhì)導(dǎo)致所述可注射藥物形式的延長(zhǎng)的吸收，所述延緩吸收的物質(zhì)例如單硬脂酸鋁和明膠。用于口服給藥的固體劑型包括但不限于膠嚢、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這類固體劑型中，所述活性物質(zhì)與至少一種下述物質(zhì)混合(a)—種或多種惰性賦形劑(或載體)，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣；(b)充填劑或膨脹劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(c)粘合劑，例如羧曱基纖維素、藻酸鹽(alignates)、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(d)濕潤(rùn)劑，例如甘油；(e)崩解劑，例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些復(fù)合硅酸鹽和碳酸鈉；(f)溶液緩聚劑，例如石蠟；(g)吸收加速劑，例如季銨鹽化合物；(h)潤(rùn)濕劑，例如十六醇和單硬脂酸甘油酯；(i)吸附劑，例如高嶺土和皂土；和(j)潤(rùn)滑劑，例如滑石、硬脂酸鉤、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或其混合物。對(duì)于膠嚢、片劑和丸劑，劑型還可以包含緩沖劑。用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)可接受的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了坎地沙坦西酯，所述液體劑型可以包含現(xiàn)有技術(shù)中普遍使用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑。示例性的乳化劑是乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、節(jié)醇、苯曱酸千酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二曱基曱酰胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、山梨醇的脂肪酸酯或這些物質(zhì)的混合物等。除了這類惰性稀釋劑，所述組合物還可以包括佐劑(例如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑)、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑。本文使用的關(guān)于坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)的"治療有效量，，意思是為大量需要高血壓治療或其它心血管相關(guān)疾病治療的患者提供給予坎地沙坦所希望產(chǎn)生的特定藥理學(xué)反應(yīng)的藥物劑量。要強(qiáng)調(diào)的是，在具體實(shí)例中，縱使本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為該劑量是"治療有效量"，但給予特定患者的藥物的治療有效量對(duì)于治療本文描述的疾病并不總是有效的。要進(jìn)一步理解，在特定情況下，坎地沙坦的劑量以口服射量測(cè)定，或者與血中測(cè)定的藥物水平相關(guān)。普通技術(shù)人員將理解，坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)的有效量可以通過經(jīng)驗(yàn)確定，并可以純的形式或者以藥學(xué)可接受的鹽、酯或前藥形式(當(dāng)存在這類形式時(shí))使用。可以改變本發(fā)明納米孩i粒組合物中坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)的實(shí)際劑量水平，以獲得一定量坎地沙坦，以便對(duì)于特定的組合物和給藥方法而言，有效地獲得所希望的治療反應(yīng)。因此，所選擇的劑量水平取決于希望的治療效果、給藥途徑、所給予的坎地沙坦的效價(jià)、希望的治療持續(xù)時(shí)間和其他因素。劑量單位組合物可以含有劑量約數(shù)的量，用以構(gòu)成每日劑量。然而，應(yīng)該理解，針對(duì)任一特定病人的特定劑量水平取決于多個(gè)因素要實(shí)現(xiàn)的細(xì)胞或生理反應(yīng)的類型或程度；所使用的特定物質(zhì)或組合物的活性；所使用的特定物質(zhì)或組合物；所述病人的年齡、體重、總體健康狀況、性別和飲食；給藥時(shí)間、給藥途徑和所述物質(zhì)的排泄速率；治療的持續(xù)時(shí)間；與所述特定物質(zhì)聯(lián)合使用或同時(shí)使用的藥物；和醫(yī)藥領(lǐng)域公知的類似因素。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，可以對(duì)本發(fā)明的方法和組合物進(jìn)行各種調(diào)整和改變，且不脫離本發(fā)明的精神和范圍。因此，只要所述調(diào)整和改變?cè)谒綑?quán)利要求書及其等同替代的范圍之內(nèi)，預(yù)期本發(fā)明涵蓋該發(fā)明的調(diào)整和改變。權(quán)利要求1.一種穩(wěn)定的納米微?？驳厣程菇M合物，該組合物包括(a)有效平均顆粒尺寸小于約2000nm的坎地沙坦西酯顆粒；和(b)至少一種表面穩(wěn)定劑。2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述坎地沙坦西酯選自晶相、非晶相、半晶相、半非晶相及其混合物。3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的組合物，其中所述納米微粒坎地沙坦西酯顆粒的有效平均顆粒尺寸選自小于約1900nm、小于約1800nm、小于約1700nm、小于約1600nm、小于約1500nm、小于約1400nm、小于約1300nm、小于約1200nm、小于約1100nm、小于約1000nm、小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約600nm、小于約500nm、小于約400nm、小于約300nm、小于約250nm、小于約200nm、小于約100nm、小于約75nm和小于約50nm。4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)組合物，其中所述組合物經(jīng)配制(a)用于選自以下的給藥口服給藥、肺部給藥、直腸給藥、結(jié)腸給藥、胃腸外給藥、腦池內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、眼部給藥、耳部給藥、局部給藥、口腔給藥、鼻內(nèi)給藥和表面給藥；(b)制成選自以下的劑型液體分散體、凝膠、氣溶膠、軟膏、乳膏、凍干制劑、片劑、膠囊；(c)制成選自以下的劑型控釋制劑、速融制劑、延遲釋放制劑、延長(zhǎng)釋放制劑、脈沖式釋放制劑和速釋與控釋的混合制劑；或(d)(a)、(b)和(c)的任意組合。5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體或其組合。6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的組合物，其中(a)基于不包括其他賦形劑的所述坎地沙坦西酯和至少一種表面穩(wěn)定劑的總合重量，所述坎地沙坦西酯以選自下述的量存在約99.5%重量至約0.001%重量，約95%重量至約0.1%重量，和約90%重量至約0.5%重量；(b)基于不包括其他賦形劑的所述坎地沙坦西酯和至少一種表面穩(wěn)定劑的總合并干重，所述表面穩(wěn)定劑以選自下述的量存在約0.5%重量至約99.999%重量，約5.0%重量至約99.9%重量，和約10%重量至約99.5%重量；或(c)(a)和(b)的組合。7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物包括至少一種主要的表面穩(wěn)定劑和至少一種次要的表面穩(wěn)定劑。8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的組合物，其中所述表面穩(wěn)定劑選自非離子表面穩(wěn)定劑、陰離子表面穩(wěn)定劑、陽(yáng)離子表面穩(wěn)定劑、兩性離子表面穩(wěn)定劑和離子表面穩(wěn)定劑。9.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的組合物，其中所述至少一種表面穩(wěn)定劑選自氯化十六烷基吡啶鎖、明膠、酪蛋白、磷脂、右旋糖華、甘油、阿拉伯樹膠、膽固醇、黃蓍膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蠟、失水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、十二烷基三甲基溴化銨、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠態(tài)二氧化硅、磷酸酯、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鉤、羥丙基纖維素、羥丙曱纖維素、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二曱酸酯、非晶性纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、4-(l,l,3,3-四曱基丁基)-苯酚與環(huán)氧乙烷和甲醛的聚合物、伯洛沙姆、乙二胺聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、帶電磷脂、磺基琥珀酸二辛酯、磺基琥珀酸鈉的二烷基酯、十二烷基硫酸鈉、烷基芳基聚醚磺酸酯、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、p-異壬基苯氧基聚-(縮水甘油)、癸?；?N-甲基葡糖酰胺、n-癸基P-D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基(3-D-吡喃麥芽糖苷、n-十二烷基P-D-p比喃葡萄糖苷、n-十二烷基(3-D-麥芽苷、庚?；?N-曱基葡糖酰胺、n-庚基-P-D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基P-D-硫代葡糖苷、n-己基j3-D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-曱基葡糖酰胺、n-壬基(3-D-吡喃葡萄糖苷、辛?；?N-曱基葡糖酰胺、n-辛基-卩-D-吡喃葡萄糖苷、辛基P-DJ克代吡喃葡萄糖苷、溶菌酶、PEG-磷脂、PEG-膽固醇、PEG-膽固醇衫亍生物、PEG-維生素A、PEG-維生素E、醋酸乙烯酯與乙烯基吡咯烷酮的無規(guī)共聚物、陽(yáng)離子聚合物、陽(yáng)離子生物聚合物、陽(yáng)離子多糖、陽(yáng)離子纖維素、陽(yáng)離子藻酸鹽、陽(yáng)離子非聚合化合物、陽(yáng)離子磷脂、陽(yáng)離子脂質(zhì)、聚甲基丙烯酸曱酯三曱基溴化銨、锍化合物、聚乙烯吡咯烷酮-甲基丙烯酸2-二曱基氨基乙基酯二曱基硫酸鹽、十六烷基三曱基溴化銨、轔化合物、季銨化合物、千基-二(2-氯乙基)乙基溴化銨、椰油三甲基氯化銨、椰油三曱基溴化銨、椰油曱基二羥乙基氯化銨、椰油曱基二羥乙基溴化銨、癸基三乙基氯化銨、癸基二曱基羥乙基氯化銨、癸基二甲基羥乙基溴化銨、C^5二曱基羥乙基氯化銨、C^5二曱基羥乙基溴化銨、椰油二曱基羥乙基氯化銨、椰油二曱基羥乙基溴化銨、曱基硫酸肉豆蔻基三甲基銨、十二烷基二甲基，基氯化銨、十二烷基二曱基芐基溴化銨、十二烷基二曱基(乙烯^^氧基)4氯化銨、十二烷基二曱基(乙烯基氧基)4溴化銨、N-烷基(C^8)二曱基芐基氯化銨、N-烷基(C^8)二甲基-芐基氯化銨、N-十四烷基二甲基芐基氯化銨一水合物、二曱基二癸基氯化銨、1^-烷基和((312_14)二曱基1-萘基曱基氯化銨、三曱基卣化銨、烷基-三甲基銨鹽、二烷基-二曱基銨鹽、十二烷基三曱基氯化銨、乙氧基化的烷基酰氨基烷基二烷基銨鹽、乙氧基化的三烷基銨鹽、二烷基苯二烷基氯化銨、N-二癸基二甲基氯化銨、N-十四烷基二曱基千基氯化銨一水合物、N-烷基(C^4)二曱基1-萘基曱基氯化銨、十二烷基二曱基千基氯化銨、二烷基苯烷基氯化銨、十二烷基三曱基氯化銨、烷基芐基甲基氯化銨、烷基芐基二甲基溴化銨、C12三甲基溴化銨、C,5三曱基溴化銨、C,7三甲基溴化銨、十二烷基芐基三乙基氯化銨、聚-二烯丙基二曱基氯化銨、二甲基氯化銨、烷基二曱基囟化銨、三(十六烷基)曱基氯化銨、癸基三曱基溴化銨、十二烷基三乙基溴化銨、十四烷基三曱基溴化銨、甲基三辛基氯化銨、四丁基溴化銨、芐基三曱基溴化銨、膽堿酯、苯扎氯銨、硬脂基二曱基千基氯化銨化合物、溴化十六烷基吡啶鏡、氯化十六烷基吡啶鏡、季銨化的聚氧乙基烷基胺的卣化物鹽、烷基吡啶鏡鹽、胺、胺鹽、氧化胺、咪唑鏡鹽、質(zhì)子化的四取代丙烯酰胺、曱基化的四取代聚合物和陽(yáng)離子瓜耳膠。10.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物是生物粘附的。11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物包括下述成分(a)約50g/kg至約500g/kg的坎地沙坦西酯；(b)約10g/kg至約70g/kg的羥丙曱纖維素；(c)約1g/kg至約10g/kg的多庫(kù)酯鈉；(d)約100g/kg至約500g/kg的蔗糖；(e)約1g/kg至約40g/kg的十二烷基硫酸鈉；(f)約50g/kg至約400g/kg的乳糖一水合物；(g)約50g/kg至約300g/kg的硅化的微晶纖維素；(h)約20g/kg至約300g/kg的交聚維酮；和(i)約0.5g/kg至約5g/kg的硬脂酸鎂。12.權(quán)利要求ll的組合物，該組合物進(jìn)一步包括包衣物質(zhì)。13.權(quán)利要求1至12中^[壬一項(xiàng)的組合物，所述組合物還包含至少一種用于治療高血壓或相關(guān)的心血管疾病的非坎地沙坦活性物質(zhì)。14.權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的組合物在生產(chǎn)藥劑中的用途。15.權(quán)利要求14的用途，其中所述藥劑用于治療高血壓。16.—種制備納米微粒坎地沙坦組合物的方法，該方法包括在足以提供有效平均顆粒尺寸小于約2000nm的坎地沙坦西酯組合物的條件下，將坎地沙坦西酯顆^i與至少一種表面穩(wěn)定劑接觸一定時(shí)間。17.權(quán)利要求16的方法，其中所述接觸包括研磨、均一化、沉淀或超臨界流體處理。全文摘要本發(fā)明涉及包含坎地沙坦的組合物，所述坎地沙坦例如坎地沙坦西酯。所述組合物的坎地沙坦顆粒的有效平均顆粒尺寸小于約2000nm。本發(fā)明的坎地沙坦組合物用于治療高血壓或相關(guān)的心血管病患。文檔編號(hào)A61K31/4184GK101132770SQ200680006830公開日2008年2月27日申請(qǐng)日期2006年1月5日優(yōu)先權(quán)日2005年1月6日發(fā)明者G·利弗西奇,S·詹金斯申請(qǐng)人:伊蘭制藥國(guó)際有限公司