專(zhuān)利名稱(chēng)：：維生素混合物的制作方法維生素混合物本發(fā)明涉及維生素組合物，其通過(guò)某些眼科疾病患者中視敏度喪失的預(yù)防、穩(wěn)定化、逆轉(zhuǎn)和/或治療來(lái)加強(qiáng)或者促進(jìn)視網(wǎng)膜健康。更具體地，本發(fā)明涉及一種抗氧化劑、co-3-脂肪酸和葉黃素補(bǔ)充組合物，其通過(guò)減小發(fā)生年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)的危險(xiǎn)而減小視敏度損失。還涉及一種抗氧化劑、co-3-脂肪酸、鉻和硒組合物。還涉及一種抗氧化劑、w-3-脂肪酸、鉻、硒和鋅組合物。此外，所述組合物通常在眼的其他慢性病理如色素性視網(wǎng)膜炎中顯示出有利的作用。如本文使用的，抗氧化劑選自維生素E、維生素C、P-胡蘿卜素和葉黃素和其混合物。在優(yōu)選的方面，從這些抗氧化劑省略P-胡蘿卜素。本發(fā)明同樣提供了治療/預(yù)防患有AMD或處于患AMD的危險(xiǎn)中的人或其他動(dòng)物的方法，其包括施用有效量的任一種本文公開(kāi)的組合物。本發(fā)明的化合物可以通過(guò)經(jīng)口、皿內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、經(jīng)皮或者肌內(nèi)途徑施用。優(yōu)選的施用途徑是經(jīng)口途徑。因此，本發(fā)明的目的是提供有效預(yù)防、穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)和/或治療黃斑變性一些其他視網(wǎng)膜病(例如，色素性視網(wǎng)膜炎)的藥物組合物。提供下面的詳細(xì)描述以使得本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠利用和使用本發(fā)明，并給出本發(fā)明人預(yù)期的實(shí)施主艱良明的最佳方式。本發(fā)明的優(yōu)選的維生素組合物是必需成分的制劑，所述成分的量?jī)?yōu)選在下面的表l中給出，其將每日攝入。表l成分(優(yōu)選來(lái)源)優(yōu)選的日劑量(例如，在一個(gè)膠嚢中)和其典型的誤差(以重量百分比計(jì))典型的總的日劑量范圍卩-胡蘿卜素(天然的)2mg(3344IU);(+/-20%)0.5-6mg(836-10002IU)抗壞血酸(維生素c)60mg;(+/-20%)10-150mg維生素E(D，L-生育酚基乙酸酯(天然的)10mg(10ITJ);(+/-20%)5-30mg鋅(例如葡萄糖酸鋅/檸檬酸鋅/乙酸鋅/氯化鋅/乳酸鋅/氧化鋅/硫酸鋅)15mg;(+/-20%)5—45mg竭(亞竭酸鈉)50微克；(+/-20°/o)15-150微克鉻(例如六水合三氯化鉻(in))25微克；(+/-20%)5-75微克葉黃素(純的FloraGlo)6mg;(+/-20%)1一20mgto3脂肪酸(例如，魚(yú)油33%二十碳五烯酸(EPA):22%二十二碳六烯酸(DHA)200mg;(+/-20%)10-600mg如上述的主題組合物的優(yōu)選日劑量可以以一種或多種片劑的形式施用。更優(yōu)選地，主題組合物的日劑量以一種片劑的形式提供，每日服用三次，每天共3片，或者以每天月良用兩次的一種片劑形式提供，每天總共兩片。與每天一次的總?cè)談┝肯啾龋悦縿┮黄蚨嗥看蝺纱位蛉谓o藥提供了必需成分的提高的吸收和血液水平的更好的維持。主題組合物的優(yōu)選制劑的片劑每片可以比上述每片的最小量含有更大或者更小量的必需成分.更大量的必需成分彌補(bǔ)隨時(shí)間發(fā)生的一定的降解。更小量的必需成分例如考慮患者/動(dòng)物的食物攝入條件。通常，本發(fā)明的組合物中含有的所列量的成分的范圍通?？梢詾楸让糠N成分的指示量低20%到比每種成分的指示量高20%。因此，如本文使用的，所處理的濃度將包括所處理的和所列成分的+/-20%(重量)。為了闡明的目的，10mg維生素E將例如包括8-12mg維生素E的范圍。通過(guò)在每個(gè)片劑中提供更大量的必需成分，確保即使存在成分降解，到片劑的指定的失效期時(shí)，通過(guò)經(jīng)口施用片劑也提供片劑封口標(biāo)簽上指出的成分量的100%。配制主題組合物中的另一考慮是取決于各種成分的來(lái)源和/或生產(chǎn)方法，各自的成分降解速率可以改變。例如，取決于P-胡蘿卜素的來(lái)源，每片必需約5到10%更多的P-胡蘿卜素的量以直到產(chǎn)品的失效期時(shí)提供片劑封口標(biāo)簽上列出的每片P-胡蘿卜素的指定量。因此，主M明的特定制劑將取決于各成分的來(lái)源和失效前產(chǎn)品貨架期的指定長(zhǎng)度。通常，營(yíng)養(yǎng)或者々史食補(bǔ)充品的產(chǎn)品貨架期為約2到3年。片劑制劑還可以取決于本領(lǐng)域慣用的控制耐受范圍內(nèi)與生產(chǎn)規(guī)范的輕微偏差而存在一定的改變。所以，通常，優(yōu)選的組合物中+/-20%的誤差(更小/更大)仍然適合顯示出藥理學(xué)功效。對(duì)人或其他動(dòng)物施用主題組合物中預(yù)期的改變包括，但不限于，提供定時(shí)釋i文片劑或者將作為單劑或者作為其他多部分劑量施用的片劑。此外，除了經(jīng)口施用，在本文中還預(yù)期備選的施用途徑，如但不限于，>內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、舌下、經(jīng)皮、肌內(nèi)等施用形式。優(yōu)選的施用途徑是經(jīng)口途徑。主題組合物的每個(gè)片劑優(yōu)選含有下面指定量的下面的必需成分，所迷量包括超額以彌補(bǔ)成分降解。僅僅為了簡(jiǎn)單性的目的，根據(jù)每日口服3片劑量方案，在下面提供主題組合物的制劑.如本文使用的，術(shù)語(yǔ)片劑還涉及膠嚢劑、錠劑、丸劑、栓劑等等。所以，術(shù)語(yǔ)片劑尤其涉及在各自的片內(nèi)含有的量。維生素C維生素C是/>知的水溶性抗氧化劑。人類(lèi)依賴(lài)于外源維生素C來(lái)滿(mǎn)足他們的維生素C需求，在人眼的房水中發(fā)現(xiàn)抗壞血酸鹽形式的維生素C。維生素C通常保護(hù)視網(wǎng)膜免于光的副作用。美國(guó)對(duì)于抗壞血酸形式維生素C的推薦的膳食供給量(RDA)為60mg。主題組合物提供了優(yōu)選60mg維生素C的日劑量。抗壞血^A主題片劑中維生素C的優(yōu)選來(lái)源，盡管可以備選使用如抗壞血酸鈉的其他來(lái)源。在優(yōu)選的方面，本發(fā)明的藥物組合物每片舍有60mg維生素C。對(duì)于總?cè)談┝?，維生素C通常以10-150mg的量、更優(yōu)選30-100mg、尤其40-80mg的量存在。維生素E維生素E也是z〉知的抗氧化劑。維生素E也可以與維生素C協(xié)同作用保護(hù)重要的細(xì)胞功能免于正常的氧化劑的影響。本發(fā)明的DHA補(bǔ)充需要補(bǔ)充維生素E，其對(duì)多種脂類(lèi)起保護(hù)作用。維生素E是相對(duì)的無(wú)毒性脂溶性維生素。維生素E容易被氧化，從而在攝入前的保存期間內(nèi)顯著降低它的活性。一旦被才聶入，維生素E就在身體內(nèi)保存并且可以對(duì)維生素E的全身貯庫(kù)貢獻(xiàn)長(zhǎng)達(dá)l年。優(yōu)選地，主題組合物提供每片約10mg維生素E。Dl-(x生育酚基乙酸酯是主題片劑中維生素E的優(yōu)選來(lái)源，盡管可以備選使用其他來(lái)源的維生素E，如三甲基生育酚基乙酸酯和/或維生素E琥珀酸酯。l.Omg維生素E等于1IUDl-a生育酚基乙酸酯。備選地，lmgD-a生育酚基乙酸酯對(duì)應(yīng)于1.5IXJ。對(duì)于總的日劑量，維生素E通常以5-30mg、特另'j7-20mg、尤其10-15mg的量存在.鋅鋅在保持眼睛視網(wǎng)膜的健康中是重要的并且是參與消化、代謝、生殖和傷口愈合的IOO種以上酶的必需部分。鋅的RDA為約10mg,鋅作為酶的輔因子起抗氧化作用，其直接參與氧化防御。視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜中鋅的濃度是身體中最高的。還認(rèn)為鋅在視網(wǎng)膜的視色素的產(chǎn)生中與維生素A相互作用。研究表明鋅延緩AMD患者中的視野損失。優(yōu)選地，主題組合物提供每片約15mg鋅。由于氧化鋅為元素鋅提供了最濃縮的形式并且在消化系統(tǒng)中是良好耐受的這一事實(shí)，鋅優(yōu)選在主題片劑中以氧化鋅的形式提供。然而，其他形式的鋅，如葡萄糖酸鋅、檸檬酸鋅、乙酸鋅、氯化鋅、乳酸鋅或者硫酸鋅可以備選使用或者與氧化鋅組合用于主題組合物。如本文所用的，鋅指鋅鹽，更優(yōu)選指氧化鋅、氯化鋅或者葡萄糖酸鋅，最優(yōu)選葡萄糖酸鋅。對(duì)于總?cè)談┝?，鋅通常以5-45mg、更優(yōu)選10-40mg、尤其25-35mg的量存在，鉻如本文所用的，鉻指Cr3+-鹽。優(yōu)選的鉻鹽為六水合三氯化鉻、硫酸鉻或者三氧化二鉻，更優(yōu)選六水合三氯化鉻。鉻由于兩個(gè)原因而尤其重要由于氧化平衡由于胰島素血癥平衡，糖尿病通常與AMD有關(guān)此外，鉻4象鋅一樣，是金屬酶的另一重要的輔因子。鉻，例如六水合三氯化鉻形式的鉻優(yōu)選用于本發(fā)明的組合物中。其他鉻鹽也可以使用，如硫酸鹽、氧化物等等.優(yōu)選地，主題組合物提供每片約25微克鉻。對(duì)于總?cè)談┝?，鉻可以通常以5-75微克、更優(yōu)選10-50微克、特別20-40微克的量存在.葉黃素葉黃素，像p-胡蘿卜素一樣，是類(lèi)胡蘿卜素。葉黃素也是健康眼晴的視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn)的抗氧化劑。葉黃素和玉米黃素是葉黃素類(lèi)，屬于類(lèi)胡蘿卜素。葉黃素和玉米黃素是視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn)的色素；主要在黃斑區(qū)中發(fā)現(xiàn)，在這里它們起藍(lán)光的濾光器的作用并且可能起抗氧化作用。這些色素不在體內(nèi)合成，從而黃斑色素組成需要外部(食物)補(bǔ)充。葉黃素是玉米黃素的前體。猖獗研究表明葉黃素消費(fèi)可能與眼科疾病如AMD負(fù)相關(guān)。人類(lèi)中研究表明葉黃素補(bǔ)充導(dǎo)致增加的黃斑色素。似乎補(bǔ)充6mg/天降低AMD發(fā)生率。因此，主題組合物優(yōu)選提供每片約6mg純的葉黃素。優(yōu)選使用純的FloraGlo(供應(yīng)商Roche)形式的葉黃素。該來(lái)源提供結(jié)晶的葉黃素和玉米黃素，其來(lái)自從金盞花(萬(wàn)壽菊屬)提取的金盞花油性樹(shù)脂。根據(jù)它們的標(biāo)簽，葉黃素、玉米黃素和其他類(lèi)胡蘿卜素占所稱(chēng)作的"FloraGLO結(jié)晶葉黃素"的原料重量的80%。這在本發(fā)明的組合物中提供時(shí)被考慮。優(yōu)選地，所處理的組合物含有每天約l-20mg、更優(yōu)選約2-17mg、甚至更優(yōu)選3-14mg葉黃素。co-3-脂肪酸來(lái)自co3組的脂肪酸主要是二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。這些脂肪酸例如在膜滲透性方面修飾組合物。它們還可以修飾膜蛋白質(zhì)受體的分布。從而，DHA對(duì)AMD的保護(hù)作用似乎來(lái)自個(gè)不同的機(jī)理在成對(duì)色素上皮-光感受器水平上提高視紫紅質(zhì)(視網(wǎng)膜色素)再生;在將提高視紫紅質(zhì)活性的脂類(lèi)背景的建立中起作用。DHA還可以進(jìn)一步影響視網(wǎng)膜，即對(duì)外部光感受器段的脂類(lèi)平衡的結(jié)構(gòu)和保持產(chǎn)生積極作用，抗細(xì)胞凋亡作用，抗氧化作用，增加線粒體活性。ca-3-脂肪酸的優(yōu)選的實(shí)例是二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)。EPA/DHA補(bǔ)充推薦的最大劑量為例如300mg/kg(Simopoulosetal.Conferencereport:workshopontheessentialityofandrecommendeddietaryintakesforomega-6-andomega-3-fattyacids.JAmCollNutr，1999;18:487-9)。例如，在法國(guó)，o-3-脂肪酸的最大推薦日劑量為500mg/天，DHA為120mg/天。當(dāng)提供根據(jù)本發(fā)明的組合物時(shí)，考慮此類(lèi)國(guó)家特定要求。所以，與公開(kāi)量偏離但是符合此類(lèi)國(guó)家特定要求的(D-3-脂肪酸的量被等同地考慮并且被本發(fā)明的教導(dǎo)等同地包括。需要EPA/DHA的補(bǔ)充，因?yàn)槿绻暰W(wǎng)膜含有DHA，EPA是DHA的生理前體。o-3-脂肪酸的優(yōu)選來(lái)源是魚(yú)油。魚(yú)油含有33%DHA/23%EPA。魚(yú)油的來(lái)源可以影響DHA和EPA含量。優(yōu)選地，主題組合物提供每片約200mgo-3-脂肪酸，更優(yōu)選地，具有33%DHA/23%EPA的200mg魚(yú)油。如本文所用的，魚(yú)油含有通過(guò)甘油酯化的脂肪酸，并且從而是甘油三酯。這些脂肪酸分成兩組，即飽和脂肪酸和非飽和(或者不飽和)脂肪酸。在非飽和脂肪酸中，又有兩組，即co-6-脂肪酸和o-3-脂肪酸。來(lái)源為天然魚(yú)油，如具有約18%EPA和12%DHA(按重量計(jì))的甘油三酯形式；富含EPA/DHA(如60%EPA/20%DHA)的油；含有乙酯的油和純DHA/EPA。本發(fā)明的組合物可以通常含有在每天劑量中，組合物可以通常含有20到lOOmg(平均66mg，即含有33%EPA的200mg油)和10到80mg(平均44mg，即含有22%DHA的200mg油)。這兩種脂肪酸可以作為甘油三酯(魚(yú)油)、作為乙酯或者以純的形式產(chǎn)生。優(yōu)選地，主題組合物提供每天約10-600mg、更優(yōu)選20-500mg、甚至更優(yōu)選30-400mgo-3-脂肪酸。P-胡蘿卜素p-胡蘿卜素是維生素A的前體形式，是在許多蔬菜中發(fā)現(xiàn)的脂溶性橙色色素。P-胡蘿卜素在身體中轉(zhuǎn)變成維生素A，轉(zhuǎn)變效率約50%。維生素A的推薦日劑量為5,000IU，對(duì)應(yīng)于3mg。P-胡蘿卜素具有抗氧化劑的最高抗氧化潛力之一。視紫紅質(zhì)是暗視覺(jué)必要的視色素，依賴(lài)于維生素A生理量。而且，p-胡蘿卜素作為抗氧化劑將保護(hù)葉黃素免于氧化。已經(jīng)報(bào)導(dǎo)在以前具有心肌梗塞的男人中致死的冠心病發(fā)作的危險(xiǎn)增加并且在男性吸煙者，尤其接受20mg/天p-胡蘿卜素的個(gè)體中肺癌的危險(xiǎn)增加。另一方面，從本發(fā)明的組合物省略p-胡蘿卜素。此類(lèi)組合物優(yōu)選為吸煙者推薦。當(dāng)存在p-胡蘿卜素時(shí)，主題組合物優(yōu)選提供每片約2mgP-胡蘿卜素(3334IU)。每毫克P-胡蘿卜素對(duì)應(yīng)于1,667IU維生素A的效力。如果本發(fā)明的組合物中存在p-胡蘿卜素，那么它將優(yōu)選含有每天約0.5-6mg、更優(yōu)選l-4mg、甚至更優(yōu)選2-3mg卩-胡蘿卜素。竭DHA補(bǔ)充需要補(bǔ)充硒，其對(duì)膜脂起保護(hù)作用。硒作為直接參與氧化防御的酶(如谷胱甘肽過(guò)氧化酶)的輔因子也顯示出抗氧化作用。在與硒有關(guān)的這些酶中，一些將也特別參與AMD預(yù)防，即硫氧還蛋白還原酶和^^硒蛋白質(zhì)P。硫氧還蛋白還原酶將在細(xì)胞快速增加和細(xì)胞凋亡防御中起作用。含竭蛋白質(zhì)P代表竭的血液循環(huán)形式，將保護(hù)血管的內(nèi)皮細(xì)胞免于氧化組分。維生素E和硒的結(jié)合是重要的，因?yàn)榫S生素E是脂溶性抗氧化劑，并且對(duì)硒具有互補(bǔ)作用。因此，它不能作為微量元素省略并且是本發(fā)明組合物中的必需成分。如本文使用的，竭指亞竭酸鹽，如亞竭酸鈉。硒還可以以硒代甲石充氨酸或者作為硒酸鈉或作為其混合物的形式使用。優(yōu)選的硒是亞硒酸鈉。優(yōu)選地，主題組合物提供每片約50微克硒。在總的日劑量中，硒通常占約15-150微克、更優(yōu)選20-100微克、尤其30-70微克的量。在另一方面，本發(fā)明涉及組合物，其大概或者精確地由10-150mg維生素C、5—30mg維生素E、1—20mg葉黃素、5—30mg鋅、15—150微克硒、5-75微克鉻、10-600mgco-3-脂肪酸組成。此類(lèi)精確限定的組合物尤其可用于生產(chǎn)藥物，其例如當(dāng)以每天的基礎(chǔ)給藥，例如以一份或多份，例如，通過(guò)經(jīng)口途徑或者另一全身途徑給藥時(shí)，治療和/或預(yù)防優(yōu)選需要此類(lèi)治療的人受試者中稱(chēng)作年齡相關(guān)的黃斑變性的眼睛病理或者視網(wǎng)膜的任何其他病理病癥。因此，本發(fā)明還涉及治療和/或預(yù)防受試者中年齡相關(guān)的黃斑變性或者視網(wǎng)膜的任何其他病理病癥的方法，其包括施用有效量的如上文定義的組合物。本發(fā)明的組合物以本身已知的方式制備，例如，通過(guò)常規(guī)混合、?；?、包衣、溶解或者凍干方法制備。組合物可以消毒和/或可以包含賦形劑，例如，防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑并且以本身已知的方式制備，例如，通過(guò)常規(guī)溶解和凍干方法制備。所述溶液劑或混懸劑可以包含粘性增強(qiáng)劑，通常為羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮，或者明膠，以及穩(wěn)定劑，例如，Tween80[聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯；ICIAmericas,Inc，USA的商標(biāo)。合適的載體特別是填充劑，如糖，如乳糖、蔗糖、甘露醇或者山梨醇、纖維素制劑和/或磷酸釣，如磷酸三鉀或者磷酸氬釣，以及粘合劑，如淀粉，例如，玉米、小麥、稻或者馬鈴薯淀粉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉，和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果希望，崩解劑，如上述淀粉，以及羧甲基淀粉、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、藻酸，或者其鹽，如藻酸鈉。額外的賦形劑特別是流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑，如硅酸、滑石、硬脂酸或者其鹽，如硬脂酸鎂或鉤，和/或聚乙二醇，或者其^f生物。用于經(jīng)口施用的組合物還包括由明膠組成的膠嚢，和由明膠和增塑劑，如甘油或者山梨醇組成的軟的密封膠嚢。硬膠嚢可以含有粒劑形式的活性成分，其例如，與填充劑如玉米淀粉、粘合劑和/或助流劑，如滑石或者硬:脂酸鎂，和任選地穩(wěn)定劑混合。在軟膠嚢中，活性成分優(yōu)選溶解或者懸浮在合適的液體賦形劑，如脂肪油、石蠟油或者液體聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，還可以向其中加入穩(wěn)定劑和去污劑，如聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯形式的去污劑。權(quán)利要求1.組合物，其包含約10-150mg維生素C，約5-30mg維生素E，約1-20mg葉黃素，約5-30mg鋅，約15-150微克硒，約5-75微克鉻，和約10-600mgω-3-脂肪酸。2.權(quán)利要求l的組合物，其還包含約0.5—6mg卩-胡蘿卜素。3.權(quán)利要求l-2的組合物，其中所述維生素C作為抗壞血酸、抗壞血酸鈉或者其混合物提供。4.權(quán)利要求1-2的組合物，其中所述維生素E作為d，l-a生育酚基乙酸酯提供。5.權(quán)利要求l-2的組合物，其中所述o-3-脂肪酸是含有33。/。DHA和23。/oEPA的魚(yú)油(魚(yú)油總量的重量百分比)。6.根據(jù)前面權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中該組合物包含:<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>其中所述量是所述組合物總重量的重量％。7.權(quán)利要求6的組合物，其中省略所述p-胡蘿卜素。8.權(quán)利要求1—7的組合物，其中所述鋅作為氧化鋅提供。9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物形成一種、兩種、三種或多種片劑。10.根據(jù)前面權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物的用途，用于制備治療和/或預(yù)防年齡相關(guān)的黃斑變性或視網(wǎng)膜的任何其他病理病癥的藥物。11.治療和/或預(yù)防受試者中年齡相關(guān)的黃斑變性或視網(wǎng)膜的任何其他病理病癥的方法，其包括施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的組合物o12.權(quán)利要求ll的方法，其中經(jīng)口施用所述組合物。全文摘要本發(fā)明涉及增強(qiáng)和促進(jìn)視網(wǎng)膜健康、尤其受AMD影響的人中視網(wǎng)膜健康的維生素組合物。文檔編號(hào)A61K31/047GK101132790SQ200680007152公開(kāi)日2008年2月27日申請(qǐng)日期2006年3月14日優(yōu)先權(quán)日2005年3月16日發(fā)明者V·萊韋特申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司