作為hif抑制劑的取代的噁二唑基吡啶酮和噁二唑基噠嗪酮的制作方法
【專利摘要】本申請涉及新型的取代的5-(1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶-2-酮和6-(1,2,4-噁二唑-5-基)噠嗪-3-酮，涉及其制備方法，涉及其用于治療和/或預防疾病的用途及用于制造用于治療和/或預防疾病的藥物的用途，尤其是用于制造用于治療和/或預防過度增生性和血管生成性疾病和由于對缺氧條件的代謝適應導致的那些疾病的藥物的用途。所述治療可以以單一療法形式進行，或者結合其他藥物或其他治療措施而進行。
【專利說明】作為HIF抑制劑的取代的噁二唑基吡啶酮和噁二唑基噠嗪 酮
[0001] 本申請涉及新型的取代的5-(1，2, 4-噁二唑-5-基）吡啶-2-酮和6-(1，2, 4-噁 二唑-5-基）噠嗪-3-酮，涉及其制備方法，涉及其用于治療和/或預防疾病的用途及用于 制造用于治療和/或預防疾病的藥物的用途，尤其是用于制造用于治療和/或預防過度增 生性和血管生成性疾病和由于對缺氧狀態(tài)的代謝適應導致的那些疾病的藥物的用途。所述 治療可以以單一療法形式實現(xiàn)，或者結合其他藥物或其他治療措施實現(xiàn)。
[0002] 癌癥是多種不同組織的細胞失控性生長的后果。在許多情況下，新細胞滲入現(xiàn)有 組織（侵襲性生長），或它們轉移進遠端的器官中。癌癥發(fā)生在多種不同的器官中，且經(jīng)常 以組織特異性的方式發(fā)展。因此，術語"癌癥"作為上位概念，描述了不同器官、組織和細胞 類型的一大群確定的疾病。
[0003] 在2002年，全世界有440萬人被診斷出患有乳房、腸、卵巢、肺或前列腺的腫瘤。在 同一年，大約250萬例死亡被認定為是由這些疾病引起的（Gl 〇b〇can2002年報道）。僅在 美國，在2005年預計就有超過125萬癌癥新病例和超過500000例癌癥死亡。這些新病例 中的大多數(shù)涉及腸癌（?100000)、肺癌（?170000)、乳癌（?210000)和前列腺癌（? 230000)。預期在接下來的10年中癌癥進一步增加大約15% (美國癌癥學會，Cancer Facts and Figures, 2005)〇
[0004] 通過外科手術措施和放療措施，可以除去一些在早期的腫瘤。轉移的腫瘤通常能 通過化療劑僅姑息性地治療。這里的目的是，實現(xiàn)生活品質改善和壽命延長的最適組合。
[0005] 化學療法經(jīng)常由細胞毒性藥物的結合組成。這些物質中的大多數(shù)以結合至微管 蛋白作為它們的作用機理，或它們是與核酸的形成和加工相互作用的化合物。最近，這些 還包括干擾DNA表觀遺傳修飾或細胞周期進程的酶抑制劑（例如組蛋白脫乙酰基酶抑制 齊U、極光激酶抑制劑）。由于這些療法是有毒的，最近越來越多地聚焦于靶向療法，在該療 法中細胞中的特定過程被阻斷，且沒有高水平的毒性應激（toxic stress)。這些具體地 包括激酶的抑制劑，所述激酶的抑制劑會抑制受體和信號傳遞分子的磷酸化。所述激酶的 抑制劑的一個實例是伊馬替尼（imatinib)，其非常成功地用于治療慢性髓細胞樣白血病 (CML)和胃腸間質腫瘤（GIST)。其他實例是：阻斷EGFR激酶和HER2的物質，諸如厄洛替尼 (erlotinib)，和VEGFR激酶抑制劑，諸如索拉非尼（sorafenib)和舒尼替尼（sunitinib)， 用于腎細胞癌、肝癌和晚期GIST。
[0006] 利用針對VEGF的抗體，已經(jīng)可延長結腸直腸癌患者的預期壽命。貝伐單抗 (bevacizumab)抑制血管生長，而抑制血管生長是腫瘤快速繁殖的一個障礙，因為腫瘤需要 與血管系統(tǒng)相連以進行連續(xù)功能供給和清理。
[0007] 血管生成的一種刺激因素是缺氧，這常見于實體腫瘤，因為血液供給由于生長失 控而不足。如果缺氧，細胞會將它們的代謝從氧化磷酸化轉換至糖酵解，從而穩(wěn)定細胞中的 ATP水平。該過程是由轉錄因子控制，所述轉錄因子隨細胞中的氧含量而上調(diào)。該稱作"缺 氧誘導因子"（HIF)的轉錄因子，通常在轉譯后通過快速降解而除去，并防止被轉運進細胞 核中。這通過脯氨酰脫氫酶和FIH( "抑制HIF的因子"）對在可氧降解的結構域（ODD)中 的2個脯氨酸單元和在C端附近的1個天冬酰胺單元的羥基化來實現(xiàn)。在修飾脯氨酸單元 以后，HIF可以在Hippel-Lindau蛋白（泛素-E3-連接酶復合物的一部分）介導下被蛋白 酶體降解（Maxwell, Wiesener, 1999)。在氧缺乏的情況下，所述降解不會發(fā)生，所述蛋白被 上調(diào)并導致轉錄，或導致眾多（超過100種）其他蛋白的轉錄中斷（Semenza和Wang, 1992 ; Wang 和 Semenza, 1995)。
[0008] 轉錄因子HIF由受調(diào)節(jié)的α -亞基和組成性存在的β -亞基（ARNT，芳基烴受體 核轉位子）形成。α-亞基存在3種不同的類型：1α、2α和3α，其中后者被假定為抑制 物，如果有區(qū)別的話（Makino, Cao, 2001)。HIF亞基是bHLH(堿性螺旋-環(huán)-螺旋）蛋白， 它們經(jīng)由其HLH和PAS (Per-Arnt-Sim)結構域而二聚化，這啟動了它們的反式激活活性 (Jiang, Rue 等人，I"6)。
[0009] 在最重要的腫瘤實體中，HIFla蛋白的過表達與血管密度增加和VEGF表達增強 相關（Hirota和Semenza, 2006)。與此同時，葡萄糖代謝向糖酵解移動，Krebs循環(huán)減少，以 有利于細胞單元的生成。這也暗示了脂類代謝的變化。這樣的變化似乎保證腫瘤的存活。 另一方面，如果HIF的活性現(xiàn)在被抑制，則腫瘤的發(fā)展也會相應地被抑制。這已經(jīng)在多種不 同的實驗模型中觀察到（Chen, Zhao 等人，2003 ;Stoeltzing, McCarty 等人，2004 ;Li, Lin 等人，2005 ;Mizukami, Jo等人，2005 ;Li, Shi等人，2006)。因此，受HIF控制的代謝的特異 性抑制劑應該適合作為腫瘤治療劑。
[0010] 因此，本發(fā)明的目的為提供新型化合物，其用作轉錄因子HIF的反式激活作用的 有效的抑制劑，并且可因此被用于治療和/或預防疾病，尤其是過度增生性和血管生成性 疾病，例如癌癥和腫瘤疾病。
[0011] W02005/030121-A2和W02007/065010-A2描述了某些吡唑衍生物適合用于抑制 HIF和受HIF調(diào)節(jié)的基因在腫瘤細胞中的表達，W02008/141731-A2、W02010/054762-A1, W0 2010/054763-A1和W02010/054764-A1公開了雜芳基取代的吡唑衍生物作為用于治療癌癥 的HIF調(diào)節(jié)途徑的抑制劑。
[0012] W003/068230-A1和W02005/018557-A2描述了取代的吡啶酮用于治療受p38MAP激 酶和/或腫瘤壞死因子（TNF)活性介導的疾病。
[0013] 雖然沒有參考文獻，但是單獨的苯基取代的5-(1,2, 4-噁二唑-5-基）吡啶-2-酮 和6-(1,2, 4-卩惡二唑-5-基）咕嗪-3-酮衍生物已經(jīng)被化學文摘（Chemical Abstracts) 作為〃化學庫〃物質編入索引[參見1-(4-氯芐基）-5-[3-(4_甲基苯基）-1，2, 4-噁二 唑-5-基]吡啶-2 (1H)-酮，CAS 登記號 1251606-94-6 ;5-[3_(4-氯苯基）-1，2,4_ 噁二 唑-5-基]-1-(4-甲基芐基）吡啶-2(1Η)_ 酮，CAS 登記號 1251607-33-6 ;5-[3-(4-甲 氧基苯基）-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-(4-甲基芐基）吡啶-2(1H)-酮，CAS登記號 1251583-14-8 ;2_(4-甲氧基芐基）-6-[3-(4-甲基苯基）-1,2,4-噁二唑-5-基]噠 嗪-3 (2H)-酮，CAS登記號1251635-10-5]。目前并沒有這些化合物治療用途的記載。
[0014] 本發(fā)明提供了通式（I)的化合物，及其鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物
[0015]
【權利要求】
1.式（I)的化合物，及其鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物
其中 或者⑴ A代表C-Ra 且 D代表CH或N 或者（ii) A代表CH或N 且 D 代表 C-R11， 其中RA代表氯、氰基、硝基、氨基、（Q-C；)烷基、（Q-C；)烷氧基或單-(Q-C；)烷基氨基， 其中（C「C4)烷基、（Q-C；)烷氧基和單-(Q-C；)烷基氨基可以被羥基取代或被氟取代 最商達二次， 并且 R11代表（c「c6)烷基、（c3-c6)環(huán)烷基、（Ci-C；)烷氧基羰基或式-NRf或-C ( = 0) -NR3R4 的基團， 其中（Ci-Q)烷基被羥基或（Ci-C；)烷基羰基氧基取代并且還可以被氟取代最高達三次 并且 (c3-c6)環(huán)烷基被羥基、羥基-(CfC4)烷基或（CfC 4)烷基羰基氧基取代， 并且其中 R1和R2彼此相連接并且與它們所連接的氮原子一起形成4至6元雜環(huán)，所述4至6元 雜環(huán)可以含有選自N (R5)、0、S和S (0) 2的其他雜原子并可以被相同或不同的基團取代最高 達兩次，所述基團選自氟、氰基、（Q-C；)烷基、羥基、甲氧基和乙氧基， 其中（Ci-C；)烷基本身可以被羥基取代或被氟取代最高達三次 并且其中 R5代表可以被氟取代最高達三次的（Q-C；)烷基或者代表（C3-C6)環(huán)烷基、（Q-C；)烷基 羰基或（Q-Q)烷氧基羰基， 并且 R3和R4彼此獨立地代表氫或（Q-C；)烷基，所述（Q-C；)烷基可以被羥基、甲氧基、乙氧 基或苯基取代或者被氣取代最1?達二次 或者 R3和R4彼此連接并且具有R1和R2的含義， Y代表CH或N， Z代表C-Rm或N，其中Rm代表氫、氟、氯、甲基或三氟甲基， 并且 1?代表鹵素、氰基、五氟硫基、三-(Ci-C；)烷基甲硅烷基、（Ci-Q)烷基、（Ci-Q)烷氧基、 沁_(：6)烷硫基、（Q-Q)烷基磺?；?、（c3-c6)環(huán)烷基或4至6元雜環(huán)基， 其中（Q-C；)烷基、（Q-C；)烷氧基、（Q-C；)烷硫基和（Q-C；)烷基磺?；旧砜梢员贿x 自羥基、甲氧基和乙氧基的基團取代以及被氟取代最高達六次 并且 (C3-C6)環(huán)烷基和4至6元雜環(huán)基本身可以被相同或不同的基團取代最高達兩次，所述 基團選自氟、（Q-C；)烷基、三氟甲基、羥基、甲氧基和乙氧基， 以下化合物除外： 1- (4-氯芐基）-5-[3- (4-甲基苯基）-1，2, 4-噁二唑-5-基]吡啶-2 (1H)-酮、 5_[3- (4-氯苯基）-1，2, 4-噁二唑-5-基]-1- (4-甲基芐基）吡啶-2 (1H)-酮、 5-[3-(4-甲氧基苯基）-1，2,4_噁二唑-5-基]-1-(4-甲基芐基）吡啶-2 (1H)-酮 和 2- (4-甲氧基芐基）-6-[3-(4_甲基苯基）-1，2,4_噁二唑-5-基]噠嗪-3 (2H)-酮。
2.權利要求1的式（I)的化合物及其鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，其中 或者⑴ A代表C-Ra 且 D代表CH或N 或者（ii) A代表CH或N 且 D 代表 C-R11， 其中RA代表氯、氰基、氨基、（CfC4)烷基、（CfC4)烷氧基或單-(CfC 4)烷基氨基， 其中（C「C4)烷基、（Q-C；)烷氧基和單-(Q-C；)烷基氨基可以被羥基取代或被氟取代 最商達二次， 并且 R11代表（c「c6)烷基、（c3-c6)環(huán)烷基或式-NRf或-c( = 0)-NR3R4的基團， 其中（Q-C；)烷基被羥基或（Q-C；)烷基羰基氧基取代并且還可以被氟取代最高達三次 并且 (c3-c6)環(huán)烷基被羥基、羥基-(CfC4)烷基或（CfC 4)烷基羰基氧基取代， 并且其中 R1和R2彼此相連接并且與它們所連接的氮原子一起形成4至6元雜環(huán)，所述4至6元 雜環(huán)可以含有選自N(R5)和0的其他雜原子并可以被相同或不同的基團取代最高達兩次， 所述基團選自氟、氰基、（Q-C；)烷基、羥基、甲氧基和乙氧基， 其中（Ci-C；)烷基本身可以被羥基取代或被氟取代最高達三次 并且其中 R5代表可以被氟取代最高達三次的（Q-C；)烷基或者代表（C3-C6)環(huán)烷基、（Q-C；)烷基 羰基或（Q-Q)烷氧基羰基， 并且 R3和R4彼此獨立地代表氫或（Ci-Q)烷基，所述（Ci-C；)烷基可以被羥基、甲氧基或乙 氧基取代或者被氟取代最高達三次 或者 R3和R4彼此連接并且具有R1和R2的含義， Y代表CH或N， Z代表C-Rm或N，其中 Rm代表氫或氟， 并且 1?代表氰基、五氟硫基、三-(Q-C；)烷基甲硅烷基、三氟甲基、（C2-C6)烷基、三氟甲氧 基、（C2-C6)燒氧基、二氣甲硫基、（C2 -C6)燒硫基、（C3-C6)環(huán)燒基或4至6兀雜環(huán)基， 其中（c2-c6)烷基、（c2-c6)烷氧基和（c 2-c6)烷硫基本身可以被選自羥基、甲氧基和乙 氧基的基團取代以及被氟取代最高達六次 并且 (c3-c6)環(huán)烷基和4至6元雜環(huán)基本身可以被相同或不同的基團取代最高達兩次，所述 基團選自氟、（Q-C；)烷基、三氟甲基、羥基、甲氧基和乙氧基。
3.權利要求1或2的式（I)的化合物及其鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，其中 或者⑴ A代表C-Ra 并且 D代表CH或N 或者（ii) A代表CH或N 并且 D 代表 C-R11， 其中RA代表（CrC4)烷基、氨基或單_(CrC 4)烷基氨基，其中（CrC4)烷基和單-(crc 4) 烷基氨基可以被羥基取代或被氟取代最高達三次， 并且 RD代表（C「C4)烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或式-NRf或-C( = 0)-NR3R4的基團， 其中（Q-C；)烷基被羥基或乙酰氧基取代并且其還可以被氟取代最高達三次 并且 環(huán)丙基和環(huán)丁基被羥基、羥基甲基或乙酰氧基取代，并且其中 R1和R2彼此連接并與它們所連接的氮原子一起形成4至6元雜環(huán)，所述4至6元雜環(huán) 可以含有選自N(R 5)和0的其他雜原子，且其可以被選自氰基、甲基、羥基和甲氧基的基團 取代，其中 R5代表可以被氟取代最高達三次的（Q-C；)烷基或者代表環(huán)丙基、環(huán)丁基或乙?；?， 并且 R3和R4彼此獨立地代表氫或可以被羥基取代的（Q-C；)烷基 或者 R3和R4彼此連接并具有R1和R2的含義， Y代表CH或N， Z代表C-Rm或N，其中 Rm代表氫或氟， 并且 Rp代表五氟硫基、三甲基甲硅烷基、（C2-C4)烷基、三氟甲氧基、（C 2-C4)烷氧基、三氟甲 硫基、（C2-C4)燒硫基、環(huán)丙基或環(huán)丁基， 其中（c2-c4)烷基、（c2-c4)烷氧基和（c 2-c4)烷硫基可以被羥基或烷氧基取代或者被氟 取代最商達二次， 并且 環(huán)丙基和環(huán)丁基可以被選自氟、甲基、三氟甲基、羥基和甲氧基的基團取代。
4. 權利要求1、2或3的式（I)的化合物及其鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，其中 或者⑴ A代表C-Ra 并且 D代表CH或N 或者（ii) A代表CH或N 并且 D 代表 C-R11， 其中Ra代表甲基、氨基、甲基氨基或乙基氨基， 并且 rd代表被羥基或乙酰氧基取代的（Ci-C；)烷基，或者代表被羥基、羥甲基或乙酰氧基取 代的環(huán)丙基，或者代表式-NR1!?2或-c( = 0)-NR3R4的基團，其中 R1和R2彼此連接并與它們所連接的氮原子一起形成4至6元雜環(huán)，所述4至6元雜環(huán) 可以含有選自N(R5)和0的其他雜原子，且其可以被選自氰基、甲基和羥基的基團取代，其 中 R5代表甲基、乙基、2, 2, 2-三氟乙基、環(huán)丙基或乙?；?， 并且 R3和R4彼此獨立地代表氫或甲基 或者 R3和R4彼此連接并具有R1和R2的含義， Y代表CH或N， Z代表CH 并且 Rp代表三氟甲氧基、三氟甲硫基、1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基或1-(三氟甲基）環(huán) 丙-1-基。
5. 制備如在權利要求1至4中限定的式（I)的化合物的方法，其特征在于式（II)的吡 啶酮羧酸或噠嗪酮羧酸
其中Y具有權利要求1-4任一項給出的含義， [a]在存在堿的情況下，與式（III)的化合物進行烷基化反應以獲得式（IV)的化合物
其中A和D具有權利要求1-4任一項給出的含義 并且 X代表常規(guī)離去基團，例如，氯、溴、碘、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基
其中A、D和Y具有權利要求1-4任一項給出的含義， 然后將式（IV)的羧酸與式（V)的Ν'-羥基脒縮合得到本發(fā)明式（I)的1，2, 4-噁二唑 衍生物
其中Rp和Ζ具有權利要求1-4任一項給出的含義
其中A、D、Rp、Y和Z具有權利要求1-4任一項給出的含義 或者[b] 首先與式（V)的Ν' -羥基脒反應得到式（VI)的1，2, 4-噁二唑衍生物
其中Rp和Z具有權利要求1-4任一項給出的含義
其中Rp、Y和Z具有權利要求1-4任一項給出的含義然后在堿的存在下與式（III)的 化合物進行烷基化反應得到本發(fā)明式（I)的化合物
其中A和D具有權利要求1-4任一項給出的含義 并且 X代表常規(guī)離去基團，例如，氯、溴、碘、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基
其中A、D、Rp、Y和Z具有權利要求1-4任一項給出的含義 并且將所獲得的式（I)的化合物任選地分離成它們的對映異構體和/或非對映異構體 和/或用適宜的（i)溶劑和/或（ii)堿或酸轉化為它們的溶劑合物、鹽和/或所述鹽的溶 劑合物。
6. 權利要求1至4任一項所限定的化合物，用于治療和/或預防疾病。
7. 權利要求1至4任一項所限定的化合物，用于治療和/或預防癌癥和腫瘤的方法中。
8. 權利要求1至4任一項所限定的化合物，用于治療和/或預防缺血性心血管疾病、心 力衰竭、心肌梗塞、心律失常、中風、肺動脈高血壓、腎和肺的纖維化疾病、銀屑病、糖尿病性 視網(wǎng)膜病、黃斑變性、風濕性關節(jié)炎和楚瓦士紅細胞增多的方法中。
9. 權利要求1至4任一項所限定的化合物用于制造用于治療和/或預防癌癥和腫瘤的 藥物的用途。
10. 權利要求1至4任一項所限定的化合物用于制造用于治療和/或預防缺血性心 血管疾病、心力衰竭、心肌梗塞、心律失常、中風、肺動脈高血壓、腎和肺的纖維化疾病、銀屑 病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、風濕性關節(jié)炎和楚瓦士紅細胞增多的藥物的用途。
11. 藥物，其包含權利要求1至4任一項所限定的化合物以及一種或多種無毒的藥學上 合適的賦形劑。
12. 藥物，其包含權利要求1至4任一項所限定的化合物以及一種或多種其他活性成 分。
13. 權利要求11或12的藥物，用于治療和/或預防癌癥或腫瘤。
14. 權利要求11或12的藥物，用于治療和/或預防缺血性心血管疾病、心力衰竭、心肌 梗塞、心律失常、中風、肺動脈高血壓、腎和肺的纖維化疾病、銀屑病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃 斑變性、風濕性關節(jié)炎和楚瓦士紅細胞增多。
15. 選自以下的一種化合物，用于治療和/或預防疾?。?1- (4-氯芐基）-5-[3- (4-甲基苯基）-1，2, 4-噁二唑-5-基]吡啶-2 (1H)-酮、 5_[3- (4-氯苯基）-1，2, 4-噁二唑-5-基]-1- (4-甲基芐基）吡啶-2 (1H)-酮、 5-[3-(4-甲氧基苯基）-1，2,4_噁二唑-5-基]-1-(4-甲基芐基）吡啶-2 (1H)-酮 和 2- (4-甲氧基芐基）-6-[3-(4_甲基苯基）-1，2,4_噁二唑-5-基]噠嗪-3 (2H)-酮。
【文檔編號】A61K31/4245GK104144925SQ201280062119
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2012年10月16日 優(yōu)先權日:2011年10月17日
【發(fā)明者】M·哈特, H·貝克, P·埃林豪斯, K·昂特施曼 申請人:拜耳知識產(chǎn)權有限責任公司