納米微粒組合物及其合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及改進治療活性的納米復(fù)合的微觀結(jié)構(gòu)組合物，包括納米微粒組合物和納米微粒制劑。優(yōu)選實施例包括含有分散在載體基質(zhì)中的治療活性劑納米微粒的納米微粒組合物。本發(fā)明還涉及使用固態(tài)機械化學(xué)合成制備所述組合物和制劑的方法。此外，本發(fā)明涉及使用所述組合物制得的治療產(chǎn)物，以及涉及使用該組合物的治療方法。
【專利說明】納米微粒組合物及其合成方法
[0001] 本申請是申請日為2005年12月30日、申請?zhí)枮?00580045515. 2、發(fā)明名稱為"納 米微粒組合物及其合成方法"的發(fā)明專利申請的分案申請。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及改進治療活性的納米復(fù)合的微觀結(jié)構(gòu)組合物，包括納米微粒組合物， 其含有分散在載體基質(zhì)中的治療活性劑和其他納米微粒制劑。本發(fā)明還涉及用固態(tài)機械化 學(xué)合成制備所述組合物和制劑的方法。此外，本發(fā)明涉及用所述組合物制得的治療用產(chǎn)品 以及使用該組合物的治療方法。

【背景技術(shù)】
[0003] 低的生物利用度是在發(fā)展治療用組合物過程中遇到的顯著問題，特別是那些含有 微溶于水的活性劑化合物。活性劑的生物利用度是全身給藥后，通過例如口服給藥或靜脈 內(nèi)給藥，活性劑變得可被體內(nèi)目標組織利用的程度。許多因素可影響生物利用度，包括該活 性劑的劑量形式，溶解度和溶解速度。
[0004] 微溶于水和溶解速度慢的水溶性活性劑傾向于在被吸收入循環(huán)之前從胃腸道中 被消除。另外，由于試劑顆粒通過毛細管阻塞血流的風(fēng)險，微溶性活性劑用于靜脈給藥往往 是不被贊成甚至是不安全的。
[0005] 眾所周知，微粒藥物的溶解速度可隨著表面積的增加亦即粒徑的減小而增大。因 此，研究了精細粉碎或精細尺寸化的藥物制備方法，努力控制藥物組合物中藥物顆粒的大 小和粒度范圍。例如，用干法碾磨技術(shù)減小粒徑，從而影向藥物吸收。然而，在常規(guī)的干法 碾磨中，所達到的精細度極限通常在約100微米（100, 〇〇〇納米）左右的區(qū)間內(nèi)，在該點時 材料在碾磨室上結(jié)塊，阻止粒徑更進一步減小?；蛘?，可以使用濕法碾磨減小粒徑，但是絮 凝將較低的粒徑極限限制在約10微米（10, 〇〇〇納米）。然而，濕法碾磨易于污染，因此在藥 物領(lǐng)域中導(dǎo)致對濕法碾磨的偏見。另一個備選的碾磨技術(shù)，氣噴碾磨，使顆粒的平均粒徑范 圍為低到約1到約50微米（1，000-50, 000納米）。
[0006] 目前有幾種方法用于配制溶解性差的活性劑。一種方法是將活性劑制備成可溶性 鹽。當不能使用這種方法時，使用備用（通常是物理的）方法來改善活性劑的溶解度。備用 的方法通常使活性劑經(jīng)受改變試劑的物理和或化學(xué)性質(zhì)的物理條件，從而改善其溶解度。 這些方法包括加工技術(shù)，例如微電離、晶體或多晶型結(jié)構(gòu)改進、油質(zhì)溶液開發(fā)、使用共溶劑、 表面穩(wěn)定劑或絡(luò)合劑、微乳、超臨界液體以及固態(tài)分散體或溶液的制備?？梢越M合使用一種 以上這些方法，以改善一種具體的治療用化合物的配方。
[0007] 制備這種藥物組合物的這些技術(shù)趨于復(fù)雜。舉例來說，乳液聚合法遇到的主要技 術(shù)困難是在制備過程結(jié)束時雜質(zhì)的去除，所述雜質(zhì)例如未反應(yīng)的單體或引發(fā)劑（其可有不 期望有的毒性水平）。
[0008] 提供減小的粒徑的另一種方法是形成藥物微囊，該技術(shù)包括微粉化、聚合和共分 散。然而，這些技術(shù)有著許多缺點，至少其不能生成由碾磨得到的微粒一般足夠小的微粒， 且難以除去的共溶劑和/或雜質(zhì)例如毒性單體的存在導(dǎo)致昂貴的制造工藝。
[0009] 過去的十年中熱衷于通過例如碾磨和研磨的方法將試劑轉(zhuǎn)變?yōu)槌毞勰?，以改?活性劑溶解度的科學(xué)研究。這些技術(shù)通過增加總表面積和減小平均粒度來增加微粒固體的 溶解速度。
[0010] 已經(jīng)對活性劑進行了一些機械化學(xué)合成（"MCS"）技術(shù)的適用性研究。然而，這些 研究聚焦于提供一種優(yōu)選的制造方法，其降低對溶劑的需要并改善了收率，而不是通過減 小粒徑來改善溶解度。
[0011] 重要的是注意MCS法與粒徑減小法相比的明顯區(qū)別，MCS法在本發(fā)明的詳細說明 中有著更完整的描述，其是一種來自化學(xué)前體的構(gòu)建納米微粒。
[0012] 早在美國專利No. 5,145, 684中已經(jīng)描述了制備納米微粒組合物的方法。美國專 利 No. 5, 534, 270、5, 510, 118、5, 470, 583、5, 591，456、6, 428, 814、6, 811，767 和 6, 908, 626 中也描述了制備納米微粒組合物的方法，所有的這些專利特別在此引入作為參考。然而，這 些專利沒有教導(dǎo)形成納米微粒組合物的MCS法。相反地，在那里描述的技術(shù)是粒徑減小技 術(shù)。另外，這些技術(shù)既沒有生成平均粒徑在本發(fā)明顆粒的范圍內(nèi)的納米微粒組合物，這些技 術(shù)也沒有教導(dǎo)本發(fā)明一些實施方式的基質(zhì)載體特征。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 因此本發(fā)明致力于提供改良的治療活性的納米復(fù)合微觀結(jié)構(gòu)組合物和納米微粒 制劑及其制備方法，其至少改善了現(xiàn)有技術(shù)伴隨的一些問題。
[0014] 本發(fā)明涉及令人驚訝的和意想不到的發(fā)現(xiàn)，即改良的納米復(fù)合的微觀結(jié)構(gòu)組合物 可以通過使用固態(tài)化學(xué)反應(yīng)，在載體基質(zhì)中機械化學(xué)合成治療活性的納米微粒來制備。通 過使用機械化學(xué)過程，在載體基質(zhì)中機械化學(xué)合成治療活性的納米微粒， 申請人:能控制組 合物中生成的納米微粒的粒徑。因此，該改良的納米復(fù)合的微觀結(jié)構(gòu)組合物預(yù)期具有幾種 優(yōu)點，包括與未處理或常規(guī)的活性劑相比，改良的藥物生物利用度。
[0015] 因此，本發(fā)明涉及一種改良的納米復(fù)合的微觀結(jié)構(gòu)組合物，其含有分散在載體基 質(zhì)中的治療活性的納米微粒，其中所述組合物使用固態(tài)化學(xué)反應(yīng)以機械化學(xué)方式制備。優(yōu) 選地，該制劑是適于釋放至動物的固體溶液或固態(tài)分散體。
[0016] 本發(fā)明還涉及用于制備改良的納米復(fù)合的微觀結(jié)構(gòu)組合物的方法，所述方法包括 步驟：使前體化合物與共反應(yīng)物在機械化學(xué)的合成條件下接觸，以在前體化合物和共反應(yīng) 物之間發(fā)生固態(tài)化學(xué)反應(yīng)，生成分散于載體基質(zhì)中的治療活性的納米微粒。由該方法制得 的載體基質(zhì)優(yōu)選是非毒性的，或者應(yīng)該是可從治療活性的納米微粒中分離的。
[0017] 本發(fā)明還涉及本發(fā)明組合物在藥物制造中的應(yīng)用。這種藥物可僅包括該組合物， 或更優(yōu)選地，該組合物可以組合一種或多種藥學(xué)可接受的載體、以及通常用于藥學(xué)可接受 組合物的制備的任何所需的賦形劑或其他類似的試劑。
[0018] 本發(fā)明還涉及動物的治療方法，包括給藥予所述動物治療有效量的根據(jù)本發(fā)明方 法制得的組合物，其中所述動物需要所述的治療活性劑。
[0019] 本發(fā)明的一個方面涉及用于制備純化的納米微粒治療活性劑的方法，包括步驟：
[0020] (i)使前體化合物與共反應(yīng)物在機械化學(xué)合成的條件下接觸，其中前體化合物和 共反應(yīng)物之間的固態(tài)化學(xué)反應(yīng)生成分散于載體基質(zhì)中的治療活性的納米微粒。
[0021] 本發(fā)明的另一方面，該方法還包括步驟：
[0022] (ii)去除所需量的載體基質(zhì)，以釋放治療活性的納米微粒。
[0023] 去除所需量的載體基質(zhì)以釋放治療活性的納米微粒的步驟可以通過例如選擇分 散、洗滌或升華的方法來完成。
[0024] 本發(fā)明還涉及上述方法的產(chǎn)品，以及該產(chǎn)品在制備藥物和治療活性的組合物中的 應(yīng)用，所述藥物和治療活性的組合物適于治療動物，例如人類。本發(fā)明包括用于制備藥物和 藥學(xué)可接受的組合物的方法，所述藥物和藥學(xué)可接受的組合物包括該純化的納米微粒治療 活性劑。
[0025] 因此，一個方面，本發(fā)明包括制備納米微粒組合物的方法，該組合物含有治療有效 劑納米微粒，該方法包括步驟：使用碾磨介質(zhì)在碾磨設(shè)備中機械化學(xué)合成前體化合物和共 反應(yīng)物的混合物，持續(xù)足夠的時間周期，以生成納米微粒組合物，該納米微粒組合物含有分 散在載體基質(zhì)之內(nèi)的治療有效劑納米微粒。所述納米微粒的平均粒徑小于200nm、100nm、 75nm、50nm或40nm。此外，納米微粒的粒徑分布是這樣的，以致于至少50%的納米微?；?75%的納米微粒在特定的平均粒徑范圍之內(nèi)。取決于反應(yīng)物的性質(zhì)，所述的時期可以在5 分鐘到2小時、5分鐘到1小時、5分鐘到45分鐘、5分鐘到30分鐘和10分鐘到20分鐘的 范圍內(nèi)變化。碾磨介質(zhì)的直徑為1到20mm，或2到15mm，或3到10mm。
[0026] 本發(fā)明的另一方面，所述的前體化合物可以選自生物制劑、氨基酸、蛋白質(zhì)、肽、核 苷酸、核酸及其類似物。前體化合物還可以選自各種類別的藥物，包括抗肥胖藥、中樞神 經(jīng)系統(tǒng)激動劑、類胡羅卜素、皮質(zhì)類固醇、彈性蛋白酶抑制劑、抗真菌藥、腫瘤治療劑、止吐 齊?、鎮(zhèn)痛藥、心血管劑、抗炎劑，例如NSAIDs和C0X-2抑制劑、驅(qū)蟲藥、抗心律失常劑、抗生 素（包括青霉素類）、抗凝血藥、抗抑郁藥、抗糖尿病劑、抗癲癇藥、抗組胺劑、抗高血壓藥、 抗毒蕈堿劑、抗分支桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、抗甲狀腺劑、抗病毒劑、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜 劑（催眠藥和安定藥）、收斂劑、腎上腺素受體阻滯劑、β_腎上腺素受體阻滯劑、血液 制品和替代物、心肌收縮劑、造影劑、皮質(zhì)類固醇、咳嗽抑制劑（祛痰藥和粘液溶解劑）、診 斷劑、診斷顯象劑、利尿劑、多巴胺能劑（抗帕金森劑）、止血藥、免疫劑、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、肌肉 松弛藥、副交感神經(jīng)阻滯藥、甲狀旁腺降血鈣素和雙膦酸酯、前列腺素、放射性藥物、性激素 (包括類固醇）、抗過敏劑、激動劑和減食欲劑、擬交感神經(jīng)藥、甲狀腺劑、血管擴張劑和黃 嘌呤。其他方面，所述前體化合物可以選自氟哌啶醇、DL鹽酸異丙腎上腺素、特非那定、鹽 酸心得安、鹽酸去甲丙咪嗪、沙美特羅、檸檬酸西地那非、他達拉非、伐地那非、滅酸、吡羅昔 康、甲氧萘丙酸、扶他林（雙氯芬酸）、羅非昔布、布洛芬恩丹西酮、舒馬曲坦、naratryptan、 酒石酸麥角胺加咖啡因、methylsegide、奧氮平。
[0027] 本發(fā)明的另一方面，所述方法可以包括去除至少一部分載體基質(zhì)的額外步驟，其 中所述納米微粒保持其平均粒度小于200nm。可以去除任何部分的載體基質(zhì)，包括而不限于 25 %、50 %、75 %，或去除基本上所有的載體基質(zhì)。
[0028] 另一方面，本發(fā)明涉及由任何上述方法所制得的納米微粒組合物。本發(fā)明還涉及 至少含有該納米微粒組合物和藥學(xué)可接受載體的藥物組合物。藥物也可以根據(jù)本發(fā)明的方 法制備，將由此制得的治療有效量的納米微粒組合物和藥學(xué)可接受載體組合。
[0029] 另一方面，本發(fā)明涉及一種納米微粒組合物，該組合物含有分散在載體基質(zhì)里的 治療有效劑納米微粒，該納米微粒的平均粒徑選自：小于200nm、小于100nm、小于75nm、小 于50nm、和小于40nm。該納米微粒的粒徑分布可以是這樣的情況，至少50%的納米微粒，或 75 %的納米微粒，在特定的平均粒徑范圍之內(nèi)。
[0030] 本發(fā)明的一個方面包括一種納米微粒組合物，其中所述載體基質(zhì)選自Na2C0 3、 NaHC03、NH4C1和NaCl，或其適當?shù)慕M合。本發(fā)明的另一方面，所述前體化合物選自雙氯芬 酸、甲氧萘丙酸、奧氮平和西地那非。
[0031] 本發(fā)明的另一方面涉及一種納米微粒組合物，該組合物含有分散在載體基質(zhì)里的 治療有效劑納米微粒，所述納米微粒組合物由包括下述步驟的方法形成：使用碾磨介質(zhì)在 碾磨設(shè)備中機械化學(xué)合成前體化合物和共反應(yīng)物的混合物，持續(xù)足夠的時間周期，以生成 納米微粒組合物。制備本發(fā)明的納米微粒組合物的方法還可以包括去除至少一部分的載體 基質(zhì)的附加步驟。上述納米微粒粒徑、MCS時間、前體化合物和載體基質(zhì)的選擇也適用于這 些納米微粒組合物。
[0032] 通過閱讀以下說明書，本發(fā)明的其他方面和優(yōu)點對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將是顯而 易見的。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0033] 圖1 : (a)沉淀的雙氯芬酸（上線）和（b)碾磨6小時后的雙氯芬酸鈉和硫酸氫鈉 的化學(xué)計量混合物（下線）的XRD圖。
[0034] 圖2 :沉淀的雙氯芬酸（上線）；和碾磨6小時后的雙氯芬酸鈉（2. 90g)加硫酸氫 鈉（1. 18g)(下線）的 TG-DSC 圖。
[0035] 圖3 :由MCS形成的納米微粒組合物的透射電子顯微鏡圖像，所述MCS含有分散在 基質(zhì)載體中的雙氯芬酸鈉鹽，所述基質(zhì)載體含有碳酸鈉和碳酸氫鈉。
[0036] 圖4 :由MCS形成的納米微粒組合物的透射電子顯微鏡圖像，所述MCS含有分散在 基質(zhì)載體中的雙氯芬酸，所述基質(zhì)載體含有氯化銨。
[0037] 圖5 :由MCS形成的納米微粒組合物的透射電子顯微鏡圖像，所述MCS含有分散在 基質(zhì)載體中的甲氧萘丙酸，所述基質(zhì)載體含有氯化銨。
[0038] 發(fā)明詳述
[0039] _既要
[0040] 本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當意識到，除具體描述的那些以外，在此描述的本發(fā)明容許 變化和改進?？梢岳斫猓景l(fā)明包括所有這樣的變化和修正。本發(fā)明也包括所有說明書中 單獨或集合地涉及或指明的步驟、特征、組合物和化合物，這些步驟或特征的任意組合或任 意兩種或多種。
[0041] 本發(fā)明不受【具體實施方式】所描述的范圍限制，【具體實施方式】僅用于示范目的。功 能等效產(chǎn)品、組合物和方法無疑在此所述的本發(fā)明范圍內(nèi)。
[0042] 這里描述的本發(fā)明可以包括一種或多種數(shù)值范圍（例如粒徑、濃度等等）。數(shù)值范 圍應(yīng)理解為包括該范圍內(nèi)的所有數(shù)值，包括定義該范圍的數(shù)值，以及，由于非常接近限定范 圍邊界的數(shù)值，而導(dǎo)致相同或?qū)嵸|(zhì)上相同結(jié)果的數(shù)值。
[0043] 在此引用的所有出版物（包括專利、專利申請、期刊論文、實驗手冊、書籍或其他 文獻）的全部披露以引用方式引入。不承認任何這些參考文獻均構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)，或?qū)儆诒?發(fā)明所涉及領(lǐng)域的技術(shù)人員的公知常識。
[0044] 本發(fā)明使用的術(shù)語"衍生"和"衍生自"指一種特別的統(tǒng)一體，可以從一種特別的 來源得到，雖然未必是直接從所述來源得到。
[0045] 整個說明書中，除非上下文要求，否則，單詞"包括"或其變化體例如"包含"或"含 有"應(yīng)理解為包含所述整體或整體群，而不排除任何其他的整體或整體群。
[0046] 整個說明書中，除非上下文要求，否則，單詞"包括"或其變化體例如"包含"或"含 有"應(yīng)理解為包含所述整體或整體群，而不排除任何其他的整體或整體群。還要注意，在本 發(fā)明公開中，特別是在權(quán)利要求和/或段落中，術(shù)語例如"包括"、"包含"、"含有"等等可具 有歸結(jié)于美國專利法的含義；例如，它們可以指"包括"、"包含"、"含有"等等；且術(shù)語例如 "基本上包含"和"基本上由...組成"具有歸結(jié)于美國專利法的含義，例如它們包括沒有明 顯記載的組分，但排除不屬于現(xiàn)有技術(shù)或影響本發(fā)明基本的或新穎的特征的組分。
[0047] 本發(fā)明使用的術(shù)語"納米復(fù)合的微觀結(jié)構(gòu)"包括納米微粒組合物，其中該組合物至 少包括平均粒徑小于l〇〇〇nm的納米微粒。在此使用的納米復(fù)合的微觀結(jié)構(gòu)還包括"納米微 粒治療活性劑"等等。納米復(fù)合的微觀結(jié)構(gòu)中包括分散在載體基質(zhì)里的藥物納米微粒，如其 實施方式，其中載體基質(zhì)已被部分去除或基本上全部去除。
[0048] "常規(guī)活性劑或藥物"指活性劑或者溶解的活性劑或藥物的非納米微粒組合物。非 納米微?；钚詣┑挠行骄酱笥诩s2微米，意思是至少50%的活性劑微粒的粒徑大于 約2微米。（此處定義的納米微粒活性劑的有效平均粒徑小于約lOOOnm。）
[0049] 在此使用的關(guān)于藥物劑量的"治療有效量"是指給藥予需要這種治療的大量患者， 以呈現(xiàn)特定藥理反應(yīng)的劑量。應(yīng)該強調(diào)，在特殊例子中給藥予特殊對象的"治療有效量"在 治療此處所述的疾病時并非總是有效，盡管這種劑量被本領(lǐng)域技術(shù)人員認為是"治療有效 量"。還應(yīng)理解，特殊例子中的藥物劑量作為口服劑量測定，或參考血液中測得的藥物水平。
[0050] 在此使用的選定術(shù)語的其他定義可見于本發(fā)明自始至終的詳細說明和應(yīng)用。除非 另有定義，此處使用的所有其他的科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬【技術(shù)領(lǐng)域】的普通技術(shù)人員通 常理解相同的含義。
[0051] 機械化學(xué)合成
[0052] 術(shù)語"機械化學(xué)合成"（"MCS"）指，利用機械能活化、引發(fā)或促進材料或材料混合 物的化學(xué)反應(yīng)、晶體結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變或相變，例如在碾磨介質(zhì)的存在下，通過攪動反應(yīng)混合物，將 機械能轉(zhuǎn)移到反應(yīng)混合物，包括但不限于"機械化學(xué)活化"、"機械化學(xué)工藝"、"反應(yīng)性碾磨" 和相關(guān)工藝。所述的反應(yīng)混合物可以包含于一個密閉容器或腔室中。本發(fā)明使用的術(shù)語"攪 動"指對所述反應(yīng)混合物施加至少一種，或任何組合的兩種或多種基本動力運動，包括平移 (例如，側(cè)面到側(cè)面的振動）、轉(zhuǎn)動（例如，旋轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)動）和翻轉(zhuǎn)（例如，末端相對于末端的 翻轉(zhuǎn)）。優(yōu)選地，將所有的三種運動施加于所述反應(yīng)混合物。這種攪動可以在有或者沒有所 述反應(yīng)混合物和碾磨介質(zhì)的外部攪拌的情況下實現(xiàn)。
[0053] 本發(fā)明的MCS法中，以晶體、粉末等等形式的反應(yīng)混合物以合適的比例在容器或 腔室中與碾磨介質(zhì)化合，以預(yù)定的攪動強度，機械攪動所述容器或腔室一段預(yù)定時間。通 常，使用一種碾磨設(shè)備由攪動的外用法將運動給予碾磨介質(zhì)，由此各種平移、旋轉(zhuǎn)或翻轉(zhuǎn)運 動或其組合被施加于容器或腔室及其內(nèi)容物，或由通過以刀刃、推進器、推進者或短槳終結(jié) 的轉(zhuǎn)動軸的攪動的內(nèi)用法將運動給予碾磨介質(zhì)，或由兩種作用的組合將運動給予碾磨介 質(zhì)?？梢杂杀景l(fā)明描述的方法所機械活化的工藝可包括：啟動化學(xué)反應(yīng)，例如，固態(tài)反應(yīng)，例 如，氧化/還原反應(yīng)、離子交換反應(yīng)、置換反應(yīng)等等；脫水；生成晶格中位錯；啟動多形態(tài)相 轉(zhuǎn)變；形成亞穩(wěn)相；精煉微晶尺寸；無定形化晶相；從游離酸或堿形成鹽；從鹽形成游離酸 或喊；等等。
[0054] 這種工藝可以在標準大氣狀態(tài)下，在沒有附加液體或溶劑的情況下進行。
[0055] P. G. McCormick 和 F. H. Froes ( " The Fundamentals of Mechanochemical Processing", Journal of Metals，第 50 卷，1998,61-65 頁）和 E. M.Gutman (〃 Mechanochemistry of Materials"，Cambridge Internat. Science Publ. , 1998)提供 了機械化學(xué)工藝的各種方面的詳細說明，在此引用作為參考。
[0056] 在本發(fā)明的方法中，在機械活化之前，將優(yōu)選化學(xué)惰性、強力碾磨介質(zhì)的預(yù)定量的 碾磨介質(zhì)添加到基本上干燥的反應(yīng)混合物中，所述反應(yīng)混合物含有至少一種前體組合物 (通常是藥物形式）和一種共反應(yīng)物。所述反應(yīng)混合物經(jīng)受機械活化，例如，在碾磨設(shè)備中， 在室溫時在碾磨介質(zhì)的存在下攪動所述反應(yīng)混合物，亦即，不需要外部加熱。本發(fā)明使用的 術(shù)語"化學(xué)惰性"的碾磨介質(zhì)，指該碾磨介質(zhì)不與所述反應(yīng)混合物的任何組分起化學(xué)反應(yīng)。
[0057] 通常，強力碾磨介質(zhì)可以是顆粒狀，最好具有各種光滑、規(guī)則的形狀、平面或曲面， 且沒有銳利的邊緣或卷邊。例如，合適的碾磨介質(zhì)可以是顆粒狀，具有橢球體狀、卵狀、球狀 或正圓柱狀。優(yōu)選地，該碾磨介質(zhì)是珠狀、球狀、球體、棒狀、正圓柱體、鼓狀或半徑端正圓柱 體（即，具有半球形基體的正圓柱體，其半徑與圓柱體相同）。取決于前體化合物和共反應(yīng) 物的性質(zhì)，碾磨介質(zhì)的有效平均粒徑（即，"顆粒大小"）最好為約0. 1到30mm，更優(yōu)選為約 1到約15_，更優(yōu)選為約3到10_。本發(fā)明使用的術(shù)語"有效平均粒徑"定義為一個微?？?以自由通過的最小圓孔的平均直徑。例如，球狀顆粒的有效平均粒徑對應(yīng)于平均粒徑，橢圓 顆粒的有效平均粒徑對應(yīng)于最長短軸的平均長度。
[0058] 有利地，強力碾磨介質(zhì)包括各種微粒形式的材料，例如陶瓷、玻璃、金屬或聚合物 的組合物。合適的金屬碾磨介質(zhì)通常是球狀的，且通常具有良好的硬度（即，RHC60-70)、圓 度、高磨蝕率和窄的粒徑分布，其可包括，例如，由52100型鉻鋼、316型或440C型不銹鋼或 1065型高碳鋼制造的球狀物。
[0059] 優(yōu)選的陶瓷材料，例如，可以選自廣闊范圍的陶瓷，最好具有足夠的硬度和抗破裂 性，以使它們在碾磨過程中避免破裂或壓碎，且具有足夠高的密度。碾磨介質(zhì)的合適的密度 范圍可以為約1到15g / cm3。優(yōu)選的陶瓷材料可以選自滑石、氧化鋁、氧化鋯、氧化鋯-二 氧化硅、氧化釔穩(wěn)定的氧化鋯、氧化鎂穩(wěn)定的氧化鋯、氮化硅、金剛砂、鈷穩(wěn)定的碳化鎢等 等，以及它們的混合物。
[0060] 優(yōu)選的玻璃碾磨介質(zhì)是球狀的（例如珠狀），其具有窄的粒徑分布，是耐用的，且 包括，例如，無鉛鈣鈉玻璃和硼硅玻璃。聚合物碾磨介質(zhì)優(yōu)選是基本上球狀的，可以選自廣 闊范圍的聚合物樹脂，其具有足夠的硬度和脆碎性，以使它們在碾磨過程中避免破裂或壓 碎，抗磨損性，以使產(chǎn)品的污染導(dǎo)致的磨損最小化，且沒有雜質(zhì)，例如金屬、溶劑和剩余單 體。
[0061] 優(yōu)選的聚合物樹脂例如可以選自交聯(lián)聚苯乙烯，例如聚苯乙烯與二乙烯基苯交 聯(lián)，苯乙烯共聚物，聚丙烯酸酯例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、聚縮醛、氯乙烯聚合物 和共聚物、聚氨酯、酰胺、高密度聚乙烯、聚丙烯等等。例如，美國專利No. 5, 478, 705和 5, 500, 331公開了聚合物碾磨介質(zhì)將碾磨材料的粒徑碾磨低至非常?。ㄅc機械化學(xué)合成相 反）的應(yīng)用。通常，聚合物樹脂的密度為約0. 8到3. Og/cm3。優(yōu)選高密度聚合物樹脂。或者， 所述碾磨介質(zhì)可以是復(fù)合顆粒，該復(fù)合顆粒含有密集核心顆粒，聚合物樹脂粘合在其上。核 心顆粒可以選自公知的用作碾磨介質(zhì)的材料，例如，玻璃、氧化鋁、氧化鋯-二氧化硅、氧化 锫、不銹鋼等等。優(yōu)選地，核心材料的密度大于約2. 5g/cm3。
[0062] 本發(fā)明的一個方案中，所述的碾磨介質(zhì)由鐵磁材料形成，因此通過利用磁性分離 技術(shù)促使由碾磨介質(zhì)的損耗產(chǎn)生的雜質(zhì)去除。
[0063] 在機械活化過程中，該碾磨介質(zhì)促進機械能的直接轉(zhuǎn)移，所述機械能是在不對該 混合物進行劇烈的整體加熱的情況下，對反應(yīng)物粉末的轉(zhuǎn)動、平移、翻轉(zhuǎn)或攪動過程中，由 碾磨介質(zhì)和碾磨設(shè)備之間的相互作用產(chǎn)生。給予該碾磨介質(zhì)的運動可以導(dǎo)致剪應(yīng)力的應(yīng) 用，以及在碾磨介質(zhì)顆粒和反應(yīng)物粉末顆粒之間具有顯著強度的多重沖擊或碰撞。從碾磨 介質(zhì)轉(zhuǎn)移到反應(yīng)物顆粒的機械能的功效受各種各樣的工藝參數(shù)影響，所述工藝參數(shù)包括： 碾磨設(shè)備的種類；所產(chǎn)生的力的強度，該工藝的運動學(xué)方面；粒徑、密度、形狀和碾磨介質(zhì) 的組分；反應(yīng)混合物和碾磨介質(zhì)的重量比；活化的持續(xù)時間；反應(yīng)物和產(chǎn)物兩者的物理性 質(zhì)；活化過程中存在的大氣；以及其他。對控制機械化學(xué)活化的通常的物理和化學(xué)原理的 理解并不完整，且其通常取決于具體的反應(yīng)物和產(chǎn)蝴。
[0064] 最有利地，本發(fā)明的機械活化工藝通過可以重復(fù)或連續(xù)地將機械壓縮力和剪應(yīng)力 應(yīng)用到反應(yīng)混合物顆粒上的碾磨設(shè)備來實現(xiàn)。合適的碾磨設(shè)備可以是任何促進前體化合物 和共反應(yīng)物之間的能量交換的反應(yīng)器或容器，可以選自任何本領(lǐng)域已知的，包括但不限于： 高能量球、沙子、珠或珍珠碾磨機、籃式碾磨機、行星式碾磨機、振動作用球磨機、多軸振動/ 攪拌器、攪拌式球磨機、臥式小型介質(zhì)碾磨機、多環(huán)式粉碎機等等，包括小型碾磨介質(zhì)。碾磨 設(shè)備還可以包括一個或多個轉(zhuǎn)動軸。合適的攪動速度和全部活化時間隨著碾磨設(shè)備的類型 和尺寸以及碾磨介質(zhì)、反應(yīng)混合物與碾磨介質(zhì)的重量比、反應(yīng)物和產(chǎn)物的化學(xué)及物理特性 及其他跟據(jù)經(jīng)驗最佳化的參數(shù)而調(diào)整。
[0065] 固態(tài)機械化學(xué)反應(yīng)是一種通過樣品的機械處理引起分子固體中的化學(xué)過程的反 應(yīng)。機械碾磨或碾磨是獲得這種固體的機械活化的常用方式。更優(yōu)選地，它由球磨機中的 機械碾磨來實現(xiàn)。貫穿說明書的其余部分，機械活化將在球磨機內(nèi)部進行。這類碾磨機的 實例是立式球磨機、下垂式碾磨機、塔式碾磨機、行星式碾磨機、振動球磨機和重力依賴型 球磨機。將理解，機械活化還可以由除球磨機以外的任何合適的方法實現(xiàn)。例如，機械活化 還可以使用噴射碾磨機、棒磨機、滾筒碾磨機或壓碎碾磨機實現(xiàn)。
[0066] 球磨機中的機械活化發(fā)生在當碾磨介質(zhì)（通常是鋼或陶瓷球）通過使用機械能， 相對于進料保持連續(xù)的相對運動狀態(tài)，以致于在球-進料-球和球-進料-襯墊的碰撞過 程中給予進料的能量足以引起固體的機械活化。
[0067] 在碾磨步驟過程中形成的粒徑是所使用的碾磨工藝、碾磨球狀物的尺寸和碾磨時 間的函數(shù)。特別重要的是與球?qū)Ψ勰┑呐鲎灿嘘P(guān)的碰撞能量。碰撞能量的重要的決定因素 包括球?qū)Ψ勰┑馁|(zhì)量比，和球的直徑。如果該碰撞能量在碾磨過程中太高，該化學(xué)反應(yīng)可能 不穩(wěn)定，導(dǎo)致產(chǎn)物相的熔融和蒸發(fā)、粒徑的顯著增加和產(chǎn)品形態(tài)的改變。引起燃燒所需的碰 撞能量是熱函變化的函數(shù)，所述熱函變化與該反應(yīng)以及其他因素有關(guān)。
[0068] 優(yōu)選地，該反應(yīng)物以需要的最短時間碾磨形成如下所述的納米復(fù)合的微觀結(jié)構(gòu)組 合物C+D，以將任何可能從碾磨機和碾磨介質(zhì)受到的污染減少到最小。取決于反應(yīng)物，該時 間顯著變化，可以從短到5分鐘到幾小時。然而，與本領(lǐng)域已知的無機化合物的MCS工藝不 同，本發(fā)明人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，約15分鐘的MCS碾磨時間通常足以成功地實現(xiàn)納米微粒的 形成。MCS碾磨時間超過2小時可以導(dǎo)致納米顆粒制劑的降解，并增加不需要雜質(zhì)的水平。 有時，可能需要對產(chǎn)物進行隨后的熱處理，以確保該反應(yīng)完成。
[0069] 為促進載體基質(zhì)內(nèi)獨立的、離散的納米微粒形成，必須考慮這些納米微粒的體積 分數(shù)。例如，納米微粒的體積分數(shù)小于理論過濾閾值可能是合乎需要的，球狀顆粒的三維任 意分散體的體積分數(shù)約為15%。
[0070] 納米復(fù)合的微觀結(jié)構(gòu)（納米微粒組合物）
[0071] 本發(fā)明提供一種改良的納米復(fù)合的微觀結(jié)構(gòu)組合物，該組合物含有治療活性的納 米微粒，其中所述制劑使用如上所述的固態(tài)化學(xué)反應(yīng)以機械化學(xué)方式制得。本發(fā)明的一種 形式提供一種改良的納米復(fù)合的微觀結(jié)構(gòu)組合物，該組合物含有分散在載體基質(zhì)里的治療 活性的納米微粒，其中所述制劑使用如上所述的固態(tài)化學(xué)反應(yīng)以機械化學(xué)方式制得。通過 使用固態(tài)化學(xué)在機械化學(xué)反應(yīng)中生成該納米復(fù)合的微觀結(jié)構(gòu)組合物， 申請人:可以控制載體 基質(zhì)內(nèi)的該治療活性的納米微粒的濃度和分布，以及該納米微粒的粒徑和可能的多形態(tài)結(jié) 構(gòu)。
[0072] 與備選方案制得的材料相比，本發(fā)明的納米復(fù)合的微觀結(jié)構(gòu)組合物可能具有有利 的藥代動力學(xué)特性。作為該組合物表面積增加的至少部分結(jié)果，較小的粒徑導(dǎo)致溶解速度 增加。該制備方法還可能在該化合物里引起不同的多形態(tài)結(jié)構(gòu)，這也可能有利地影響溶解 度。已經(jīng)證明，改變粒徑或多形態(tài)結(jié)構(gòu)能改善生物利用度，改善劑量均衡性，減少喂養(yǎng)/禁 食變易性，減少受試者間變易性，并增加吸收速率。
[0073] 當載體基質(zhì)基本上被選擇性地去除，以留下純的治療活性的納米微粒，有時可以 發(fā)生微粒的團聚，形成較大的微粒。由于所述工藝的獨特性，這些新的團聚顆粒有著獨特的 物理性質(zhì)，例如，具有新的多形態(tài)結(jié)構(gòu)或納米結(jié)構(gòu)工藝。如上文所描述的，獨特的多形態(tài)結(jié) 構(gòu)和或納米結(jié)構(gòu)工藝的存在可以導(dǎo)致有利的治療有利的特性，包括改良的生物利用度。因 此，在本發(fā)明的一些實施方式中，本發(fā)明的組合物包括基本純的治療活性的納米微粒。在其 他的實施方式中，特別是當缺少載體基質(zhì)缺失時，使得工藝過程中形成的該納米微粒以不 利于改善溶解速度的方式在凝聚過程中形成團聚時，而該凝聚方式對改善溶解速度不利， 因此優(yōu)選的組合物保持保留至少一部分的載體基質(zhì)。
[0074] 微觀結(jié)構(gòu)組合物內(nèi)的納米微粒的濃度為約0. 1 %到約99. Owt %。優(yōu)選地，該微 觀結(jié)構(gòu)組合物內(nèi)的治療活性的納米微粒的濃度為約5 %到約80wt %，更優(yōu)選地，該濃度為 10%到約50wt%。優(yōu)選地，在任何隨后去除（如果需要）任何部分的載體基質(zhì)之前，未洗滌 的微觀結(jié)構(gòu)組合物的濃度在約10到15wt%、15到20wt%、20到25wt%、25到30wt%、30 到35wt%、35到40wt%、40到45wt%或45到50wt%的范圍內(nèi)。當部分或所有的基質(zhì)被去 除，基于所去除基質(zhì)的量，組合物中納米微粒的相對濃度可以大為增高。例如，如果去除所 有的基質(zhì)，制劑中納米微粒的濃度約為l〇〇wt %。
[0075] 載體基質(zhì)中納米微粒的分散將取決于微觀結(jié)構(gòu)中活性劑的重量百分比濃度。取決 于重量百分比濃度，如果至少0. 1 %的納米微粒被載體基質(zhì)分開，則微觀結(jié)構(gòu)中的納米微粒 將被"分散"。優(yōu)選地，微觀結(jié)構(gòu)中大于10%的納米微粒被載體基質(zhì)在空間上將彼此分離。 更優(yōu)選地，微觀結(jié)構(gòu)中至少 15、20、30、40、50、55、60、65、70、75、80、85、90、92、95、98 或 99% 的納米微粒被載體基質(zhì)在空間上將彼此分離。
[0076] 微觀結(jié)構(gòu)組合物中的治療活性的納米微粒的粒徑范圍優(yōu)選為約lnm到約200nm， 或更優(yōu)選為約5nm到約100nm范圍內(nèi)，更優(yōu)選為約5到50nm，更優(yōu)選為約10nm到約40nm范 圍內(nèi)。在本發(fā)明的一個非常優(yōu)選的實施方式中，所述納米微粒的粒徑為約20nm到30nm。這 些粒徑可以是完全分散的或者部分團聚的納米微粒的粒徑。例如，當兩個20nm的微粒團聚 時，所得實體是粒徑為約40nm的納米微粒，因此，該實體仍被認為是本發(fā)明的納米微粒。或 者，所述的治療活性的納米微粒的平均粒徑優(yōu)選小于200nm，更優(yōu)選小于lOOnm，更優(yōu)選小 于75nm，更優(yōu)選小于50nm，更優(yōu)選小于40nm，其中該平均粒徑指的是如上所述的或者完全 分散或者部分團聚的納米微粒的粒徑。
[0077] 根據(jù)本發(fā)明制得的納米復(fù)合的微觀結(jié)構(gòu)組合物不限于載體基質(zhì)中的單一種類的 治療活性納米顆粒的內(nèi)含物。因此，所述組合物中可存在一種以上治療活性的納米顆粒。當 存在一種以上納米顆粒種類時，這樣形成的所述納米復(fù)合的微觀結(jié)構(gòu)組合物既可以在單一 的固態(tài)機械化學(xué)反應(yīng)中制備，也可以更優(yōu)選地容許這些反應(yīng)分開發(fā)生，然后合并反應(yīng)產(chǎn)物 以形成單一的納米復(fù)合微觀結(jié)構(gòu)組合物。
[0078] 在另一個實施方式中，本發(fā)明的納米微粒組合物可以與另一個治療活性劑或甚 至相同的試劑組合成治療劑。在后面的實施方式中，可獲得提供不同釋放特征的治療劑 型一初期從納米微粒劑中釋放，隨后從平均粒徑較大的納米微粒劑或非納米微粒劑中釋 放。
[0079] 在本發(fā)明的一個實施方式中，該納米復(fù)合的微觀結(jié)構(gòu)組合物優(yōu)選是固體溶液或固 態(tài)分散體。不管所存在的不同組分的數(shù)目，固體溶液僅由一相組成。固體溶液可分類為連 續(xù)的、非連續(xù)的、取代的、填隙式的或非定形的。典型的固體溶液具有晶形結(jié)構(gòu)，其中溶質(zhì)分 子可代替晶格中的溶劑分子，或裝入溶劑分子之間的空隙中。當溶解的分子占據(jù)晶格中的 溶劑分子之間的空隙空間時，形成填隙式結(jié)晶固體溶液。當溶質(zhì)分子是分子分散的但無規(guī) 律地處于非定形溶劑內(nèi)時，形成無定形固體溶液。
[0080] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選地，所述固體溶液或分散體包括分布在載體基質(zhì)之內(nèi)的治療活 性的納米顆粒。更優(yōu)選地，該固體溶液或分散體包括治療惰性和/或非毒性的穩(wěn)定劑。如 果該治療納米微?？梢耘渲迫胍环N固體劑型（例如，用于口服給藥或栓劑給藥），同時被保 持在載體基質(zhì)里，那么，由于該載體基質(zhì)有效地作為固態(tài)穩(wěn)定劑，進一步穩(wěn)定該分散體就幾 乎沒有必要了。
[0081] 然而，如果該納米微粒用于液體（或氣體）懸浮液，一旦固體載體基本上被去除， 該納米微?？赡苄枰M一步的穩(wěn)定以確保這種去除，或至少最小化顆粒團聚。
[0082] 制備改良的納米復(fù)合的微觀結(jié)構(gòu)組合物的方法
[0083] 本發(fā)明包括用于制備改良的納米復(fù)合的微觀結(jié)構(gòu)組合物的方法，所述方法包括步 驟：在機械化學(xué)合成條件之下，使前體化合物與共反應(yīng)物接觸，以在該前體化合物和該共反 應(yīng)物之間產(chǎn)生固態(tài)化學(xué)反應(yīng)，生成分散在載體基質(zhì)里的治療活性的納米微粒。由這種方法 制得的載體基質(zhì)優(yōu)選為非毒性的，或者可選擇地，應(yīng)該可以從該治療活性的納米微粒中分 離和/或基本上可從治療活性的納米微粒中去除。
[0084] 優(yōu)選的，所述的改良的納米復(fù)合的微觀結(jié)構(gòu)組合物由以下總反應(yīng)形成：
[0085] A+B - C+D
[0086] 其中A是前體化合物；B是共反應(yīng)物；C是載體基質(zhì)，D是分散在載體基質(zhì)C里的所 需的治療活性的納米微粒，提供本發(fā)明的改良的納米復(fù)合的微觀結(jié)構(gòu)組合物。
[0087] 在本發(fā)明的一個方案中，所述改良的納米復(fù)合的微觀結(jié)構(gòu)組合物由以下總反應(yīng)形 成：
[0088] A+B+E - C+D
[0089] 其中E是一種或多種促進劑，例如稀釋劑或表面穩(wěn)定劑或任何可成為口服片劑一 部分的其他材料，或其他特別的給藥途徑所需的材料，例如列于題為"藥物和藥物組合物" 下的試劑和介質(zhì)，或它們的任意組合，因此，該載體基質(zhì)C可以包含一種或多種促進劑。
[0090] 在本發(fā)明的一個方案中，所提供的共反應(yīng)物B化學(xué)過量于前體化合物A，且載體基 質(zhì)C包含未反應(yīng)的共反應(yīng)物B。
[0091] 在本發(fā)明的一個方案中，載體基質(zhì)C包含未反應(yīng)的共反應(yīng)物B和一種或多種促進 劑E的組合。
[0092] 所述的載體基質(zhì)C可包含前體化合物A和共反應(yīng)物B之間的反應(yīng)的一種或多種副 產(chǎn)物。因此，該載體基質(zhì)C可包含一種或多種：未反應(yīng)的共反應(yīng)物B，一種或多種促進劑E， 和前體化合物A和共反應(yīng)物B的一種或多種副產(chǎn)物。
[0093] 所述載體基質(zhì)C可包含前體化合物A和/或共反應(yīng)物B與促進劑E之間的反應(yīng)的 一種或多種副產(chǎn)物。
[0094] 因此，該載體基質(zhì)C可包含一種或多種：未反應(yīng)的共反應(yīng)物B，一種或多種促進劑 E，前體化合物A和共反應(yīng)物B的一種或多種副產(chǎn)物，和/或前體化合物A和/或共反應(yīng)物 B與促進劑E之間的反應(yīng)的一種或多種副產(chǎn)物。
[0095] 任何副產(chǎn)物優(yōu)選是非毒性的和/或，如果需要，易于從所述改良的納米復(fù)合的微 觀結(jié)構(gòu)組合物C+D中基本上分離出來。
[0096] 本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，該反應(yīng)可能有許多備選的可能性。例如可生成一種以 上的副產(chǎn)物。
[0097] 1.前體化合物（A)
[0098] 適用于本發(fā)明的前體化合物包括任何能夠在固態(tài)機械化學(xué)反應(yīng)中與共反應(yīng)物反 應(yīng)的化合物，該反應(yīng)生成能夠以納米微粒形式存在的治療活性劑，所述化合物參與化學(xué)反 應(yīng)，導(dǎo)致活性治療劑和反應(yīng)副產(chǎn)物的生成，所述副產(chǎn)物可以成為惰性載體基質(zhì)的一部分，或 該副產(chǎn)物基本上容易去除，例如氣體，高揮發(fā)性液體，或具有易分離的理化性能（例如溶解 度差異）的物質(zhì)。注意，該副產(chǎn)物可以，但不是必須形成載體的一種成分（例如，〇) 2或!120 可以是副產(chǎn)物，它們只是作為氣體而去除）。所述前體化合物通常是藥物化合物，本領(lǐng)域的 技術(shù)人員希望其具有改良的特性，包括較小的粒徑。該前體化合物通常是常規(guī)的活性劑或 藥物，盡管本發(fā)明的方法可以用于試劑的配制，與其常規(guī)的母試劑相比，該試劑的粒徑已經(jīng) 減小。
[0099] 方便地，所考慮的前體化合物能夠經(jīng)受非冷卻的機械化學(xué)工藝中的通常溫度，該 溫度可達大于80°C。因此，熔點約80°C或大于80°C的化合物是合適的。對于熔點較低的前 體化合物，可以冷卻反應(yīng)容器，因此允許處理熔化溫度明顯較低的化合物。例如，一種簡單 的水冷卻的碾磨機保持低于50°C的溫度，或可用冷卻水進一步降低碾磨機的溫度。本領(lǐng)域 技術(shù)人員應(yīng)理解，反應(yīng)碾磨機可以設(shè)計成在-190到500°C之間的任何溫度下運作。對于某 些反應(yīng)，有利地，將碾磨溫度控制在明顯低于前體化合物和/或共反應(yīng)物的熔點的溫度。
[0100] 例如，用于本發(fā)明的前體化合物可以是藥物試劑，包括生物制齊?、氨基酸、蛋白質(zhì)、 肽、核苷酸、核酸及其類似物。該前體化合物可選自各種已知的類別的藥物，包括但不限 于：抗肥胖藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)激動劑、類胡蘿卜素、皮質(zhì)類固醇、彈性蛋白酶抑制劑、抗真菌 齊?、腫瘤治療劑、止吐劑、鎮(zhèn)痛藥、心血管劑、抗炎劑，例如NSAIDs和C0X-2抑制劑、驅(qū)蟲藥、 抗心律失常劑、抗生素（包括青霉素類）、抗凝血藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗組 胺劑、抗高血壓藥、抗毒蕈堿劑、抗分支桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、抗甲狀腺劑、抗病毒 齊U、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑（催眠藥和安定藥）、收斂劑、α-腎上腺素受體阻滯劑、β-腎上腺 素受體阻滯劑、血液制品替代物、心肌收縮劑、造影劑、皮質(zhì)類固醇、止咳劑（祛痰藥和粘液 溶解藥）、診斷劑、診斷顯象劑、利尿劑、多巴胺能劑（抗帕金森劑）、止血藥、免疫劑、脂質(zhì)調(diào) 節(jié)劑、肌肉松弛藥、副交感神經(jīng)阻滯藥、甲狀旁腺降血鈣素和雙膦酸酯、前列腺素、放射性藥 物、性激素（包括類固醇）、抗過敏劑、激動劑和減食欲劑、擬交感神經(jīng)藥、甲狀腺劑、血管擴 張劑和黃嘌呤。
[0101] Martindale 的特別藥典第 31 版（The Pharmaceutical Press，London，1996)中 可以發(fā)現(xiàn)這些類別活性劑的說明以及每一類別內(nèi)的種類的列表，在此具體引入作為參考。 活性劑的另一個來源是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的Physicians Desk Reference (第60版， pub. 2005)。該活性劑是市場上可買到的和/或可由本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備的。
[0102] 本發(fā)明方法適合的藥物的詳細清單對于本說明書而言非常煩瑣，然而，參考上列 的普通藥典將允許本領(lǐng)域的技術(shù)人員事實上可以選擇本發(fā)明方法適用的任何藥物。不考慮 本發(fā)明方法的通用性，更特別的前體化合物的實例包括但不限于：氟哌啶醇（多巴胺拮抗 劑）、DL鹽酸異丙腎上腺素 （β -腎上腺素拮抗劑）、特非那定（H1-拮抗劑）、鹽酸心得安 (β -腎上腺素拮抗劑）、鹽酸去甲丙咪嗪（抗抑郁藥）、沙美特羅（b2_選擇性的腎上腺素拮 抗劑）、檸檬酸西地那非、他達拉非和伐地那非。次要的鎮(zhèn)痛藥（環(huán)加氧酶抑制劑）、滅酸、 吡羅昔康、Cox-2抑制劑和甲氧萘丙酸及其他，都可用于制備納米微粒組合物。另外，如果 納米微粒制劑用于皮膚，則一些活性劑有利于通過皮膚吸收。這種藥物包括但不限于，扶他 林（雙氯芬酸）、羅非昔布和布洛芬。
[0103] 可用于制備治療偏頭痛及其他精神紊亂的納米微粒微觀結(jié)構(gòu)的其他前體化合物 包括，例如，5-輕色胺受體拮抗體（例如恩丹西酮、舒馬曲坦、naratryptan)、酒石酸麥角胺 加咖啡因，或methylsegide。
[0104] 2.共反應(yīng)物（B)
[0105] 適合用于本發(fā)明的共反應(yīng)物主要以它們對用于該反應(yīng)的前體化合物的適用性，以 及該前體化合物的性質(zhì)來選擇。例如，如果該前體化合物是一種堿，則適當?shù)墓卜磻?yīng)物可以 是一種藥學(xué)可接受的酸。如果該前體化合物是一種酸，則適當?shù)墓卜磻?yīng)物可以是一種藥學(xué) 可接受的堿。如果該前體化合物是一種鹽，則適當?shù)墓卜磻?yīng)物可以是一種酸或一種堿。在 這方面，共反應(yīng)物的選擇通?；谝韵驴紤]。
[0106] (1)促進工藝過程中納米尺度微觀結(jié)構(gòu)的形成的機械性能。
[0107] 需要固態(tài)前體化合物的低硬度（Mohs硬度通常小于7)，以確保微粒在工藝過程中 破裂，以使在碾磨過程中產(chǎn)生納米復(fù)合的微觀結(jié)構(gòu)。
[0108] (2)低磨蝕率。
[0109] 需要低磨蝕率，以將由碾磨球狀物（即碾磨介質(zhì)）和碾磨容器所得的產(chǎn)品粉末的 污染減少到最小。磨蝕率的間接顯示可由測量基于碾磨的雜質(zhì)水平得到。
[0110] (3)熱特性。
[0111] 所述前體化合物應(yīng)該在相對低的溫度下轉(zhuǎn)變?yōu)橹委熁钚詣詼p少熱降解可能 性。實際溫度取決于所選定的前體化合物的特性。
[0112] (4)團聚傾向。
[0113] 所述共反應(yīng)物在碾磨過程中團聚的傾向應(yīng)該盡可能低，特別在少量水存在的情況 下。很難量化在碾磨過程中團聚的傾向，然而，可以通過觀察碾磨進程中共反應(yīng)物在碾磨介 質(zhì)和碾磨容器上的"結(jié)塊"水平來得到主觀的測量。
[0114] (5)與納米微粒組合物無反應(yīng)性。
[0115] 優(yōu)選地，在該方法的任何步驟中，所述共反應(yīng)物不與納米微粒組合物（C+D)中的 納米微粒（D)起反應(yīng)。
[0116] (6)溶解度特性。
[0117] 在需要去除至少一部分所述共反應(yīng)物的情況下，該共反應(yīng)物優(yōu)選為高度溶解于生 物體液和/或普通溶劑例如水或醇，以促進其釋放或選擇性去除。更優(yōu)選地，該共反應(yīng)物可 溶于生物體液和/或常用溶劑例如水或醇，至少l〇mg/ml。
[0118] 在一個實施方式中，所述的共反應(yīng)物是無機或有機化合物，選自：硫酸氫鈉、碳酸 氫鈉、氫氧化鈉或琥珀酸；與堿性藥物實體形成鹽的藥學(xué)可接受的晶體有機酸，例如（但不 限于）富馬酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸；或者藥學(xué)可接受的強無機酸與堿性藥物形成的銨 鹽（或揮發(fā)性胺的鹽），例如（但不限于）氯化銨、鹽酸甲胺、溴化銨，其在一定條件下使用， 在該條件下，氨或揮發(fā)性胺在反應(yīng)過程中作為氣體去除；或者，當藥學(xué)可接受的二價強無機 酸（例如硫酸）在反應(yīng)過程中用作質(zhì)子給予體時，可以使用單鈉、鉀或鋰鹽；晶體氫氧化物、 碳酸氫、藥學(xué)可接受的堿金屬的碳酸氫，所述堿金屬例如但不限于，鈉、鉀、鋰、鈣和鋇。
[0119] 在本發(fā)明的一些實施方式中，使用特別的前體物-共反應(yīng)物組合，所述共反應(yīng)物 存在的量可以使所得的載體基質(zhì)的量為最終產(chǎn)品體積的至少50%，優(yōu)選至少60%，優(yōu)選至 少70%，更優(yōu)選至少80%。這是避免團聚所需要的。在本發(fā)明的一些實施方式中，使用特 別的前體物-共反應(yīng)物組合，較小體積的基質(zhì)載體仍能阻止團聚，有時，該基質(zhì)載體可以基 本上被全部去除,并仍允許納米微粒的穩(wěn)定性。然而，對那些實施方式，當基質(zhì)載體的體積 分數(shù)較小的情況下發(fā)生團聚時，如果如上所述的化學(xué)計量反應(yīng)不會導(dǎo)致載體（C)的體積占 總產(chǎn)物的至少80%，那么在MCS碾磨開始時必需引入過量的共反應(yīng)物，或一種或多種促進 劑E，以生成所需的納米微粒。
[0120] 共反應(yīng)物基于產(chǎn)生非毒性載體和或能基本上除去載體以在納米微粒形式中留下 基本上純的藥物來選擇。僅由技術(shù)人員對化學(xué)的認識來限制變化。
[0121] 為闡明本發(fā)明，下表顯示適用于本發(fā)明方法的優(yōu)選的前體化合物和共反應(yīng)物組合 的幾個實例。然而，本發(fā)明不局限于這些組合，這里的公開顯示了選擇替代組合所需的全部 信息。
[0122] 表1 :優(yōu)選的前體化合物/共反應(yīng)物的組合
[0123]

【權(quán)利要求】
1. 含有治療有效劑納米微粒的納米微粒組合物的制備方法，該方法包括步驟： 使用碾磨介質(zhì)在碾磨設(shè)備中機械化學(xué)合成前體化合物和共反應(yīng)物的混合物，持續(xù)足夠 的時間周期，以生成納米微粒組合物，該納米微粒組合物含有分散在載體基質(zhì)內(nèi)的治療有 效劑納米微粒。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中該納米微粒的平均粒徑小于200nm。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中該納米微粒的平均粒徑小于lOOnm。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中該納米微粒的平均粒徑小于75nm。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中該納米微粒的平均粒徑小于50nm。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中該納米微粒的平均粒徑小于40nm。
7. 前述任一權(quán)利要求所述的方法，其中至少50%的納米微粒的粒徑在平均粒徑范圍 之內(nèi)。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中至少75%的納米微粒的粒徑在平均粒徑范圍之內(nèi)。
9. 前述任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述的時間周期為5分鐘到2小時。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的時間周期為5分鐘到1小時。
11. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的時間周期為5分鐘到45分鐘。
12. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的時間周期為5分鐘到30分鐘。
13. 如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述的時間周期為10分鐘到20分鐘。
14. 如權(quán)利要求1到13任一所述的方法，其中所述的碾磨介質(zhì)包括鋼珠。
15. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述鋼珠的直徑為1到20mm。
16. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述鋼珠的直徑為2到15mm。
17. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述鋼珠的直徑為3到10mm。
18. 前述任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述前體化合物選自：生物制劑、氨基酸、蛋 白質(zhì)、肽、核苷酸、核酸、以及它們的類似物。
19. 前述任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述前體化合物選自：抗肥胖藥、中樞神經(jīng)系 統(tǒng)激動劑、類胡羅卜素、皮質(zhì)類固醇、彈性蛋白酶抑制劑、抗真菌藥、腫瘤治療劑、止吐劑、鎮(zhèn) 痛藥、心血管劑、抗炎劑，例如NSAIDs和C0X-2抑制劑、驅(qū)蟲藥、抗心律失常劑、抗生素（包 括青霉素類）、抗凝血藥、抗抑郁藥、抗糖尿病劑、抗癲癇藥、抗組胺劑、抗高血壓藥、抗毒蕈 堿劑、抗分支桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、抗甲狀腺劑、抗病毒劑、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑（催 眠藥和安定藥）、收斂劑、腎上腺素受體阻滯劑、β_腎上腺素受體阻滯劑、血液制品和 替代物、心肌收縮劑、造影劑、皮質(zhì)類固醇、止咳劑（祛痰藥和粘液溶解劑）、診斷劑、診斷顯 象劑、利尿劑、多巴胺能劑（抗帕金森劑）、止血藥、免疫劑、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、肌肉松弛藥、副交 感神經(jīng)阻滯藥、甲狀旁腺降血鈣素和雙膦酸酯、前列腺素、放射性藥物、性激素（包括類固 醇）、抗過敏劑、激動劑和減食欲劑、擬交感神經(jīng)藥、甲狀腺劑、血管擴張劑和黃嘌呤。
20. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述前體化合物選自：氟哌啶醇、DL鹽酸異丙腎上 腺素、特非那定、鹽酸心得安、鹽酸去甲丙咪嗪、沙美特羅、檸檬酸西地那非、他達拉非、伐地 那非、滅酸、吡羅昔康、甲氧萘丙酸、扶他林（雙氯芬酸）、羅非昔布、布洛芬恩丹西酮、舒馬 曲坦、naratryptan、酒石酸麥角胺加咖啡因、methylsegide、奧氮平。
21. 前述任一權(quán)利要求所述的方法，還包括去除至少一部分載體基質(zhì)的步驟，其中所述 納米微粒的平均粒徑小于200nm。
22. 如權(quán)利要求21所述的方法，其中至少25%的載體基質(zhì)被去除。
23. 如權(quán)利要求22所述的方法，其中至少50%的載體基質(zhì)被去除。
24. 如權(quán)利要求23所述的方法，其中至少75%的載體基質(zhì)被去除。
25. 如權(quán)利要求24所述的方法，其中基本上所有的載體基質(zhì)被去除。
26. 由前述任一權(quán)利要求所述方法制備的納米微粒組合物。
27. 藥物組合物，含有權(quán)利要求1到26中任一項所述的納米微粒組合物和藥學(xué)可接受 的載體。
28. 用于制備藥物的方法，包括權(quán)利要求1到25任一權(quán)利要求所述的方法，并將由此制 得的治療有效量的納米微粒組合物和藥學(xué)可接受的載體組合。
29. 含有分散在載體基質(zhì)中的治療有效劑納米微粒的納米微粒組合物，其中納米微粒 的平均粒徑小于200nm。
30. 如權(quán)利要求29所述的納米微粒組合物，其中所述納米微粒的平均粒徑小于100nm。
31. 如權(quán)利要求29所述的納米微粒組合物，其中所述納米微粒的平均粒徑小于75nm。
32. 如權(quán)利要求29所述的納米微粒組合物，其中所述納米微粒的平均粒徑小于50nm。
33. 如權(quán)利要求29所述的納米微粒組合物，其中所述納米微粒的平均粒徑小于40nm。
34. 如權(quán)利要求29到33任一項所述的納米微粒組合物，其中至少50%的納米微粒的 粒徑在平均粒徑范圍之內(nèi)。
35. 如權(quán)利要求29到33任一項所述的納米微粒組合物，其中至少75%的納米微粒的 粒徑在平均粒徑范圍之內(nèi)。
36. 含有分散在載體基質(zhì)中的雙氯芬酸納米微粒的納米微粒組合物，其中所述納米微 粒的平均粒徑小于200nm。
37. 如權(quán)利要求36所述的納米微粒組合物，其中所述平均粒徑小于100nm。
38. 如權(quán)利要求36所述的納米微粒組合物，其中所述平均粒徑小于75nm。
39. 如權(quán)利要求36所述的納米微粒組合物，其中所述平均粒徑小于50nm。
40. 如權(quán)利要求36所述的納米微粒組合物，其中所述平均粒徑小于30nm。
41. 如權(quán)利要求36所述的納米微粒組合物，其中所述載體基質(zhì)含有選自Na2C03、 NaHC03、NH4C1和NaCl中的至少一種成分。
42. 如權(quán)利要求41所述的納米微粒組合物，其中所述的載體基質(zhì)可以僅含Na2C03，也可 以含Na 2C03和NaHC03的組合，且所述雙氯芬酸納米微粒為雙氯芬酸鈉鹽形式。
43. 如權(quán)利要求41所述的納米微粒組合物，其中所述的載體基質(zhì)可以僅含NH4C1，也可 以含NH4C1和NaCl的組合，且所述雙氯芬酸納米微粒為雙氯芬酸形式。
44. 含有分散在載體基質(zhì)中的甲氧萘丙酸納米微粒的納米微粒組合物，其中所述納米 微粒的平均粒徑小于200nm。
45. 如權(quán)利要求44所述的納米微粒組合物，其中所述平均粒徑小于100nm。
46. 如權(quán)利要求44所述的納米微粒組合物，其中所述平均粒徑小于75nm。
47. 如權(quán)利要求44所述的納米微粒組合物，其中所述平均粒徑小于50nm。
48. 如權(quán)利要求44所述的納米微粒組合物，其中所述平均粒徑小于30nm。
49. 如權(quán)利要求44所述的納米微粒組合物，其中所述載體基質(zhì)含有選自Na2C03、 NaHC03、NH4C1和NaCl中的至少一種成分。
50. 如權(quán)利要求49所述的納米微粒組合物，其中所述的載體基質(zhì)可以僅含Na2C03，也可 以含Na 2C03和NaHC03的組合，且所述甲氧萘丙酸納米微粒為甲氧萘丙酸鈉鹽形式。
51. 如權(quán)利要求49所述的納米微粒組合物，其中所述的載體基質(zhì)可以僅含NH4C1，也可 以含NH4C1和NaCl的組合，且所述甲氧萘丙酸納米微粒為甲氧萘丙酸形式。
52. 含有分散在載體基質(zhì)中的奧氮平納米微粒的納米微粒組合物，其中所述納米微粒 的平均粒徑小于200nm。
53. 如權(quán)利要求52所述的納米微粒組合物，其中所述平均粒徑小于100nm。
54. 如權(quán)利要求52所述的納米微粒組合物，其中所述平均粒徑小于75nm。
55. 如權(quán)利要求52所述的納米微粒組合物，其中所述平均粒徑小于50nm。
56. 如權(quán)利要求52所述的納米微粒組合物，其中所述平均粒徑小于30nm。
57. 如權(quán)利要求52所述的納米微粒組合物，其中所述載體基質(zhì)含有NH4C1。
58. 如權(quán)利要求57所述的納米微粒組合物，其中奧氮平納米微粒為鹽酸奧氮平形式。
59. 含有分散在載體基質(zhì)中的西地那非納米微粒的納米微粒組合物，其中所述納米微 粒的平均粒徑小于200nm。
60. 如權(quán)利要求59所述的納米微粒組合物，其中所述平均粒徑小于lOOnm。
61. 如權(quán)利要求59所述的納米微粒組合物，其中所述平均粒徑小于75nm。
62. 如權(quán)利要求59所述的納米微粒組合物，其中所述平均粒徑小于50nm。
63. 如權(quán)利要求59所述的納米微粒組合物，其中所述平均粒徑小于30nm。
64. 如權(quán)利要求59所述的納米微粒組合物，其中所述載體基質(zhì)含有檸檬酸。
65. 如權(quán)利要求59所述的納米微粒組合物，其中所述西地那非納米微粒為西地那非堿 形式。
66. 含有分散在載體基質(zhì)中的治療有效劑納米微粒的納米微粒組合物，所述納米顆粒 組合物由包括如下步驟的方法制成： 使用碾磨介質(zhì)在碾磨設(shè)備中機械化學(xué)合成前體化合物和共反應(yīng)物的混合物，持續(xù)足夠 的時間周期，以生成納米微粒組合物。
67. 如權(quán)利要求66所述的納米微粒組合物，其中該納米微粒的平均粒徑小于200nm。
68. 如權(quán)利要求66所述的納米微粒組合物，其中該納米微粒的平均粒徑小于lOOnm。
69. 如權(quán)利要求66所述的納米微粒組合物，其中該納米微粒的平均粒徑小于75nm。
70. 如權(quán)利要求66所述的納米微粒組合物，其中該納米微粒的平均粒徑小于50nm。
71. 如權(quán)利要求66所述的納米微粒組合物，其中該納米微粒的平均粒徑小于40nm。
72. 如權(quán)利要求67到71任一所述的納米微粒組合物，其中至少50%的納米微粒的粒 徑在平均粒徑范圍之內(nèi)。
73. 如權(quán)利要求67到71任一所述的納米微粒組合物，其中至少75%的納米微粒的粒 徑在平均粒徑范圍之內(nèi)。
74. 含有治療有效劑納米微粒的納米微粒組合物，所述納米顆粒組合物由包括如下步 驟的方法制成： 使用碾磨介質(zhì)在碾磨設(shè)備中機械化學(xué)合成前體化合物和共反應(yīng)物的混合物，持續(xù)足夠 的時間周期，以生成納米微粒組合物，和 去除至少一部分載體基質(zhì)。
75. 如權(quán)利要求74所述的納米微粒組合物，其中該納米微粒的平均粒徑小于200nm。
76. 如權(quán)利要求74所述的納米微粒組合物，其中該納米微粒的平均粒徑小于lOOnm。
77. 如權(quán)利要求74所述的納米微粒組合物，其中該納米微粒的平均粒徑小于75nm。
78. 如權(quán)利要求74所述的納米微粒組合物，其中該納米微粒的平均粒徑小于50nm。
79. 如權(quán)利要求74所述的納米微粒組合物，其中該納米微粒的平均粒徑小于40nm。
80. 如權(quán)利要求75到79任一所述的納米微粒組合物，其中至少50%的納米微粒的粒 徑在平均粒徑范圍之內(nèi)。
81. 如權(quán)利要求75到79任一所述的納米微粒組合物，其中至少75%的納米微粒的粒 徑在平均粒徑范圍之內(nèi)。
82. 需要這種治療的人的治療方法，包括藥學(xué)有效量的任一項前述權(quán)利要求所述納米 微粒組合物，任一項前述的權(quán)利要求所述藥學(xué)組合物，以及任一項前述權(quán)利要求所述藥物 的給藥步驟。
【文檔編號】A61K9/51GK104083342SQ201410035148
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2005年12月30日 優(yōu)先權(quán)日:2004年12月31日
【發(fā)明者】特雷弗·佩恩, 費利克斯·邁澤爾, 阿爾馬·波斯特馬, 拉法埃萊·卡馬拉諾, 弗蘭克·卡魯索, 詹姆斯·威廉斯, 保羅·麥考密克, 阿龍·多德 申請人:伊休蒂卡有限公司