具有可調(diào)節(jié)封閉性的貼劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及經(jīng)皮或外用的含有效成分的貼劑，所述貼劑具有非封閉背襯層，由一個(gè)或多個(gè)聚合物層形成并且在一個(gè)或多個(gè)層中具有至少一種藥學(xué)有效成分的基質(zhì)，其中一個(gè)或多個(gè)層的形成結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)聚合物不封閉或者僅少量封閉，并且在至少一個(gè)聚合物層中分散有第二聚合物，所述第二聚合物不與基礎(chǔ)聚合物混溶或者僅與基礎(chǔ)聚合物極少量混溶并且具有低水蒸汽滲透性。
【專利說(shuō)明】具有可調(diào)節(jié)封閉性的貼劑
[0001]在有效成分的經(jīng)皮或外用給藥中，角質(zhì)層是限制有效成分吸收的親脂性屏障。一種最有效的并且事實(shí)上在任何作用于全身的經(jīng)皮系統(tǒng)中所使用的用于降低角質(zhì)層的屏障功能的物理方法是封閉。通過(guò)使用幾乎無(wú)水蒸汽滲透性的材料用于經(jīng)皮系統(tǒng)的背襯層和/或使用相鄰層或一個(gè)或多個(gè)含有效成分的層的無(wú)水蒸汽滲透性的配制劑從而實(shí)現(xiàn)封閉。這種貼劑的示意圖示于圖1。對(duì)于背襯層在大多數(shù)情況下使用聚酯薄膜。然而原則上不排除其他具有低水蒸汽滲透性的薄膜，例如聚乙烯或聚丙烯的薄膜。作為具有低水蒸汽滲透性的聚合物或壓敏粘合劑，例如使用聚異丁烯或苯乙烯和丁二烯或苯乙烯和異戊二烯的嵌段聚合物。
[0002]特別地，具有例如非類固醇抗炎藥的外用系統(tǒng)具有對(duì)應(yīng)于待治療區(qū)域的面積的尺寸，并且因此具有要求貼劑系統(tǒng)的一定的伸展性從而提高佩戴舒適性的尺寸。由于上述用于背襯層的封閉材料在對(duì)于該目合適的厚度下不具有足夠的伸展性或彈性，對(duì)于這種貼劑通常使用紡織材料。然而這種紡織背襯層的缺點(diǎn)在于，其由于其開(kāi)孔性而具有極高的水蒸汽滲透性并且因此無(wú)法實(shí)現(xiàn)封閉條件。因此，在具有紡織背襯層的貼劑的情況下，必須通過(guò)其他無(wú)水蒸汽滲透性或者至少低水蒸汽滲透性的另外的層實(shí)現(xiàn)封閉。當(dāng)然，為此不能使用不可伸展和無(wú)彈性的材料。最簡(jiǎn)單的是，通過(guò)使用低水蒸汽滲透性的壓敏粘合劑，例如基于聚異丁烯或苯乙烯和丁二烯或異戊二烯的嵌段聚合物的壓敏粘合劑，從而實(shí)現(xiàn)封閉。然而其缺點(diǎn)在于，這種壓敏粘合劑在由于封閉而濕潤(rùn)的皮膚上的粘合性極差，并且特別在關(guān)節(jié)區(qū)域中容易部分或完全脫落。
[0003]W001/91718A2中描述了兩相基質(zhì)，其中含有效成分的聚丙烯酸酯相分散在基于聚異丁烯或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯-嵌段聚合物的外部自粘合配制劑中。其缺點(diǎn)在于，封閉效果在實(shí)際層厚度下總是最大，并且如上所述的外部相在濕潤(rùn)皮膚上的粘合性極差。這種基質(zhì)的唯一的優(yōu)點(diǎn)在于，有效成分存在于具有`更高飽和溶解度的聚合物中。
[0004]聚丙烯酸酯粘合劑或有機(jī)硅粘合劑在這種情況下表現(xiàn)明顯更好，但是由于其高水蒸汽滲透性可能自身無(wú)法實(shí)現(xiàn)封閉條件。因此，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，聚丙烯酸酯粘合劑或有機(jī)硅粘合劑的使用使得具有不同組成的層的多層基質(zhì)成為必須，因此制備方法復(fù)雜并且升高了對(duì)于這種產(chǎn)品系列來(lái)說(shuō)重要的制備成本。
[0005]因此需要這樣的封閉貼劑，所述封閉貼劑具有可伸展的紡織背襯層和在濕潤(rùn)皮膚上良好粘附的基于聚丙烯酸酯或有機(jī)硅粘合劑的壓敏粘合劑，具有盡可能簡(jiǎn)單的構(gòu)造并且可以簡(jiǎn)單制備。
[0006]根據(jù)本發(fā)明出人意料地發(fā)現(xiàn)，所述問(wèn)題的解決方案在于，將低水蒸汽滲透性的聚合物，例如聚異丁烯或苯乙烯和丁二烯或異戊二烯的嵌段聚合物，分散在一個(gè)或多個(gè)由水蒸汽滲透性壓敏粘合劑構(gòu)成的基質(zhì)層中。由于其物理化學(xué)性質(zhì)，有效成分最大量地包含在這種基質(zhì)的聚丙烯酸酯相中。通過(guò)無(wú)水蒸汽滲透性的聚合物的量和基質(zhì)的厚度使得封閉效果可以在大范圍內(nèi)變化。因此，在最簡(jiǎn)單的情況下，根據(jù)本發(fā)明的貼劑由紡織背襯層、含有效成分的基于聚丙烯酸酯粘合劑或有機(jī)硅粘合劑并且其中分散有水蒸汽滲透性聚合物的基質(zhì)層，和在使用之前待除去的保護(hù)層組成。這種貼劑的構(gòu)造示于圖2。[0007]本發(fā)明因此涉及經(jīng)皮或外用的含有效成分的貼劑，所述貼劑具有非封閉背襯層，由一個(gè)或多個(gè)聚合物層形成并且在一個(gè)或多個(gè)層中具有至少一種藥學(xué)有效成分的基質(zhì)，其特征在于，一個(gè)或多個(gè)層的形成結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)聚合物不封閉或者僅少量封閉，并且在至少一個(gè)聚合物層中分散有第二聚合物，所述第二聚合物不與基礎(chǔ)聚合物混溶或者僅與基礎(chǔ)聚合物極少量混溶并且具有低水蒸汽滲透性。
[0008]背襯層優(yōu)選由紡織材料組成，特別是織物或非織物或其復(fù)合物。作為材料在此可以考慮例如棉、粘膠、聚酯、聚酰胺、聚氨酯或聚丙烯。聚氨酯也適合作為水蒸汽滲透性薄膜材料。
[0009]在使用時(shí)與皮膚接觸的基質(zhì)層的形成結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)聚合物優(yōu)選為壓敏粘合劑。合適的壓敏聚合物為例如聚丙烯酸酯粘合劑或有機(jī)硅粘合劑?；|(zhì)優(yōu)選以單層構(gòu)造。
[0010]具有低水蒸汽滲透性的聚合物可以例如為聚異丁烯、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯-嵌段聚合物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯-嵌段聚合物。聚合物的分散相優(yōu)選具有5至50 μ m,特別是7至40 μ m，非常特別優(yōu)選10至30 μ m的平均粒徑?；|(zhì)中分散的顆粒的含量通常在5和50重量％，優(yōu)選7和40重量％，特別是10和30重量％之間。
[0011]基質(zhì)的單位面積重量通常在50和400g/m2之間，優(yōu)選在60和300g/m2之間，特別是在70和200g/m2之間。
[0012]藥學(xué)有效成分可以為非類固醇抗炎藥(非類固醇抗炎藥的德文縮寫(xiě)為NSAR，非類固醇抗炎藥的英文縮寫(xiě)為NSAID)。非類固醇抗炎藥通常在關(guān)節(jié)，特別是四肢關(guān)節(jié)的區(qū)域中局部外用。恰恰在這些經(jīng)受強(qiáng)烈機(jī)械應(yīng)力的使用位置上，根據(jù)本發(fā)明的TTS被證明是特別有利的。非窮盡地，非類固醇抗炎藥為雙氯芬酸或其藥學(xué)可接受的鹽、酪洛芬、布洛芬、氟比洛芬、萘普生、噻洛芬酸、吲哚美辛、吡羅昔康、替諾昔康、美洛昔康、氟芬那酸或甲芬那酸。優(yōu)選的雙氯芬酸鹽為例如雙氯芬酸-鈉鹽、雙氯芬酸-鉀鹽、雙氯芬酸-二乙基銨鹽或雙氯芬酸的二羥乙基-吡咯烷鹽`。
[0013]作為有效成分還可以考慮外用有效的止痛劑，例如利多卡因或丁卡因。
[0014]除了已經(jīng)描述的聚合物和有效成分之外，還可以使用大量其它助劑，如本領(lǐng)域已知用于TTS的助劑。
[0015]因此可以優(yōu)選在基質(zhì)的內(nèi)部相中使用例如滲透強(qiáng)化劑。作為滲透強(qiáng)化劑，可以考慮選自如下的化合物:低分子量一元或多元醇、脂肪酸(優(yōu)選油酸)、脂肪醇、脂肪醇醚、聚氧乙基化的脂肪醇、脂肪酸酯(特別是單甘油酯和與丙二醇的單酯)、失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙基化的失水山梨醇脂肪酸酯以及二甲基異山梨醇。
[0016]還可以考慮能夠通過(guò)降低界面能積極影響兩相基質(zhì)層的穩(wěn)定性的界面活性表面活性劑。
[0017]無(wú)水蒸汽滲透性的聚合物嵌入基質(zhì)。因此其實(shí)際上不與皮膚接觸并且因此不損害壓敏粘合劑在皮膚上的粘附能力。
[0018]水蒸汽滲透性的降低基于水分子的有效擴(kuò)散路徑的延長(zhǎng)。這也意味著，效果的大小取決于分散的聚合物的量并且當(dāng)然取決于基質(zhì)層的總厚度。
[0019]對(duì)聚丙烯酸酯粘合劑和低分子量聚異丁烯進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究所述關(guān)系。為此，制備不同厚度和不同聚異丁烯含量的粘合劑膜并且根據(jù)DIN-方法EN13726-2以20cm2的樣品尺寸在37°C和18%的相對(duì)濕度下測(cè)量水蒸汽滲透性。樣品組成和所測(cè)得的水蒸汽滲透性示于表1并且水蒸汽滲透性還示于圖3。水蒸汽滲透性通常在50和600g/(m2x24h)之間，優(yōu)選在 100 和 500g/(m2x24h)之間，特別是在 150 和 400g/(m2x24h)之間。
[0020]表1:樣品組成和水蒸汽滲透性
[0021]
【權(quán)利要求】
1.經(jīng)皮或外用的含有效成分的貼劑，所述貼劑具有非封閉背襯層，由一個(gè)或多個(gè)聚合物層形成并且在一個(gè)或多個(gè)所述層中具有至少一種藥學(xué)有效成分的基質(zhì)，其特征在于，一個(gè)或多個(gè)層的形成結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)聚合物不封閉或者僅少量封閉，并且在至少一個(gè)聚合物層中分散有第二聚合物，所述第二聚合物不與基礎(chǔ)聚合物混溶或者僅與基礎(chǔ)聚合物極少量混溶并且具有低水蒸汽滲透性。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮或外用的貼劑，其特征在于，背襯層由紡織材料組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)皮或外用的貼劑，其特征在于，至少在使用時(shí)與皮膚接觸的基質(zhì)層的形成結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)聚合物為壓敏粘合劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的經(jīng)皮或外用的貼劑，其特征在于，壓敏粘合劑為聚丙烯酸酯粘合劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的經(jīng)皮或外用的貼劑，其特征在于，壓敏粘合劑為有機(jī)硅粘合劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的經(jīng)皮或外用的貼劑，其特征在于，基質(zhì)為單層的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6—項(xiàng)或多項(xiàng)所述的經(jīng)皮或外用的貼劑，其特征在于，具有低水蒸汽滲透性的聚合物為聚異丁烯、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯-嵌段聚合物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯-嵌段聚合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的經(jīng)皮或外用的貼劑，其特征在于，分散在基礎(chǔ)聚合物中的具有低水蒸汽滲透性的聚合物相具有5至50 μ m，優(yōu)選7至40 μ m，特別是10至30 μ m的平均粒徑。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的經(jīng)皮或外用的貼劑，其特征在于，分散的具有低水蒸汽滲透性的聚合物顆粒的含量在5和50重量％，優(yōu)選7和40重量％，特別是10和30重量％之間。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的經(jīng)皮或外用的貼劑，其特征在于，基質(zhì)的單位面積重量在50和400g/m2之間，優(yōu)選在60和300g/m2之間，特別是在70和200g/m2之間。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10—項(xiàng)或多項(xiàng)所述的經(jīng)皮或外用的貼劑，其特征在于，根據(jù)DIN-方法EN13726-2以20cm2的樣品尺寸在37°C和18%的相對(duì)濕度下測(cè)得的其水蒸汽滲透性在50和600g/(m2x24h)之間，優(yōu)選在100和500g/(m2x24h)之間，特別是在150和400g/(m2x24h)之間。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的經(jīng)皮或外用的貼劑，其特征在于，藥學(xué)有效成分為非類固醇抗炎藥。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的經(jīng)皮或外用的貼劑，其特征在于，藥學(xué)有效成分為雙氯芬酸或其藥學(xué)可接受的鹽、酪洛芬、布洛芬、氟比洛芬、萘普生、噻洛芬酸、R引哚美辛、吡羅昔康、替諾昔康、美洛昔康、氟芬那酸或甲芬那酸。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的經(jīng)皮或外用的貼劑，其特征在于，藥學(xué)有效成分為雙氯芬酸鹽，特別是雙氯芬酸-鈉鹽、雙氯芬酸-鉀鹽、雙氯芬酸-二乙基銨鹽或雙氯芬酸的二羥乙基-吡咯烷鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至11一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的經(jīng)皮或外用的貼劑，其特征在于，藥學(xué)有效成分為外用有效的止痛劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的經(jīng)皮或外用的貼劑，其特征在于，外用有效的止痛劑為利多卡因或丁卡因。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16—項(xiàng)或多項(xiàng)所述的經(jīng)皮或外用的貼劑，其特征在于，基質(zhì)包含至少一種滲透強(qiáng)化劑，優(yōu)選在形成結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)聚合物中。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的經(jīng)皮或外用的貼劑，其特征在于，一種或多種滲透強(qiáng)化劑為低分子量一元或多元醇、脂肪酸，優(yōu)選油酸、脂肪醇、脂肪醇醚、聚氧乙基化的脂肪醇、月旨肪酸酯、失水山 梨醇脂肪酸酯、聚氧乙基化的失水山梨醇脂肪酸酯和/或二甲基異山梨醇。
【文檔編號(hào)】A61L15/58GK103826619SQ201280046758
【公開(kāi)日】2014年5月28日 申請(qǐng)日期:2012年9月25日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月26日
【發(fā)明者】W·穆勒, P·摩爾 申請(qǐng)人:Lts勒曼治療系統(tǒng)股份公司