N-取代的氨基苯并環(huán)庚烯、氨基四氫化萘、氨基茚滿和苯烷基胺衍生物、包含所述衍生物 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)的N-取代的氨基苯并環(huán)庚烯、氨基四氫化萘、氨基茚滿和苯烷基胺衍生物或其生理上耐受的鹽：。本發(fā)明涉及包含所述N-取代的氨基苯并環(huán)庚烯、氨基四氫化萘、氨基茚滿和苯烷基胺衍生物的藥物組合物，以及所述N-取代的氨基苯并環(huán)庚烯、氨基四氫化萘、氨基茚滿和苯烷基胺衍生物用于治療目的的用途。所述N-取代的氨基苯并環(huán)庚烯、氨基四氫化萘、氨基茚滿和苯烷基胺衍生物為GlyT1抑制劑。
【專利說明】N-取代的氨基苯并環(huán)庚烯、氨基四氫化萘、氨基茚滿和苯烷基胺衍生物、包含所述衍生物的藥物組合物及其在治療中的用途
[0001]發(fā)明背景
[0002]本發(fā)明涉及N-取代的氨基苯并環(huán)庚烯、氨基四氫化萘、氨基茚滿和苯烷基胺衍生物、包含這類N-取代的氨基苯并環(huán)庚烯、氨基四氫化萘、氨基茚滿和苯烷基胺衍生物的藥物組合物以及這類N-取代的氨基苯并環(huán)庚烯、氨基四氫化萘、氨基茚滿和苯烷基胺衍生物用于治療目的的用途。所述N-取代的氨基苯并環(huán)庚烯、氨基四氫化萘、氨基茚滿和苯烷基胺衍生物為GlyTl抑制劑。
[0003]谷氨酸能途徑的機(jī)能障礙涉及人中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的多種疾病狀態(tài)，包括但不限于精神分裂癥、認(rèn)知缺陷、癡呆、帕金森病、阿爾茨海默病和雙相型障礙。在動物模型中的大量研究提供對于精神分裂癥的NMDA機(jī)能減退假設(shè)的支持。
[0004]NMDA受體功能可通過改變協(xié)同激動劑(co-agonist)甘氨酸的利用度來進(jìn)行調(diào)節(jié)。這種方法具有維持NMDA受體的活性依賴性激活的重要優(yōu)勢，因?yàn)樵诓淮嬖诠劝彼釙r(shí)，甘氨酸突觸濃度的增加將不會引起NMDA受體的激活。由于突觸谷氨酸水平是通過高親和力轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制嚴(yán)格維持的，因此增加的甘氨酸位點(diǎn)激活只會提高激活突觸的NMDA組分。
[0005]已鑒定出兩種特異性甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GlyTl和GlyT2并顯示其屬于神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的Na/Cl依賴性家族，所述神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白包括?；撬帷 -氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、單胺和孤兒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。GlyTl和GlyT2已從不同的物種中分離出來并且顯示在氨基酸水平上只具有50%同一性。它 們在哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也具有不同的表達(dá)模式，GlyT2在脊髓、腦干和小腦中表達(dá)，而GlyTl存在于這些區(qū)域以及前腦區(qū)域(例如皮質(zhì)、海馬、隔膜和丘腦)中。在細(xì)胞水平上，據(jù)報(bào)道GlyT2由大鼠脊髓中的甘氨酸能神經(jīng)末梢表達(dá)，而GlyTl似乎優(yōu)先由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)。這些表達(dá)研究導(dǎo)致提出GlyT2主要負(fù)責(zé)甘氨酸能突觸處的甘氨酸攝取，而GlyTl涉及監(jiān)測NMDA受體表達(dá)突觸附近的甘氨酸濃度。在大鼠中的最新功能研究表明，用強(qiáng)效抑制劑(N-[3-(4’_氟苯基)-3-(4’_苯基苯氧基)丙基])_肌氨酸(NFPS)阻斷GlyTl增強(qiáng)大鼠中的NMDA受體活性和NMDA受體依賴性長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)。
[0006]分子克隆進(jìn)一步揭示了 GlyTl的三種變體(稱為GlyT-la、GlyT-1b和GlyT-lc)的存在，其各自均顯示出在大腦及周圍組織中的獨(dú)特分布。這些變體是由于差別剪接和外顯子使用而產(chǎn)生的，并且在其N-端區(qū)有所不同。
[0007]GlyTl在前腦區(qū)中的生理作用連同顯示出GlyTl抑制劑肌氨酸在改善精神分裂癥患者的癥狀方面的有益效果的臨床報(bào)道，表明選擇性GlyTl抑制劑代表了一類新的抗精神病藥。
[0008]本領(lǐng)域中已知多種甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，例如:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其生理上耐受的鹽:
2.如在權(quán)利要求1中要求保護(hù)的化合物，其中A為苯環(huán)或選自下列5元或6元雜環(huán)的環(huán):
3.如在權(quán)利要求1或2中要求保護(hù)的化合物，其中-Y-A2-X1-在主鏈中包含至少2、3或4個(gè)原子。
4.如在權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其中R1為C1-C6-烷基、C3-C12-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、鹵代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、氛基-C1-C4-烷基、C1-C6-燒基氨基-C1-C4-烷基、二 -C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、C3-C12-環(huán)烷基、C2-C6-烯基、任選取代的C6-C12-芳基、羥基X1-C6-烷基氨基、(鹵RC1-C6-烷基)氨基、二-C1-Ce-烷基氨基或任選取代的C3-C12-雜環(huán)基。
5.如在權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其中A1為化學(xué)鍵。
6.如在權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其中W為化學(xué)鍵且Y為化學(xué)鍵。
7.如在權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其中W為化學(xué)鍵且Y為-NR9-。
8.如在權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其中X1為-O-且A2為C1-C4-亞烷基，或者X1為C1-C4-亞烷基且A2為化學(xué)鍵。
9.如在權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其中R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-為R1-S (O) [NR9-A2-X1-或 R1-S (O)「X1-。
10.如在權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)式:

11.如在權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其中R2為氫、-CN或鹵素。
12.如在權(quán)利要求10或11中要求保護(hù)的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)式之一:

13.如在權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其中R3或R3’為氫。
14.如在權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)式:
15.如權(quán)利要求1-14所要求保護(hù)的化合物，其中Y1為亞甲基或1，2-亞乙基。
16.如在權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其中Y2為化學(xué)鍵且Y3為>CR15aR15bo
17.如在權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其中R15a為氫且R15b為氫。
18.如在權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其中R15a和R15b—起為羰基或任選取代的C1-C6-亞烷基，其中C1-C6-亞烷基中的一個(gè)或兩個(gè)-CH2-可被氧原子或-NR19-置換。
19.如在權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其中Y2為化學(xué)鍵且Y3為化學(xué)鍵。
20.如在權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其中t為I。
21.如在權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其中R'R4d—起為任選取代的C1-C5-亞烷基。
22.如在權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，R4b為氫、鹵素A1-C6-烷基、C3-C12-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、1?代C「C6_烷基、羥基-C「C4_烷基、C「C6_烷氧基-C1-C4-燒基、任選取代的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、任選取代的C6-C12-芳基、氰基、羥基X1-C6-烷氧基、鹵代C1-C6-烷氧基X1-C6-羥基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-燒氧基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基、C3-C12-雜環(huán)基氧基或任選取代的C3-C12-雜環(huán)基。
23.如在權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其中r為I。
24.如在權(quán)利要求1-19和23中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其中s為I或2。
25.如在權(quán)利要求1-19、23和24中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其中X4為_0_或化學(xué)鍵。
26.如在權(quán)利要求1-19和23-25中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其中R4a為氫或C1-C6-烷基。
27.如在權(quán)利要求1-19和23-26中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其中R4b’為氫、鹵素；C「C6_烷基、C3-C12-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、鹵代C「C6_烷基、羥基-C1-C4-烷基、C「C6_燒氧基-C1-C4-烷基、任選取代的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、任選取代的Q-C12-芳基、氰基、羥基X1-C6-烷氧基、鹵代c「c6-烷氧基、c「c6-羥基烷氧基、C1-C6-燒氧基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基、C3-C12-雜環(huán)基氧基或任選取代的C3-C12-雜環(huán)基。
28.如在權(quán)利要求1-19和23-27中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其中R4e為氫、鹵素；C「C6_烷基、C3-C12-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、鹵代C「C6_烷基、羥基-C1-C4-烷基、C「C6_燒氧基-C1-C4-烷基、任選取代的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、任選取代的C6-C12-芳基、氰基或任選取代的C3-C12-雜環(huán)基。
29.如在權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其中X2為CR12aR1'
30.如在權(quán)利要求1-28中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其中X3為化學(xué)鍵。
31.如在權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其中R12a為氫或C1-C6-烷基且R12b為氫或C1-C6-烷基。
32.如在權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其中R12a、R12b一起為任選取代的C1-C4-亞烷基。
33.如在權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其中R5為任選取代的芳基。
34.如在權(quán)利要求33中要求保護(hù)的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)式:
35.如在權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其中R9為氫；或者R9為C1-C4-亞烷基，其與X1中的碳原子結(jié)合且X1為C1-C4-亞烷基。
36.如在權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其中η為O或I。
37.如在權(quán)利要求1中要求保護(hù)的化合物，其中 A為苯環(huán)；
B 為 R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-； R1為C1-C6-烷基、C3-C12-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C3-C12-環(huán)烷基或任選取代的C3-C12-雜環(huán)基; W為化學(xué)鍵； A1為化學(xué)鍵；
Q 為-S (O) 2-； Y為-NR9-或化學(xué)鍵； A2為C1-C4-亞烷基或化學(xué)鍵；X1為_0_或任選取代的C1-C4-亞烷基； R2為氫或氰基； R3為氫；R3’為氫； Y1為化學(xué)鍵； Y2為化學(xué)鍵； Y3為化學(xué)鍵； t為I ; r為I ; s為I ; R4a為氫； R4b為氫； R4c> R4d 一起為C「C5-亞烷基； R4b’為氫； R4e為氰基；
X2 為 CR12aR12b ； X3為化學(xué)鍵； X4 為-O-； R5為任選取代的苯基； η為I ; R9為氫; R12a為氫；和 R12b為氫。
38.如在權(quán)利要求1中要求保護(hù)的化合物，所述化合物為: 順-Ν-({7-[3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-8-芐基-5，6，7，8-四氫萘_2_基}甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺； N- [2- ({7- [3-氣雜二環(huán)[3.1.0]己 _3_ 基]-8-芐基-5，6, 7, 8-四氧蔡-2-基}氧)乙基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺； N-[2-({7-[3-氣雜二環(huán)[3.1.0]己 _3_ 基]-8_ 芐基-5，6, 7, 8-四氧蔡-2-基}氧)乙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(2Ε) - 丁 -2-烯二酸鹽； N- (2- {[7-[3-氣雜二環(huán)[3.1.0]己 _3_ 基]-8- (2-氣芐基)-5, 6, 7, 8-四氧蔡-2-基]氧}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺； N- ((8-芐基-7- (3-氰基氧雜環(huán)丁烷-3-基氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基)甲基)乙磺酰胺； N- ((8-芐基-7- (3-氰基氧雜環(huán)丁烷-3-基氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基)甲基)丙燒-1-磺酰胺； N- ((8-芐基-7- (3-氰基氧雜環(huán)丁烷-3-基氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基)甲基)環(huán)丁烷磺酰胺； Ν-((8-芐基-7-(3-氰基氧雜環(huán)丁烷-3-基氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基)甲基)-1-環(huán)丙基甲磺酰胺；或 N-[2-({7-[3-氣雜二環(huán)[3.1.0]己 _3_ 基]-8_ 芐基-3-氛基-5，6, 7，8-四氧萘-2-基}氧)乙基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，或其生理上耐受的鹽。
39.如在權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其用于治療。
40.藥物組合物，其包含載體和權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的化合物。
41.一種用于在有需要的哺乳動物中抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GlyTl的方法，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的化合物。
42.權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的化合物在制備用于抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GlyTl的藥物中的用途。
43.一種用于在有需要的哺乳動物患者中治療神經(jīng)障礙或精神障礙或疼痛的方法，所述方法包括給予所述患者治 療上有效量的權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的化合物。
44.權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療神經(jīng)障礙或精神障礙或疼痛的藥物中的用途。
45.權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療神經(jīng)障礙或精神障礙或疼痛的方法。
46.如在權(quán)利要求40-45中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的方法、用途或化合物，其中所述障礙與甘氨酸能或谷氨酸能神經(jīng)傳遞機(jī)能障礙有關(guān)。
47.如在權(quán)利要求40-46中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的方法、用途或化合物，其中所述神經(jīng)障礙為認(rèn)知障礙例如癡呆、認(rèn)知缺損或注意力缺陷障礙。
48.如在權(quán)利要求47中要求保護(hù)的方法、用途或化合物，其中所述注意力缺陷障礙為注意缺陷多動障礙。
49.如在權(quán)利要求40-46中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的方法、用途或化合物，其中所述精神障礙為焦慮障礙、心境障礙例如抑郁、雙相型障礙、精神分裂癥或精神障礙。
50.式(V)或(VI)的化合物:

【文檔編號】A61P25/04GK104011028SQ201280056520
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2012年11月19日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月18日
【發(fā)明者】W.安貝格, U.朗格, F.波爾基, E.桑坦德雷亞, C.W.赫欽斯 申請人:艾伯維德國有限責(zé)任兩合公司, 艾伯維公司