被胺取代的甲磺酰胺衍生物作為類香草素受體配體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的被胺取代的甲磺酰胺衍生物作為類香草素受體配體，含這些化合物的藥物組合物，及用于治療和/或預(yù)防疼痛和其它疾病和/或病癥的這些化合物。
【專利說明】被胺取代的甲磺酰胺衍生物作為類香草素受體配體
[0001]本發(fā)明涉及作為類香草素(vanilloid)受體配體的被胺取代的甲磺酰胺衍生物，含這些化合物的藥物組合物，及用于治療和/或預(yù)防疼痛及其它疾病和/或病癥的這些化合物。
[0002]在醫(yī)學(xué)中疼痛，尤其是神經(jīng)性疼痛的治療極為重要。全世界均需要有效的疼痛療法。迫切需要對(duì)慢性及非慢性疼痛狀態(tài)進(jìn)行患者為中心及目標(biāo)導(dǎo)向治療(patient-focusedand target-oriented treatment),認(rèn)為這意味著可成功且滿意地治療患者的疼痛,這亦被記載于許多科學(xué)研究，且最近出現(xiàn)于應(yīng)用止痛藥或傷害感受的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域。
[0003]類香草素受體亞型I (VR1/TRPV1),通常亦稱為辣椒素受體，為治療疼痛的合適起始點(diǎn)，尤其是選自急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛和內(nèi)臟疼痛的疼痛。該受體尤其被類香草素例如辣椒素、熱和質(zhì)子刺激，且在疼痛形成中起重要作用。此外，該受體對(duì)許多其它生理和病理生理過程而言是重要的，且為用于治療許多其它病癥的合適靶標(biāo)，所述其它病癥例如偏頭痛、抑郁癥、神經(jīng)退行性疾病、認(rèn)知障礙、焦慮狀態(tài)、癲癇癥、咳嗽、腹瀉、搔癢、炎癥、心血管系統(tǒng)病癥、進(jìn)食病癥、藥物依賴、藥物濫用及尿失禁。
[0004]除了關(guān)于對(duì)類香草素受體I (VR1/TRPV1受體)具有親和力本身(效能和功效)之外，需要具有相當(dāng)或更好性質(zhì)的其它化合物。
[0005]因此，改善化合物的代謝穩(wěn)定性、在水性介質(zhì)中的溶解度或滲透性可為有利的。這些因素可對(duì)口服生物利用度具有有益作用，或可改變PK/PD (藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué))概況；例如，其可引起更有益的有效性時(shí)期。
[0006]因此，本發(fā)明的目標(biāo)為提供新穎化合物，優(yōu)選相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)化合物具有優(yōu)勢(shì)。該化合物應(yīng)特別適合作為藥物組合物中的藥理活性成分，優(yōu)選作為用于治療和/或預(yù)防至少部分地由類香草素受體I (VR1/TRPV1受體)介導(dǎo)的病癥或疾病的藥物組合物中的藥理活性成分。
[0007]此目標(biāo)由本文描述的主題來實(shí)現(xiàn)。
[0008]意外地發(fā)現(xiàn)如下所示通式(I)的被取代化合物，對(duì)類香草素受體亞型I (VRl/TRPVl受體)顯示出顯著的親和力，因此特別地適合用于預(yù)防和/或治療至少部分地由類香草素受體I (VR1/TRPV1)介導(dǎo)的病癥或疾病。
[0009]因此本發(fā)明涉及通式(I)的被取代化合物，其任選以單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物的形式、以游離化合物和/或其生理上可接受的鹽形式，或以溶劑化物，特別是水合物的形式，
【權(quán)利要求】
1.一種通式(I)的被取代化合物，

2.權(quán)利要求1的被取代化合物，其特征在于 殘基 R1 和 R2 中的一個(gè)表示 CH2-N (R9) -S (=0) 2-R10, 其中R9代表H、CH3或C2H5，和 其中Riq代表NH2、CH3或C2H5, 和 R1 和 R2 的相應(yīng)剩余殘基選自 H、F、Cl、Br、1、CH3、CH2-OH、CH2_0-CH3、CF3、0H 和 0_CH3。
3.權(quán)利要求1或2的被取代化合物，其特征在于 R2 代表 CH2-N (R9) -S (=0) 2_R10， 其中R9代表H、CH3或C2H5，和 其中Riq代表NH2、CH3或C2H5,
和 R1 選自 H、F、Cl、Br、1、CH3> CH2-OH, CH2-0-CH3> CF3> OH 和 0_CH3。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的被取代化合物，其特征在于 R3 選自 H、F、Cl、CH3、CF3> OH 和 0_CH3。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的被取代化合物，其特征在于 Z代表N和 R4a代表H， 或
Z 代表 C-R4b, 其中R4b代表H或CH3,和 R4a代表H。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的被取代化合物，其特征在于 R5代表H。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的被取代化合物，其特征在于X代表N。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的被取代化合物，其特征在于R6代表CF3、叔丁基或環(huán)丙基。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的被取代化合物，其特征在于 R7代表H或未被取代、飽和的CV4脂族殘基，R8代表CV4脂族殘基、其未被取代，或被1、2或3個(gè)相互獨(dú)立地選自F、C1、0H和O-CH3的取代基單取代或二取代； C3_6環(huán)脂族殘基，其未被取代，或被1、2或3個(gè)相互獨(dú)立地選自F、Cl、Br、1、CH3、C2H5,CF3> OH、O-CH3> NH2, NH(CH3)和N(CH3)2的取代基單取代、或二取代或三取代； 苯基或吡啶基，其在各種情況下為未被取代，或被1、2或3個(gè)相互獨(dú)立地選自F、Cl、Br、.1、CH3、C2H5、CF3、0H、0-CH3、0-CF3、S_CF3、NH2、NH(CH3)和 N(CH3)2 的取代基單取代、或二取代或三取代； 或 R7和R8與將其連接的氮原子共同形成3至6元雜環(huán)脂族殘基，其未被取代，或被1、2或.3 個(gè)相互獨(dú)立地選自 F、Cl、Br、1、CH3> C2H5, CH2-OH, CH2-CH2-OH, CH2-0-CH3> CH2-CH2-O-CH3、CH2-NH (CH3)、CH2-N (CH3) 2、CF3> OH、O-CH3> O-CH2-OH, 0-CH2-0-CH3> O-C2H5, O-CH2-CH2-OH,O-CH2-CH2-O-CH3^ O-CF3> NH2, NH(CH3)、N(CH3)2、苯基、C(=0)-苯基、芐基和吡啶基的取代基單取代、或二取代或三取代，其中苯基、芐基和吡啶基在各種情況下可相互獨(dú)立地為未被取代，或被1、2或3個(gè)相互獨(dú)立地選自F、Cl、Br、1、CH3、叔丁基、CF3和OCH3的取代基單取代、或二取代或三取代， 其中所述3至6元雜環(huán)脂族殘基可任選與另一選自苯基、雜芳基、C3_6環(huán)脂族殘基和3至6元雜環(huán)脂族殘基的環(huán)進(jìn)行縮合，其中所述環(huán)可為未被取代，或被1、2或3個(gè)相互獨(dú)立地選自F、Cl、Br、1、CH3、叔丁基、CF3、OCH3和未被取代的苯基的取代基單取代、或二取代或三取代。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的被取代化合物，其特征在于 R7代表H、CH3> C2H5、正丙基、異丙基、正丁基或叔丁基， R8代表CH3、C2H5、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或苯基，其中苯基可為未被取代，或被1、2或3個(gè)相互獨(dú)立地選自F、Cl、Br、1、CH3> CF3> 0H、O-CH3和O-CF3的取代基單取代、或二取代或三取代； 或 R7和R8與將其連接的氮原子共同形成3至6元雜環(huán)脂族殘基，所述雜環(huán)脂族殘基選自氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，其在各種情況下相互獨(dú)立地為未被取代，或被 1、2 或 3 個(gè)相互獨(dú)立地選自 F、Cl、Br、1、CH3> C2H5' CH2-OH' CH2-O-CH3' CH2-NH(CH3)、CH2-N(CH3)2^ CF3> OH、O-CH3> 0-CH2-0-CH3> NH2, NH(CH3)、N(CH3)2、苯基、C(=0)-苯基、芐基和吡啶基的取代基單取代、或二取代或三取代，其中苯基、芐基和吡啶基在各種情況下可相互獨(dú)立地為未被取代，或被1、2或3個(gè)相互獨(dú)立地選自F、Cl、Br、1、CH3、叔丁基、CF3和OCH3的取代基單取代、或二取代或三取代， 其中所述3至6元雜環(huán)脂族殘基可任選與另一選自C3_6環(huán)脂族殘基和3至6元雜環(huán)脂族殘基的環(huán)進(jìn)行縮合，其中所述環(huán)可為未被取代，或被1、2或3個(gè)相互獨(dú)立地選自F、C1、Br、.1、CH3、叔丁基、CF3、OCH3和未被取代的苯基的取代基單取代、或二取代或三取代。
11.權(quán)利要求1、2、4-6和8-10中任一項(xiàng)的被取代化合物，其特征在于 殘基 R1 和 R2 中的一個(gè)表示 CH2-N (R9) -S (=0) 2-R10, 其中R8代表H、CH3或C2H5，和 其中Riq代表NH2、CH3或C2H5,和 R1 和 R2 的相應(yīng)剩余殘基選自 H、F、Cl、Br、1、CH3、CH2-OH、CH2_0-CH3、CF3、0H 和 O-CH3, R3 選自 H、F、Cl、CH3 和 O-CH3, Z代表N和 R4a代表H， 或
Z 代表 C-R4b, 其中，R4b代表H或CH3,和 R4a代表H， R5代表H， X代表N或CH， R6代表CF3、叔丁基或環(huán)丙基， R7代表H、CH3> C2H5、正丙基、異丙基、正丁基或叔丁基， R8代表CH3、C2H5、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或苯基，其中苯基可為未被取代，或被1、2或3個(gè)相互獨(dú)立地選自F、Cl、Br、1、CH3> CF3> 0H、O-CH3和O-CF3的取代基單取代、或二取代或三取代； 或 R7和R8與將其連接的氮原子共同形成3至6元雜環(huán)脂族殘基，所述雜環(huán)脂族殘基選自氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，其在各種情況下相互獨(dú)立地為未被取代，或被 1、2 或 3 個(gè)相互獨(dú)立地選自 F、Cl、Br、1、CH3> C2H5' CH2-OH' CH2-O-CH3' CH2-NH(CH3)、CH2-N(CH3)2^ CF3> OH、O-CH3> 0-CH2-0-CH3> NH2, NH(CH3)、N(CH3)2、苯基、C(=0)-苯基、芐基和吡啶基的取代基單取代、或二取代或三取代，其中苯基、芐基和吡啶基在各種情況下可相互獨(dú)立地為未被取代，或被1、2或3個(gè)相互獨(dú)立地選自F、Cl、Br、1、CH3、叔丁基、CF3和OCH3的取代基單取代、或二取代或三取代， 其中，所述3至6元雜環(huán)脂族殘基可任選與另一選自C3_6環(huán)脂族殘基和3至6元雜環(huán)脂族殘基的環(huán)縮合，其中所述環(huán)可為未被取代，或被1、2或3個(gè)相互獨(dú)立地選自F、Cl、Br、1、CH3、叔丁基、CF3、OCH3和未被取代的苯基的取代基單取代、或二取代或三取代。
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的被取代化合物，任選呈單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物的形式、呈游離化合物的形式和/或其生理上可接受的鹽形式，其選自: .1).N- ((2- (4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2- (3-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； . 2).2-(3-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-(吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； .3).2-(4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-(吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； .4).N-(4-(3-((2-(批咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)芐基)甲磺酰胺； . 5).N-(4-(3-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)芐基)甲磺酰胺； . 6).N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 7).N- ((2- ( 二甲基氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2- (3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 8).N- ((2-(乙基氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2- (3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 9).N- ((2- ( 丁基氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2- (3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 10).N-((2-(環(huán)己基氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 11).2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-(4-氟苯基氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 12).N-((2-(丁基(甲基)氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 13).N-((2-(3, 3- 二氟氮雜環(huán)丁 -1-基)-6-( 二氟甲基)批卩定基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 14).2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-(3-甲氧基氮雜環(huán)丁-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 15).N-(2-氟-4-(3-((2-(批咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)芐基)甲磺酰胺； 16).2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-(吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)吡唳-3-基)甲基)乙酰胺； 17).2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-(吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 18).2- (3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N- ((2- (2-甲基吡咯烷-1-基)_6_ (三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 19).N-((2-((S)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 20).N-((2-((R)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 21).2- (3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N- ((2-(哌啶-1-基)_6_ (三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 22).2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-(4-氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 23).2- (3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N- ((2- (4-甲氧基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 24).N-(2-氟-4-(3-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)芐基)甲磺酰胺； 25).2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲 基)乙酰胺；
13.—種藥物組合物，其含有至少一種權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的被取代化合物。
14.一種權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的被取代化合物，其用于治療和/或預(yù)防一種或多種選自以下的疾病和/或病癥:疼痛，優(yōu)選選自急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、內(nèi)臟疼痛和關(guān)節(jié)疼痛；痛覺過敏；異常性疼痛；灼痛；偏頭痛；抑郁；神經(jīng)緊張疾??；軸突損傷；神經(jīng)退行性疾病，優(yōu)選選自多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓?。徽J(rèn)知功能障礙，優(yōu)選認(rèn)知缺陷狀態(tài)，尤其優(yōu)選記憶障礙；癲癇；呼吸疾病，優(yōu)選選自哮喘、支氣管炎和肺部炎癥；咳嗽；尿失禁；膀胱活動(dòng)過度(OAB);胃腸道病癥和/或損傷；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；腸易激綜合征；中風(fēng)；眼睛刺激；皮膚刺激；神經(jīng)性皮膚疾??；過敏性皮膚疾?。汇y屑??；白斑??；單純皰疹；炎癥，優(yōu)選腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔粘膜炎癥；腹瀉；搔癢；骨質(zhì)疏松癥；關(guān)節(jié)炎；骨性關(guān)節(jié)炎；風(fēng)濕性疾??；進(jìn)食病癥，優(yōu)選選自食欲過盛、惡病質(zhì)、厭食癥和肥胖癥；藥物依賴；藥物濫用；藥物依賴中的停藥癥狀；藥物優(yōu)選天然或合成類鴉片耐受性的產(chǎn)生；毒品依賴；毒品濫用；毒品依賴中的戒斷癥狀；酒精依賴；酒精濫用和酒精依賴中的戒斷癥狀；用于利尿；用于抗尿鈉排泄；用于影響心血管系統(tǒng)；用于增加警覺性；用于治療傷口和/或灼傷；用于治療切斷的神經(jīng)；用于增加性欲；用于調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)；用于抗焦慮；用于局部麻醉和/或用于抑制不良副作用，優(yōu)選選自通過給予類香草素受體I (VR1/TRPV1受體)激動(dòng)劑引發(fā)的過熱、高血壓和支氣管收縮，所述激動(dòng)劑優(yōu)選選自辣椒素、樹脂毒素、奧伐尼、阿伐尼、SDZ-249665、SDZ-249482、紐伐尼和卡薩伐尼。
15.一種治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物中的病癥和/或疾病的方法，所述病癥和/或疾病選自:疼痛，優(yōu)選選 自急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、內(nèi)臟疼痛和關(guān)節(jié)疼痛；痛覺過敏；異常性疼痛；灼痛；偏頭痛；抑郁；神經(jīng)緊張疾?。惠S突損傷；神經(jīng)退行性疾病，優(yōu)選選自多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓??；認(rèn)知功能障礙，優(yōu)選認(rèn)知缺陷狀態(tài)，尤其優(yōu)選記憶障礙；癲癇；呼吸疾病，優(yōu)選選自哮喘、支氣管炎和肺部炎癥；咳嗽；尿失禁；膀胱活動(dòng)過度(OAB);胃腸道病癥和/或損傷；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；腸易激綜合征；中風(fēng)；眼睛刺激；皮膚刺激；神經(jīng)性皮膚疾?。贿^敏性皮膚疾??；銀屑病；白斑?。粏渭儼捳?；炎癥，優(yōu)選腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔粘膜炎癥；腹瀉；搔癢；骨質(zhì)疏松癥；關(guān)節(jié)炎；骨性關(guān)節(jié)炎；風(fēng)濕性疾病；進(jìn)食病癥，優(yōu)選選自食欲過盛、惡病質(zhì)、厭食癥和肥胖癥；藥物依賴；藥物濫用；藥物依賴中的停藥癥狀；藥物優(yōu)選天然或合成類鴉片耐受性的產(chǎn)生；毒品依賴；毒品濫用；毒品依賴中的戒斷癥狀；酒精依賴；酒精濫用和酒精依賴中的戒斷癥狀；用于利尿；用于抗尿鈉排泄；用于影響心血管系統(tǒng)；用于增加警覺性；用于治療傷口和/或灼傷；用于治療切斷的神經(jīng)；用于增加性欲；用于調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)；用于抗焦慮；用于局部麻醉和/或用于抑制不良副作用，優(yōu)選選自通過給予類香草素受體I (VR1/TRPV1受體)激動(dòng)劑引發(fā)的過熱、高血壓和支氣管收縮，所述激動(dòng)劑優(yōu)選選自辣椒素、樹脂毒素、奧伐尼、阿伐尼、SDZ-249665、SDZ-249482、紐伐尼和卡薩伐尼，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的至少一種權(quán)利要求1-12中 任一項(xiàng)的化合物。
【文檔編號(hào)】A61P25/04GK103917523SQ201280046840
【公開日】2014年7月9日 申請(qǐng)日期:2012年9月25日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月26日
【發(fā)明者】R.弗蘭克-福爾蒂恩, G.巴倫貝格, T.克里斯托弗, B.萊施, 李智雨 申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司