丙型肝炎病毒抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了式(I)化合物及其可藥用鹽、酯或前藥：Q-G-A-L-B-Z-W(I)，其抑制含RNA的病毒，特別是丙型肝炎病毒(HCV)。因此，本發(fā)明的化合物干擾丙型肝炎病毒的生命周期并且也可用作抗病毒劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及施用于患有HCV感染的患者的包含上述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及在個體中通過施用包含本發(fā)明化合物的藥物組合物治療HCV感染的方法。
【專利說明】丙型肝炎病毒抑制劑
[0001]相關(guān)申請
[0002]本申請要求2011年10月17日提交的美國臨時申請系列號61/547，880的優(yōu)先權(quán)。將上述申請的全部教導(dǎo)通過引用合并入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及新的抗病毒劑。更具體地，本發(fā)明涉及能抑制由丙型肝炎病毒(HCV)編碼的NS5A蛋白的功能的化合物、包含所述化合物的組合物、抑制HCV病毒復(fù)制的方法、治療或預(yù)防HCV感染的方法以及制備所述化合物的方法。
_4] 發(fā)明背景
[0005]HCV感染是全世界人類肝病的重要原因。在美國，估計450萬美國人慢性感染HCV。盡管只有30%的急性感染是具有癥狀的，但是超過85%的被感染個體發(fā)展為慢性、持續(xù)性感染。1997年，美國HCV感染的治療費用已被估計為54.6億美元。在全世界估計超過2億人被慢性感染。HCV感染是所有慢性肝病的40-60%和所有肝臟移植的30%的原因。在美國，慢性HCV感染導(dǎo)致所有肝硬化、終末期肝病和肝癌的30%。CDC估計，到2010年HCV造成的死亡人數(shù)將最少增加至每年38，000人。
[0006]由于病毒表面抗原的高度變異性、多種病毒基因型的存在以及已證實的免疫特異性，在不久的將來開發(fā)成功的疫苗是不可能的。α-干擾素(單獨使用或與利巴韋林組合使用)自從被批準(zhǔn)用于治療慢性HCV感染后已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用。然而，該治療常伴有不良的副作用:流行性感冒樣癥 狀、白細(xì)胞減少、血小板減少、干擾素所致的抑郁以及利巴韋林誘導(dǎo)的貧血(Lindsay, K.L.(1997)Hepatology 26(增刊 I):71S_77S)。與其它 5 種主要 HCV基因型導(dǎo)致的感染相比，該治療對HCV基因型I導(dǎo)致的感染(其構(gòu)成了發(fā)達(dá)市場中所有HCV感染的約75% )不太有效。不幸的是，只有約50-80%的患者對該治療有應(yīng)答(通過血清HCV RNA水平的降低以及肝酶的正?；瘉頊y量)，并且50-70%的應(yīng)答者在停止治療的6個月內(nèi)復(fù)發(fā)。最近，隨著聚乙二醇化干擾素(Peg-1FN)的引進(jìn)，初始和持續(xù)的應(yīng)答率都已經(jīng)大大改善，Peg-1FN和利巴韋林的組合治療構(gòu)成了治療的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，與組合治療相關(guān)的副作用以及基因型I患者應(yīng)答的受損為改善該疾病的控制提供了機會。
[0007]HCV在1989年首次通過分子克隆被鑒定(Choo，Q-L等人(1989) Science 244:359-362)，現(xiàn)在被廣泛接受為輸血后非甲非乙型肝炎(NANBH)最常見的致病物(Kuo，G等人(1989) Science244:362-364)。由于其基因組結(jié)構(gòu)和序列同源性，該病毒被指定為黃病毒科家族的新屬。與黃病毒科的其它成員如黃病毒屬(例如黃熱病病毒和登革熱病毒1-4型)和瘟病毒屬(例如牛病毒性腹瀉病毒、搖羊毛者病病毒和豬瘟病毒)相似(Choo，Q-L等人(1989) Science 244:359-362 ；Miller, R.H.和 R.H.Purcell (1990) Proc.Natl.Acad.Sc1.USA 87:2057-2061)，HCV是含有正極性的單鏈RNA分子的包膜病毒。HCV基因組約9.6千堿基(kb)，具有約340堿基的長的、高度保守的非加帽的5'非翻譯區(qū)(NTR)，其作為內(nèi)核糖體進(jìn)入位點(IRES)發(fā)揮功能(Wang CY等人“RNA假結(jié)是位于丙型肝炎病毒5’非編碼區(qū)RNA內(nèi)的內(nèi)核糖體進(jìn)入位點的一個必要結(jié)構(gòu)兀件(An RNA pseudoknot is an essentialstructural elementOf the internal ribosome entry site located within the HepatitisC VirusSr noncoding reg1n RNA) -A Publicat1n of RNA Society.1 (5):526_537，1995年7月)。該元件之后是編碼單個長開放式閱讀框(ORF)的區(qū)域，其編碼包含結(jié)構(gòu)病毒蛋白和非結(jié)構(gòu)病毒蛋白的約3000個氨基酸的多肽。
[0008]當(dāng)進(jìn)入細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)后，該RNA被直接翻譯成包含結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)病毒蛋白的約3000個氨基酸的多肽。該大型多肽隨后通過宿主和病毒編碼的蛋白酶的組合被加工成各個結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)蛋白(Rice, CM.(1996)，B.N.Fields, D.M.Knipe 和 P.M.Howley (編輯)Virology 第 2 版，p931_960 ；Raven Press, Ν.Υ.)。有三種結(jié)構(gòu)蛋白，即 C、El 和 E2。P7 蛋白的功能未知，該蛋白由高度可變的序列構(gòu)成。有多種非結(jié)構(gòu)蛋白。NS2是鋅離子依賴性金屬蛋白酶，其與NS3蛋白的一部分聯(lián)合發(fā)揮功能。NS3包括兩個催化功能(除了它與NS2的聯(lián)合之外):在N-末端的絲氨酸蛋白酶(其需要NS4A作為輔因子)和在羰基端的ATP酶依賴性解旋酶功能。NS4A是緊密結(jié)合的但非共價的絲氨酸蛋白酶輔因子。NS5A是膜錨定的磷蛋白，其以基礎(chǔ)磷酸化(56kDa)和高度磷酸化(58kDa)的形式存在。盡管其功能還沒有完全闡明，但NS5A被認(rèn)為在病毒復(fù)制中很重要。HCV的NS5B蛋白(591個氨基酸，65kDa)(Behrens, S.E.等人(1996) EMBO J.151 2-22)編碼 RNA 依賴性 RNA 聚合酶(RdRp)活性，含有其它RNA病毒聚合酶中存在的標(biāo)準(zhǔn)基序。NS5B蛋白在類內(nèi)(在Ib分離物之間約95-98%的氨基酸(aa)同一性)和類間(在基因型Ia和Ib分離物之間約85%的aa同一性)都相當(dāng)保守。HCVNS5B RdRp產(chǎn)生感染性子代病毒體的活性的本質(zhì)已經(jīng)在黑猩猩中得到正式證明(A.A.Kolykhalov 等人(2000) Journal of Virology, 74 (4):2046-2051)。因此，預(yù)期抑制NS5B RdRp活性(抑制RNA復(fù)制)對于治療HCV感染是有用的。
[0009]在長ORF末端的終止密碼子之后，有一個大致由三個區(qū)域組成的3' NTR:在各種基因型之間保守性差的約40個堿基的區(qū)域，可變長度的poly (U) /聚嘧啶段，以及也被稱為“3' X-尾”的高度保守的98個堿基的元件(Kolykhalov, A.等人(1996) J.Virology 70:3363-3371 ；Tanaka, T. 等人(1995) B1chem B1phys.Res.Commun.215744-749 ；Tanaka,T.等人(1996) J.Virology 70:3307-3312 ；Yamada,N.等人(1996) Virology223:255-261)。預(yù)期3' NTR形成穩(wěn)定的二級結(jié)構(gòu)，其對HCV在黑猩猩中的生長是必須的，并被認(rèn)為在啟動和調(diào)節(jié)病毒RNA復(fù)制中發(fā)揮功能。
[0010]需要選擇性抑制HCV病毒復(fù)制的對治療HCV感染的患者有用的化合物。特別是，需要有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白在例如Tan，S.-L.，Katzel,M.G.Virology2001,284,1 以及 Rice, C.M.Nature 2005，435，374 中有描述。
[0011]基于以上所述，非常需要鑒定具有抑制HCV的能力的化合物。
[0012]發(fā)明概沭
[0013]本發(fā)明涉及下文所述的新的抗病毒化合物、包含所述化合物的藥物組合物以及在需要這類治療的受試者中使用所述化合物治療或預(yù)防病毒(特別是HCV)感染的方法。本發(fā)明的化合物干擾丙型肝炎病毒的生命周期，且作為抗病毒劑也是有用的。
[0014]在其首要的方面，本發(fā)明提供了式⑴的化合物:
[0015]Q-G-A-L-B-Z-W (I)
[0016]或其可藥用鹽，其中:
[0017]A和B各自獨立地不存在或者是單環(huán)或多環(huán)的基團(tuán)，所述基團(tuán)獨立地選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基和C3-C8環(huán)烯基，其各自任選被取代；優(yōu)選地，A和B各自獨立地是任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基；
[0018]L不存在或者是脂肪族基團(tuán)；優(yōu)選地，L選自O(shè)、-NH-, -C(O)-, -C(O)NH-, C「C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(C1-C4烷基)-N (R)-(C1-C4烷基)_和雜環(huán)基，其各自任選被取代；
[0019]其中A、B和L中至少一個是存在的；
[0020]Z是-C(0)NH-、包含一個或多個氮原子的任選被取代的5-元雜芳基、或者與單-或二環(huán)稠合的任選被取代的5-元雜芳基，其中所述單-或二環(huán)是芳香或非芳香的，其中所述單-或二環(huán)與基團(tuán)A、L和B中之一連接，且其中所述五元雜芳基包含一個或多個氮原子；優(yōu)選地，Z是任選被取代的咪唑基、任選被取代的苯并咪唑基或任選被取代的咪唑并吡啶基；
[0021]G不存在或是-C(O)NH-、任選被取代的含有一個或多個氮原子的5元雜芳基或任選被取代的與單環(huán)或二環(huán)稠合的5元雜芳基，其中所述單環(huán)或二環(huán)是芳族的或非芳族的，其中所述單環(huán)或二環(huán)與基團(tuán)A、L和B之一連接，且其中所述5元雜芳基含有一個或多個氮原子；優(yōu)選地，G是任選被取代的咪唑基、任選被取代的苯并咪唑基或任選被取代的咪唑并吡啶基；
【權(quán)利要求】
1.式(I)表示的化合物或其可藥用鹽: Q-G-A-L-B-Z-W (I)， 其中: A和B各自獨立地不存在或者是單環(huán)或多環(huán)的基團(tuán)，所述基團(tuán)獨立地選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基和C3-C8環(huán)烯基，其各自任選被取代； L不存在或者是脂肪族基團(tuán)；優(yōu)選地，L選自O(shè)、-NH-, -C(O)-, -C(O)NH-, C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(C1-C4烷基)-N (R) - (C1-C4烷基)-和雜環(huán)基，其各自任選被取代；其中A、B和L中至少一個是存在的； Z是-C(O)NH-,包含一個或多個氮原子的任選被取代的5-元雜芳基，或者與單-或二環(huán)稠合的任選被取代的5-元雜芳基，其中所述單-或二環(huán)是芳香或非芳香的，其中所述單-或二環(huán)與基團(tuán)A、L和B中之一連接，且其中所述五元雜芳基包含一個或多個氮原子；優(yōu)選地，Z是任選被取代的咪唑基、任選被取代的苯并咪唑基或任選被取代的咪唑并吡啶基；G不存在或者是-C(O)NH-、任選被取代的含有一個或多個氮原子的5元雜芳基或任選被取代的與單環(huán)或二環(huán)稠合的5元雜芳基，其中所述單環(huán)或二環(huán)是芳族的或非芳族的，其中所述單環(huán)或二環(huán)與基團(tuán)A、L和B之一連接，且其中所述5元雜芳基含有一個或多個氮原子；

2.如權(quán)利要求1中所述的化合物或其可藥用鹽，由式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)代表:
3.如權(quán)利要求1中所述的化合物或其可藥用鹽，由式(IIa)、(IIb)、(He)或(IId)代表:
4.如權(quán)利要求1中所述的化合物I或其可藥用鹽，其中: R1和Rla是氫；
Y 是 C(O)； L各自不存在或選自O(shè)、-C(O)NH-, -(C1-C4烷基)-NH-(C1-C4烷基)-、雜環(huán)基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其各自任選被取代； A和B各自獨立地不存在、或任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基；或者，A、L和B一起形成選自下文所示的基團(tuán)之一:
5.如權(quán)利要求1中所述的化合物或其可藥用鹽，由式(Ia-1)、(la-2)、(Ib-1)、(Ib_2)、(Ic-1)、(Ic-2)、(IIa-1)、(IIa_2)、(IIa_3)、(IIa_4)、(IIa_5)、(IIa_6)、(IIb-1),(IIb-2)、(IIb-3)、(IIb-4)、(IIb_5)、(IIb_6)、(IIc-1), (IIc_2)、(IIc_3)、(IIc_4)、(IIc-5)或(IIc-6)代表:
6.如權(quán)利要求1中所述的化合物，由式(Ilia)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)代表:
7.如權(quán)利要求1中所述的化合物或其可藥用鹽，由式(Via)、(VIb)、(VIc)或(VId)代表:
8.如權(quán)利要求1中所述的化合物或其可藥用鹽，其中
9.如權(quán)利要求1中所述的化合物或其可藥用鹽，其中連接體-L1-L2-L3-是選自:
10.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其選自下表中列舉的化合物1-345:
11.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的一種化合物或化合物的組合或其可藥用鹽，以及可藥用的載體或賦形劑。
12.抑制含RNA的病毒復(fù)制的方法，其包括使所述病毒與治療有效量的權(quán)利要求1所述的一種化合物或化合物的組合或其可藥用鹽接觸。
13.治療或預(yù)防由含RNA的病毒導(dǎo)致的感染的方法，其包括給需要這類治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1所述的一種化合物或化合物的組合或其可藥用鹽。
14.權(quán)利要求12的方法，其中所述的含RNA的病毒是丙型肝炎病毒。
15.權(quán)利要求12的方法，其進(jìn)一步包括共同施用一個或多個選自宿主免疫調(diào)節(jié)劑和抗病毒劑或其組合的活性劑的步驟。
16.權(quán)利要求14的方法，其中所述的宿主免疫調(diào)節(jié)劑選自干擾素-α、聚乙二醇化干擾素-α、干擾素_β、干擾素-Y、共有序列干擾素、細(xì)胞因子和疫苗。
17.權(quán)利要求14的方法，其中所述的抗病毒劑通過抑制與病毒復(fù)制相關(guān)的宿主細(xì)胞功能而抑制HCV的復(fù)制。
18.權(quán)利要求14的方法，其中所述的抗病毒劑通過靶向于病毒基因組的蛋白質(zhì)而抑制HCV的復(fù)制。
19.權(quán)利要求14的方法，其中所述的抗病毒劑是HCV病毒蛋白質(zhì)、復(fù)制過程或其組合的抑制劑，其中所述的靶向的蛋白質(zhì)或復(fù)制過程選自解旋酶、蛋白酶、聚合酶、金屬蛋白酶、NS4A、NS4B、NS5A、裝配、進(jìn)入和 IRES。
20.權(quán)利要求12的方法，其進(jìn)一步包括共同施用治療或減輕HCV感染的癥狀的一個活性劑或活性劑的組合的步驟，所述癥狀選自肝硬化和肝臟的炎癥。
21.權(quán)利要求12的方法，其進(jìn)一步包括共同施用治療患者的由乙型肝炎(HBV)感染導(dǎo)致的疾病的一個或多個活性劑的步驟。
22.權(quán)利要求12的方法，其進(jìn)一步包括共同施用治療患者的由人免疫缺陷病毒(HIV)感染導(dǎo)致的疾病的一個或多個活性劑的步驟。
23.權(quán)利要求10的藥物組合物，其進(jìn)一步包含選自下述的活性劑:干擾素、聚乙二醇化干擾素、利巴韋林、金剛烷胺、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV解旋酶抑制劑或內(nèi)核糖體進(jìn)入位點抑制劑。
24.權(quán)利要求10的組合物，其進(jìn)一步包含細(xì)胞色素P450單加氧酶抑制劑或其可藥用鹽。
25.權(quán)利要求23的組合物，其中所述的細(xì)胞色素P450單加氧酶抑制劑是利托那韋。
26.在需要其的個體中治療丙型肝炎感染的方法，其包括給所述個體共同施用細(xì)胞色素P450單加氧酶抑制劑或其可藥用鹽以及權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
27.如權(quán)利要求1中所述的化合物或其可藥用鹽，由式(Ie)、(Ib)、(Ic)或(Id)代表:
【文檔編號】A61K31/4178GK104024249SQ201280062124
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2012年10月17日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月17日
【發(fā)明者】Y·邱, 曹暉, 彭小文, Z·陳, Y·S·奧 申請人:埃南塔制藥公司